肺癌临床试验常用指标

肺癌临床试验常用指标导读抗肿瘤药物的研发与应用，是当今生物医药科学的一个迅速发展的领域。例如新闻推送、研究报告、患者招募信息等等，每天有海量信息在各类媒体上传播。如何解读这些资讯，迅速把握最新趋势？咱们先定一个小目标：了解肺癌临床试验中常用的指标(endpoint)的含义和解读。注：干货很多，文章较长，不过您看懂后，也许就能独立看懂很多研究！您也可以跳到最后先看总结哦。1为什么有那么多试验指标临床试验指标有很多，常见的疗效指标就有OS,PFS,DOR,ORR,DCR等等(别急，我们待会儿一个个解释)，一堆字母缩写。为什么会有那么多指标呢？盲人摸象的故事大家都知道：摸到象牙的觉得大象长得像大萝卜；摸到腿的认为大象像柱子；摸到耳朵的说大象像蒲扇这个故事讲得是看事物不能片面。反之，如果综合几个人的描述，就有了对大象性形象一个比较全面的了解。药物研发的过程远比摸象还要复杂，目前还没有一个万全的单一评价指标。为了综合评价试验药物的风险和获益，通常一个试验会观察多个类型的指标：衡量疗效(efficacy)的、度量安全性(safety)的、以及评价生存质量(qualityoflife)的指标等等等等。好比品菜，我们还讲究色、香、味的标准，要达到色香味俱全可就不容易了。类似的，对药物的评价也是多维度的，是否能延长患者的生存期，能否迅速缓解患者症状，患者显效后能平均维持多久，是否能改善患者的Tguideline(version1.1).EurJCancer.2009Jan；45(2)：228-47.EurJCancer.2009；45(2)：228-247.[2]BorghaeiH,Paz-AresL,HornL,etal.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedNonsquamousNon-Small-CellLungCancer.NEnglJMed.2015Oct22；373(17)：1627-39.生存质量，毒性是否在可控范围内等等。不同指标从不同侧面反映了药物的特性。试验指标虽然很多，根据研究的目的以及具体情况，每个试验通常都会选择一个特定指标作为主要指标(primaryendpoint)某些重要参考指标作为次要指标(secondaryendpoint),还有可能有一些探索性的指标。由于样本量、观测时间等是基于主要指标的需求确定的，所以主要指标的结果具有最高的可信度，也是判断试验成败的最关键因素；次要指标一般用于提供支持性的数据；探索性指标就更是仅供参考了。新药研发中大量试验以研究疗效为主要目的，通常选择某一疗效指标为主要指标，其他的相关疗效指标和安全指标则作为次要指标。今天就想给大家简要介绍一下肺癌试验常用的主要或次要疗效指标。2常见的疗效指标有哪些总生存期(OverallSurvival,OS)：总生存期常被用于大型随机试验的首要指标。它的测量很直观，是指患者从进入随机分组到患者因任何原因死亡的时间。由于OS直接体现了患者的生存获益,并且可以被准确测量，一直被认为是衡量疗效的金标准。然而金无足赤，这个指标也有其局限性。OS需要的观测时间通常很长，又容易受后续治疗的影响，在一些情况下并不适宜作为主要指标。例如，对于研究早期辅助化疗方案的试验，由于患者的一般生存期可以达到数年，辅助化疗后可能接受了多线程的其它治疗，这些都对患者的OS有影响。在这种情况下，想直接从试验中判断研究药物是否延长了OS就比较困难了。另外，在患者入组年纪较大或患者身体综合状况较差的情况下,患者的肿瘤治疗情况有可能比较理想，但患者有死于其他疾病的高风险，这也会对OS有一定影响。所以有的研究可以看到肿瘤相关生存率(CancerSpecificSurvival)这一指标，只考虑了肿瘤导致的死亡。不过需要注意的是，由于药物的副作用、肿瘤的并发症等问题,有些患者虽然是死于肿瘤之外的其他疾病，但这种疾病与药物与肿瘤进展的关联有的时候很难理清。总归来说，活得久是硬道理！条件允许的情况下，研究设计一般以OS为第一选择。为了加快药物研发的进程，让更多患者更早获益，药物监管部门在特定情况下也认可OS的一些替代指标作为注册临床试验的主要指标，包括客观缓解率、无进展生存期等。客观缓解率(ObjectiveResponseRate,ORR):客观缓解率，也叫客观反应率，是通过影像学等评估方式直接体现药物抗肿瘤效果的重要指标。客观缓解率的测量方法比较复杂，在患者用药前，需要通过CT、MRI等影像学技术对肿瘤进行评估，用药后，一般每隔6-8周，还要用相同方法再次评估，直至疾病进展。对比用药前的情况,每次评估根据实体肿瘤的疗效评价标准(ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)[1]判断肿瘤是否缓解。简单来说，是根据肿瘤缩小量来判断缓解程度，级别包括完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)或疾病进展(PD)o举个例子，如果所有靶病灶都消失了，则判断为完全缓解。通常在临床试验中，一个患者会有多次评价，最好的那次定义为最佳疗效(BestOverallResponse)oORR就是最佳疗效达到完全或部分缓解的患者的比例。还有一个相关的概念，疾病控制率(DiseaseControlRate,DCR)指的是最佳疗效达到完全缓解、部分缓解或疾病控制的那部分患者的比例。肿瘤缓解对于患者来说其实非常的重要，特定情况下急需肿瘤的缩小，例如肿瘤引起的呼吸功能障碍，术前新辅助化疗等等，这个时候就应该尽可能选择ORR高的治疗方式，而获得远期的生存获益。0RR常作为较小规模的随机试验，或单臂试验的主要研究终点，在大型随机试验中也是一个重要的次要指标。另外，ORR也是常用的支持FDA快速审批的指标。去年底，FDA批准了靶向药物奥西替尼(Osimertinib,AZD9291)用于治疗EGFRTKI治疗失败后，EGFRT790M突变阳性的转移性非小细胞肺癌患者。这个快速审批(acceleratedapproval)主要基于两个较小规模的以ORR为主要指标的二期试验Auraextension和Aura2的数据。之所以能获得快速审批，是和患者的需求、明确的靶点、以及对比历史数据明显的获益分不开的。无进展生存期(ProgressionFreeSurvival,PFS)：无进展生存期是OS的一个常用替代指标。无进展生存期指的是患者从随机分组到疾病进展或任何原因死亡的时间。PFS相对于OS优势在于,所需样本量较小，观测时间较短，并且不受疾病进展后的后续治疗影响。然而PFS的测量，却和ORR一样，是基于复杂的影像学评估,来判断患者疾病是否进展。然而不同于ORR体现肿瘤的缩小，PFS度量的疗效更多体现在延缓疾病进展时间上。与PFS类似的指标还有，疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)定义为从随机分组到疾病进展的时间，不考虑死亡时间；治疗失败时间(TTF,TimetoTreatmentFailure)则计算从随机分组到患者因任何原因(疾病进展、死亡、毒性不耐受、拒绝治疗等等)退出治疗的时间。PFS近十年来，越来越被广泛地作为研究的主要指标使用。前面提到的奥西替尼，在获得快速审批后也有几个大型确证性试验在展开,其中Aura3试验在今年7月被宣布为阳性，具体数据估计会在今年晚些时候公布。而该试验也是以PFS为主要研究指标的。PFS、0RR等替代指标的使用一方面体现了患者对新治疗手段的紧迫性需求，另一方面也体现了治疗领域的进步，随着生存期的延长，OS越来越难以观测。值得注意的是，替代指标毕竟不是直接的临床获益指标，历史上是有过通过替代指标获批，但上市后被撤销适应症的先例。总之，替代指标的使用必须事先确立该替代指标和肿瘤以及治疗的相关性并对临床指标具有预测性。缓解持续时间(DurationofOverallResponse,DOR):缓解持续时间是指患者首次达到CR或PR到疾病进展的时间。DoR也是常用的次要疗效指标之一，它从缓解持续的时间这个角度评价疗效。DOR是近年间逐渐热起来的一个评估指标。在一些研究中患者总体PFS或者OS对比标准治疗的差异并不显著，但DOR却十分的理想。这显示了对于治疗有效的那部分患者，这个药物可以维持较长时间的疗效。需要注意的是，DOR的延长会对OS及PFS的评估有影响，也就是说，一部分疗效特别好的患者，拉长了整体人群的PFS或OS。而疗效比较差的那部分患者成了陪跑，很可能对比标准治疗并没有获益。对于这类药物，筛选优势人群就变得非常重要。近年来大热的免疫治疗面临的一大课题，就是需要更好的手段让优势人群更精准更早地发掘出来，也甄选出不适合免疫治疗的患者以尽早选择其他适合的治疗方式。不同的试验，会根据药物特性、适应症、人群、可行性等等，选择不同的指标为主要指标和次要指标。以上是一些比较常见的疗效指标，研究者们也一直在探索新的指标，以适应随着新药、新机制而出现的复杂新情况。3如何解读疗效指标在初步了解了各指标的定义后，接下来简单聊一下如何解读与各指标相关的统计量，通常一个指标会有多个分析多个统计量。我们以Checkmate-057为例说明。这是一个针对二线非鳞非小细胞肺癌患者的纳武单抗(Nivolumab)的试验，该研究以OS为首要指标，次要疗效指标包括了PFS、ORR等。先看主要指标OS,这是一个时间相关的指标(PFS、TTP和D。R等也属于时间相关的指标)。对于这类指标，常用的统计量有：风险比(HazardRatio,HR)、中位生存期(MedianSurvival)、一年生存率、两年生存率等等。Checkmate-057试验显示了，纳武单抗组的OS显著长于对照组多西他赛组的OSo那么应该怎么分析这些数据呢，首先要看本研究的风险比！当0S相关的HR小于1时，表示试验组相比对照组风险小，HR大于1时，表示试验组相对风险大。HR值越小于1,表示试验组对比对照组的总体生存优势越明显。这里纳武单抗组相对多西他赛组的HR为0.73,表示纳武单抗组的相对死亡风险低了27%。另外该HR对应的p值为0.002,达到了统计学意义显著。所谓的p值，是一个统计学上的概念，越小的P值说明这种可能性越小，数据越支持我们的结论，即试验药和对照药存在差异。一句话，HR反映的是疗效差异，数字越小，试验组相对对照组越好，而p值体现的是数据所代表的证据力度，越小越有说服力。有时候HR的估计值可能会远小于1,但p值却不显著(一般p<0.05代表显著)，这可能是样本量过小，未能充分体现出来两组之间的差异。反之，当样本量过大时，也可能出现虽然HR的数值接近1,但p值却显著。需要强调的是，p值不是一个反映疗效的统计量，独立于HR讨论或比较p值是不恰当的。风险比说的是两组相对的疗效获益，为了更直观理解疗效获益,研究者还会看中位总生存期(medianOS)0纳武单抗组的中位总生存期达到了12.2个月，而多西他赛组的中位总生存期为9.4个月。简单来说，中位生存期是一个中间数，有一半患者的生存时间长于中位生存期，一半患者的生存时间短于中位生存期。中位生存时间体现了某种意义上的“平均”获益。由于临床研究中总有个别效果特别好与不好的案例发生，由其研究观测时间非常有限，疗效特别好的患者可能都观测不到准确的生存期，比起平均数，统计上认为中位数是更合适的度量指标。其实就是大家总觉得统计数据中的平均收入与现实不符，因为大家想象不到首富们的财富会有多么大的体量，平均数就被他们带得水涨船高了。如果不希望“被平均”，按照收入大小顺序排好后中间那个数（中位数）更体现了中等收入水平，具备更好的参考性。除了中位生存期，试验报告中还提到了一年生存率，表示生存超过一年的患者比例。纳武单抗组的一年生存率达到51%,高于多西他赛组为39%O对次要指标PFS的分析与OS类似，也有HR,中位PFS,一年无进展生存率等统计量。在checkmate-057中，PFS的HR为0.92,纳武单抗组的中位无进展生存期为2.3个月，而多西他赛组的为4.2个月（你没看错，纳武单抗组的比较短，为什么会出现和风险比结论不一致的情况？且听下回分解。再强调一次，主要看HR）。一年无进展生存率分别为纳武单抗组19%和多西他赛组8%。客观缓解率比较直观，比例越高越好。纳武单抗组的ORR为19%,高于多西他赛组的12%o中位缓解持续时间纳武单抗组为17.2个月而多西他赛组为5.6个月。在这个例子中，纳武单抗在主要研究终点上体现了显著的优效,这是一个成功