现代有机合成化学第

现代有机合成化学第第1页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.1.1活泼亚甲基化合物的烃基化1.活泼亚甲基化合物的定义

当一个饱和碳原子上连有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸电子基团时，这个碳原子上的氢被致活了，因此这类化合物叫做活泼亚甲基化合物。

第2页，共64页，2023年，2月20日，星期一给电子基团：电负性比氢小的吸电子基团：电负性比氢大的有机化合物中一些常见原子及取代基的电负性大小次序:-N+R3>-NO2>-COOH>-COOR>-CO>-F>-Cl>Br>-I>-OCH3>-NHCOCH3>-C6H5>-CH=CH2>

H

>-CH3>-C2H5>-CH(CH3)2>-C(CH3)3第3页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.活泼亚甲基化合物的性质

①活泼亚甲基化合物由于吸电子基的诱导效应，使得α-碳上的氢具有一定的酸性，可以解离而生成碳负离子，通常称为烯醇负离子。

常见的能使α-氢活化的基团，其活化作用的大小顺序大致如下：

当一个碳上连有两个这样的基团时，这个碳上的氢就更加活泼，也就表现出有更大的酸性。

-NO2>-COR>-SO2R>-COOR=CN>-SOR>-Ph第4页，共64页，2023年，2月20日，星期一

②由于烯醇负离子的α-碳上和氧上都带有部分负电荷，所以作为亲核试剂，它也是两可的，既可以用碳进攻R-X，也可以用氧进攻R-X。

由于活泼亚甲基化合物的酸性甚至比醇的酸性还强，因此它们与醇钠的无水醇溶液作用即可形成一定浓度的烯醇负离子。通常是碳上优先烃基化，碳原子的亲核性大于氧原子。第5页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.影响活泼亚甲基化合物烃基化的因素A.碱的影响

叔丁醇钾特别适用于酸性适中活泼亚甲基的烃基化。对于那些酸性较弱的活性亚甲基化合物，则需用更强的碱，如氨基钠的液氨溶液等作催化剂。第6页，共64页，2023年，2月20日，星期一

不对称的二酮在过量的碱存在下，可生成两种不同的双负离子，当与烷基化试剂反应时，往往以一种烃基化产物为主，即烃基首先进入取代基较少的α-碳。第7页，共64页，2023年，2月20日，星期一

常用的烃化剂是卤代物。伯卤烷、仲卤烷、烯丙基卤、苄卤等反应结果较好。叔卤烷则主要发生消除反应。

B.烃基化剂的影响

选用伯卤烷为烃基化剂，可以得到较多的碳烃基化产物。

若采用非碱性的氟化硼或过氯酸银作催化剂，则叔卤代烷亦可顺利进行烷基化反应。第8页，共64页，2023年，2月20日，星期一

不同卤素的RX相比，反应活性如下：RI>RBr>RCl

C.溶剂的影响

在非质子极性溶剂中，氧上烃基化比例增加；在质子溶剂或非极性溶剂中，碳上烃基化比例增加。

溶剂碳烃基化产物氧烃基化产物

HMPA（六甲基磷酰胺）15％83％

THF（四氢呋喃）94％0％

t-BuOH（叔丁醇）94％0％第9页，共64页，2023年，2月20日，星期一

D.金属离子的影响

与烯醇负离子配对的金属离子的种类，对烃基化位置也有影响。以Li＋、Na＋、K＋相比，Li＋与烯醇负离子结合最牢，K＋最不牢，Na＋居中。这就是说烯醇锂盐最有利于碳上烃基化。

3.1,3-二羰基化合物的烃基化

最常用的1,3-二羰基化合物有：

A.β-酮酸酯：如β-丁酮酸乙酯，即乙酰乙酸乙酯

B.

丙二酸酯：如丙二酸二乙酯（C2H5OOCCH2COOC2H5）

C.β-二酮：即RCOCH2COR。第10页，共64页，2023年，2月20日，星期一

通常都是在乙醇中用C2H5ONa或C2H5OK将它们转化成烯醇盐，然后与卤代烷发生烃基化反应，即在α-C上引入烃基。

β-酮酸酯的烃基化产物经水解再受热脱羧，可转化成酮。（1）β-酮酸酯的烃基化第11页，共64页，2023年，2月20日，星期一

常把β-酮酸酯的烃化物在稀酸中水解，或先在稀碱中水解，然后酸化，最后脱羧得产物酮的过程称为酮式分解。

若将β-酮酸酯的烃化物在较浓的碱液中水解，OH－会进攻羰基并促使羰基与α-C之间键断裂，再经酸化后得羧酸，所以常把β-酮酸酯的这种分解称为酸式分解。第12页，共64页，2023年，2月20日，星期一反应历程：δ+δ-第13页，共64页，2023年，2月20日，星期一

β-酮酸酯在发生酸式分解的同时，不可避免地要发生酮式分解，以致羧酸的收率不如利用丙二酸酯的好。所以若以β-酮酸酯为原料时，主要应用它的酮式分解反应。酸式分解并不是绝对不用，特别是在α-位有二个取代基时，酸式分解也能有较好的收率。

第14页，共64页，2023年，2月20日，星期一(2)丙二酸酯的烃基化

丙二酸酯的烃基化常在乙醇钠的乙醇溶液中进行；因其酸性不太强，氧上取代的竞争反应不严重，故除可用卤代烷作烃基化剂外，也可用磺酸酯作烃基化剂。’第15页，共64页，2023年，2月20日，星期一

丙二酸酯的烃基化产物经水解再受热脱羧，可转化成羧酸。

丙二酸酯和β-酮酸酯既可发生一烃基化，也可发生二烃基化反应。但丙二酸酯的烃基化产物只能分解成酸而不能得到酮。第16页，共64页，2023年，2月20日，星期一第17页，共64页，2023年，2月20日，星期一第18页，共64页，2023年，2月20日，星期一（3）β-二酮的烃基化

β-二酮与β-酮酸酯、丙二酸酯类似，也能发生烃基化而生成相应的烃基化产物。21第19页，共64页，2023年，2月20日，星期一(4)其它活泼亚甲基化合物的烃基化

含有其它致活基团（如CN、Ph、SO、SO2等）的活泼亚甲基化合物的烃基化反应与1，3-二羰基化合物的相似。

第20页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.1.2由烯胺的烃基化反应形成碳碳单键1.烯胺的制备

这是一个可逆反应，并且逆反应极易进行。因此制备烯胺时，必须有脱水剂（例如无水碳酸钾、对甲苯磺酸）存在，或者用共沸蒸馏法将反应生成的水不断带出。

酮、醛与仲胺在酸催化下缩合得到相应的烯胺(enamine)第21页，共64页，2023年，2月20日，星期一第22页，共64页，2023年，2月20日，星期一烯胺的结构与烯醇负离子相类似，也是一个两可亲核试剂。烯胺的这种结构，可用共振结构式表示如下:

β-取代亚铵盐烯基季铵盐a-取代醛酮原来的醛或酮第23页，共64页，2023年，2月20日，星期一

制备烯胺时，可以用脂肪仲胺(如二甲胺)，但更常用环状仲胺(如四氢吡咯、吗琳等)。

两个α-C上取代基数目不同的不对称酮与仲胺作用时，主要生成取代较少的烯胺。当a-碳上连有较大基团时，空间位阻妨碍了N与π轨道的共平面。第24页，共64页，2023年，2月20日，星期一

烯胺烃基化主要是用活泼的卤代物(如碘甲烷、苄基卤、烯丙基卤、α-卤代酸、α-卤代醚等)为烃基化剂。

当酮通过形成烯胺进行二烃基化时，第二个烃基进入取代基较少的位置。

斯托克（Stork）反应。以伯卤烷、仲卤烷为烃基化剂，烯胺的烃基化主要发生在亲核的氮上；叔卤烷则更加不宜使用，因为烯胺的碱性将使叔卤烷发生消除反应。第25页，共64页，2023年，2月20日，星期一ExercisesAdvantages不需要加碱，避免了醛酮的自身缩合反应；一烃基化产物的收率较高；反应的区域选择性较高，主要是烃基进入取代基较少的碳上。第26页，共64页，2023年，2月20日，星期一

若将醛或酮先转化成烯胺的金属盐，然后再烃基化，可以提高碳烃基化产物的收率。

以烯胺镁盐进行烃基化，即使用简单的卤烷作烃基化剂，也能得到较好的收率。第27页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.1.3用有机铜试剂的取代反应形成碳碳单键有机铜化合物是在研究应用有机镁化合物时发现的。一价卤化铜能有效的催化格氏试剂和α,β-烯酮的反应，1,4-加成产物。至到1966年，House等人通过实验证实有机酮化合物的存在。

有机铜大致可分为烃基铜RCu和二烃基铜锂R2CuLi两大类。(1)二烃基铜锂的制备和用途反应的通式第28页，共64页，2023年，2月20日，星期一

第29页，共64页，2023年，2月20日，星期一

若利用混合型铜锂试剂如(RO)RCuLi，(RS)RCuLi，不仅可提高R一基团的利用率，而且反应完成后，杂基团已转变成ROH，RSH，故极易分离。

二烷基铜化锂与伯卤代烷能顺利反应，仲卤代烷次之，叔卤代烷几乎不能反应。

制备叔烷基与伯烷基相联的产物，必须用叔烷基的铜化锂试剂与伯卤代烷反应。第30页，共64页，2023年，2月20日，星期一

二烃基铜化锂与具旋光活性的卤代烷反应优先获得构型逆转产物。

铜离子对卤代烷进行亲核取代，生成“三烷基铜”中间体，并使构型逆转，继而中间体分解，保持构型地生成取代产物。

第31页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.2通过芳香取代反应形成碳碳单键2.2.1费里德一克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应第32页，共64页，2023年，2月20日，星期一Friedel-Crafts烷基化反应的特点：

①易发生重排反应，不适合制备长的直链烷基苯。30%70%由于正氯丙烷与三氯化铝作用生成异丙基正离子要得到不重排产物，应使用较弱的催化剂FeCl3，或在较低的温度下进行反应，但此时反应较慢。第33页，共64页，2023年，2月20日，星期一②不易控制在一元取代阶段，常常得到一元、二元、多元取代产物的混合物。要得到纯的一元取代产物，应使用过量的苯。

Friedel-Crafts烷基化反应对芳香化合物的要求：苯环上有强吸电子基团如硝基、磺酸基、羧基、酰基,氨基时，不发生Friedel-Crafts反应；卤代烃(烷基化试剂)的活性次序：RCl>RBr>RI；乙烯式卤代烃和卤代苯不能用作烷基化试剂。第34页，共64页，2023年，2月20日，星期一第35页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.2.2在芳环上形成碳碳单键的其他反应（1）氯甲基化

苯及其衍生物在无水ZnCl2催化下与甲醛(或多聚甲醛)和浓盐酸(或干HCl)作用，芳环上的氢可被CH2Cl取代，又叫布兰克反应。第36页，共64页，2023年，2月20日，星期一

（2）甲酰化咖特曼一科赫反应

在费-克反应催化剂或强酸存下由苯、烷基苯、联苯、烷基联苯等芳烃，与一氧化碳和氯化氢作用所发生的环上氢被甲酰基取代而生成芳醛的反应。维尔斯迈尔-哈克反应可用CO和HCl在配位络合剂CuCl中，使CO溶于反应体系，在苯环上引进甲酰基。第37页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.3.1α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成

α,β-不饱和羰基化合物由于羰基的极性和共轭链电荷分布疏密的交替性，羰基碳和β-碳带部分正电荷。当亲核试剂与它作用既可加到羰基碳上（1,2-加成），又可加到β-碳上（1,4加成，又称为共轭加成)。2.3通过碳碳重键的加成形成碳碳单键第38页，共64页，2023年，2月20日，星期一

在通常的反应条件下，共轭加成的平衡常数大于1，2-加成的平衡常数，所以α,β-不饱和羰基化合物与弱的或中等强度的亲核试剂相作用，或者与活泼亚甲基化合物所形成的碳负离子相作用，主要生成共轭加成产物，有时跟反应条件有关。1,2-加成是动力学控制产物，而1,4-加成是热力学控制产物。第39页，共64页，2023年，2月20日，星期一

α,β-不饱和羰基化合物与强亲核试剂金属氢化物或有机金属化合物相作用，主要生成羰基加成产物（1,2-加成）对于位阻较大时，乙基进攻β碳原子。第40页，共64页，2023年，2月20日，星期一

α,β-不饱和羰基化合物与碳负离子给予体(碱作用下的活泼亚甲基化合物、烯胺等)发生加成反应，反应的结果是碳负离子加到β碳上，而α碳原子上则加上一个H。2.3.2迈克尔(Michael)加成反应Michael反应是美国化学家ArthurMichael于1887年发现的。是迄今为止最为广泛应用的碳-碳键形成方法之一。

反应通式第41页，共64页，2023年，2月20日，星期一

二噁烷Example：第42页，共64页，2023年，2月20日，星期一

烯胺是迈克尔反应常用的另一类碳负离子给予体。不对称的酮通过形成烯胺与α,β-不饱和羰基化合物作用时，迈克尔反应发生在原来取代基少的碳上。

除α,β-不饱和醛、酮、酯等羰基化合物外，α,β-不饱和腈、α,β-不饱和硝基化合物，以及易于β-消除的曼尼希碱，都能作为碳负离子接受体发生迈克尔反应。第43页，共64页，2023年，2月20日，星期一在迈克尔反应中，不对称的酮的加成反应主要发生在取代基比较多的α碳上。第44页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.4通过碳氧双键的加成形成碳碳单键

2.4.1醛、酮的缩合反应

2.4.1.1曼尼希(Mannich)反应

7

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。第45页，共64页，2023年，2月20日，星期一含活泼氢的化合物与氨和甲醛作用，活泼氢被氨甲基取代的反应叫做曼尼希反应。生成的碱性产物就叫做曼尼希碱。第46页，共64页，2023年，2月20日，星期一含有不止一个活泼氢的化合物发生曼尼希反应时，通过反应物的配比和反应条件的掌握，可以引入一个以上的氨甲基。

酸组分可以是含α-H的醛、酮、羧酸、腈、硝基烷等，也可以是含有活泼氢的炔或活化的芳环，其中应用最广的是甲基酮和环酮。碱组分除氨外，也可用伯胺或仲胺。醛组分一般用甲醛，其它醛也有被采用的。酸组分碱组分醛组分第47页，共64页，2023年，2月20日，星期一第48页，共64页，2023年，2月20日，星期一synthesisofdifferentβ-aminoketonederivativescatalyzedbysilicotungsticacid第49页，共64页，2023年，2月20日，星期一

含有两种α-H的不对称酮,曼尼希反应主要发生在取代基较多的α-碳上。

酚类和活化芳杂环发生曼尼希反应时，氨甲基进入环上电荷密度较高的位置。第50页，共64页，2023年，2月20日，星期一

曼尼希反应条件比较温和，适用面广，有许多实际应用。在制药工业中，不少药物的中间体或药物本身在合成时应用了曼尼希反应。

9麻醉药物的合成第51页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.4.1.2

苯偶姻缩合

芳醛在氰负离子存在下可以发生两分子相互作用而生成α-羟基酮(偶姻)的反应。这种反应统称为苯偶姻缩合(习惯上称为安息香缩合)。

第52页，共64页，2023年，2月20日，星期一

2.4.2

羧酸衍生物的缩合反应2.4.2.1

酯的克莱森缩合

羧酸酯在碱的催化下与含有α-H的酯、酮或腈等作用，可以失去一分子醇而生成β-酮酸酯、β-二酮、或β-酮腈等缩合产物。这种反应叫做克莱森(Claisen)缩合。第53页，共64页，2023年，2月20日，星期一说明：①Claison酯缩合反应的本质是利用羰基使α－H的酸性增强，在强碱(碱性大于OH－)作用下，发生亲核加成-消除反应，最终得到β-二羰基化合物；②酮与酯也可发生缩合，酮的酸性一般大于酯，所以在乙醇钠的作用下，酮更易生成碳负离子，而发生缩合反应，形成二羰基化合物;③对于交错的酯缩合反应，尽量选择一种酯不含有α－H。第54页，共64页，2023年，2月20日，星期一Example第55页，共64页，2023年，2月20日，星期一

2.4.2.2酰卤、酸酐与活泼亚甲基化合物的反应

酰卤或酸酐与活泼亚甲基化合物在碱,惰性溶剂的存在下反应，生成的是活泼亚甲基的氢被酰基取代的产物。

酰卤或酸酐与活泼亚甲基化合物的反应在有机合成中应用较多。例如氯苯乙酮(药物氯喘定的合成中间体)最常用的活泼亚甲基化合物时丙二酸二乙酯和乙酰乙酸乙酯。第56页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.4.2.3酰卤、酸酐与烯胺的反应烯胺也能作为碳负离子给予体与酰卤或酸酐作用。

β-酮酸酯的酰基化产物是a-碳上连有两个酰基的化合物。在碱性条件下容易裂解失去一个酰基。第57页，共64页，2023年，2月20日，星期一

β-二酮与β-酮酸酯类似，在碱的作用下，可以发生酸式分解。

对于烯胺来说，β-碳上引入了酰基。这种产物遇水即水解成β-二酮。第58页，共64页，2023年，2月20日，星期一2.4.3羰基化合物与有机金属化合物的反应2.4.3.1与金