格华止型糖尿病的标准治疗

格华止型糖尿病的标准治疗1第1页，共40页，2023年，2月20日，星期五影响糖尿病预后的三大危险因素肿瘤发生风险↑心血管病变风险↑微血管病变风险↑VigneriP,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(4):1103-23.StrattonIM,etal.BMJ2000;321:405–412.2第2页，共40页，2023年，2月20日，星期五死亡百分比50403020100缺血性心脏病其他心脏病糖尿病癌症卒中感染其他糖尿病患者死亡原因的分布

BonowRO,etal.AmJMed.2004;116(5A)2S-10S.3第3页，共40页，2023年，2月20日，星期五

ADVANCEUKPDS安慰剂组发生相关事件例数

磺脲类/胰岛素组二甲双胍组大血管事件#520319126微血管事件*47722278ADVANCE和UKPDS研究显示：糖尿病患者大血管事件发生率高于微血管事件#临床事件*亚临床病变为主PatelA,etal.Lancet.2007;370(9590):829-40.HolmanRR,etal,NEnglJMed.2008;359(15):1577-894第4页，共40页，2023年，2月20日，星期五糖尿病与癌症发生风险提高相关癌症

RR(95%CI)肝脏(El-Seragetal.2006)13项病例对照研究2.50(1.8–3.5)7项队列研究2.51(1.9–3.2)胰腺(Huxleyetal.2005)17项病例对照研究1.94(1.53–2.46)19项队列研究1.73(1.59–1.88)肾脏

(Lindbladetal.1999,Washioetal.2007)1项队列研究1.50(1.30–1.70)1项队列研究2.22(1.04–4.70)子宫内膜(Fribergetal.2007)13项病例对照研究2.22(1.80–2.74)3项队列研究1.62(1.21–2.16)直结肠(Larssonetal.2005)6项病例对照研究1.36(1.23–1.50)9项队列研究1.29(1.16–1.43)膀胱(Larssonetal.2006)7项病例对照研究1.37(1.04–1.80)3项队列研究1.43(1.18–1.74)非何杰金氏淋巴瘤(Mitrietal.2008)5项队列研究1.41(1.07–1.88)11项病例对照研究1.12(0.95–1.31)乳腺(Larssonetal.2007)5项病例对照研究1.18(1.05–1.32)15项队列研究1.20(1.11–1.30)前列腺(Kasper&Giovannucci2006)9项病例对照研究0.89(0.72–1.11)10项队列研究0.81(0.71–0.92)VigneriP,etal.EndocrRelatCancer.2009;16(4):1103-23.5第5页，共40页，2023年，2月20日，星期五内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据

对心血管危险因素的影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重的证据二甲双胍强效降糖，机制全面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗的基础6第6页，共40页，2023年，2月20日，星期五7二甲双胍全面干预CVD危险因素5Defronzo:二甲双胍可以改善胰岛素敏感性1仅二甲双胍能降LDL-C达10mg/dl4二甲双胍不增加体重4全面降糖机制，降低A1c达1-2%2DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3Suppl1:S24-S40.NathanDM,etal.DiabetesCare.2009Jan;32(1):193-203.SaenzA,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009;Issue4BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.JournalofDiabetesandItsComplications.Although12;2:110-119,1998.轻微降低舒张压3第7页，共40页，2023年，2月20日，星期五动脉粥样硬化的进展Nature.2008;451:953-9578第8页，共40页，2023年，2月20日，星期五二甲双胍其他抗动脉粥样化作用作用潜在有益影响 氧化

细胞凋亡,氧化损伤

内皮粘附分子 动脉粥样化形成

单核细胞

→巨噬细胞

动脉粥样化形成

巨噬细胞摄取脂质

动脉粥样化形成

改善微循环

血流营养改善胰岛素抵抗以外，二甲双胍改善纤维蛋白溶解和血脂谱KurukulasuriyaRetal.Diabetes1999;48Suppl:A315;PavlovićDetal.DiabetesObesMetab2000;2:251-6;MamputuJCetal.DiabetesMetab2003;29:6S71-6.WiernspergerNFetal.DiabetesMetab2003;29:6S77-879第9页，共40页，2023年，2月20日，星期五口服降糖药对动脉粥样性血管疾病的

实验室标志物的影响实验室指标磺脲类二甲双胍TZD格列奈类α-糖苷酶抑制剂PAI-1↔↓↓↓↔TPA↔↑↑↑↔血小板聚集↔/↓↓↔/↓↔/↓↔内皮反应性(FMD)↔↑↑↑↔氧化应激↔↓↓↔↓hs-CRP↔↓↓↔↓纤维蛋白原↔↓↓↔↓内膜中层厚度↔↓/↔↓↔↓血管细胞黏附↔↓↓↔--高胰岛素血症↑↓↓↑↔UwaifoGI,etal.AmJCardiol.2007;99(4A):51B-67B.

10第10页，共40页，2023年，2月20日，星期五UKPDS34证明：

较单纯饮食控制、磺脲和胰岛素治疗:

二甲双胍(格华止®)更具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍(格华止®)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P<0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.11第11页，共40页，2023年，2月20日，星期五中位试验后随访8.8年后集合终点 1997 2007任何糖尿病相关终点 RRR:

32% 21%

P:

0.0023 0.01微血管疾病 RRR: 29% 16%

P:

0.19 0.31心肌梗死 RRR:

39% 33%

P:

0.010 0.005全因死亡 RRR:

36% 27%

P:

0.011 0.002RRR=RelativeRiskReduction,P=LogRankUKPDS试验后10年随访：

二甲双胍(格华止®)强化治疗组患者10年后大血管并发症及死亡风险的获益具有后续效应HolmanRRetal.NEnglJMed.2008;359(15):1577-89.12第12页，共40页，2023年，2月20日，星期五回顾性队列分析：二甲双胍治疗新诊断T2DM患者的严重心血管事件风险较小MargolisDJ,etal.PharmacoepidemiolDrugSaf.2008;17(8):753-9.胰岛素磺脲类二甲双胍格列奈类噻唑烷二酮健康信息网（THIN）数据库回顾性队列分析

入选英国约300个英联邦GP医疗中心的63579名糖尿病患者

任何严重的心血管事件包括心梗，不稳定性心绞痛，心脏性死亡，再灌注治疗0.512新诊断2型糖尿病2002-2006，5644例对该治疗有利对该治疗不利评估时经过包括CVD病史（心梗、不稳定性心绞痛、心脏介入证明的动脉粥样硬化性心血管疾病）等的混杂因素的调整13第13页，共40页，2023年，2月20日，星期五DIGAMI2：二甲双胍有效改善2型糖尿病患者心梗后的预后MellbinLG,etal.EurHeartJ.2008Jan;29(2):166-76.二甲双胍(200/981)*死亡(33/173)**心血管死亡(24/139)**死亡/再梗/卒中(56/304)**再梗/卒中(28/176)**非致死性心梗或卒中（p=0.03）非致死性心梗或卒中（p=0.0007）药物更好药物更差风险率磺脲类(268/913)*死亡(51/155)**心血管死亡(41/122)**死亡/再梗/卒中(80/280)**再梗/卒中(40/164)**胰岛素(690/491)*死亡(134/72)**心血管死亡(105/58)**死亡/再梗/卒中(243/117)**再梗/卒中(145/59)**心肌梗死后：随访2.2年14*：出院时用药患者数/出院时不用药患者数**：用药组发生终点事件患者数/不用药组发生终点事件患者数第14页，共40页，2023年，2月20日，星期五PRESTO研究：二甲双胍在PTCA后可显著降低死亡及心梗风险a

血运重建、心肌梗死或死亡随访时间（天）累计无事件比例a0100200150250500.50.60.70.80.91.0二甲双胍治疗n=887胰岛素和磺脲类药物治疗n=1110Kaplan-Meier分析,p=0.005死亡 1% 3%*心肌梗死 1% 3%*血运重建 20% 22%单个终点

二甲双胍其他KaoJ,etal.AmJCardiol2004;93(11):1347-50.15第15页，共40页，2023年，2月20日，星期五荟萃分析证明，二甲双胍降低心血管

死亡风险显著优于其他降糖药物研究数患者数优势比(95%CI)119860.85(0.69-1.05)113850.74(0.62-0.89)9130460.81(0.60-1.08)0.60.70.80.911.11.2心血管事件发生率心血管死亡率全因死亡倾向于二甲双胍倾向于任何对照组SelvinE,etal.ArchInternMed.2008;168(19):2070-80.16第16页，共40页，2023年，2月20日，星期五内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据

对心血管危险因素的影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重的证据二甲双胍强效降糖，机制全面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗的基础17第17页，共40页，2023年，2月20日，星期五肥胖是导致糖尿病相关死亡

增加的独立危险因素YanLL,etal.JAMA.2006;295(2):190–8.心血管风险等级糖尿病死亡的风险

(危害比)1001010.1低风险轻-中度风险中度风险中-高度风险高度风险BMI分级：正常体重(BMI18.5-24.9kg/m2)超重(BMI25-29.9kg/m2)N=17,643肥胖(BMI>=30kg/m2)18第18页，共40页，2023年，2月20日，星期五中国BMI正常的2型糖尿病和

糖尿病前期人群中，约27~45%伴中心性肥胖王惠君等.中国流行病学杂志..2008;29(10):953-62.HeY,etal.PublicHealthNutr.2009Aug;12(8):1078-84.2002年中国营养与健康调查2006年中国营养与健康调查BMI<24腰高比≥0.5BMI18.5~23.99腰围≥85(男)/80(女)19第19页，共40页，2023年，2月20日，星期五荟萃分析显示：二甲双胍对体重的影响

——不会增加体重BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147(6):386-99.有利于第一个药物不利于第一个药物合并效应(95%CI)研究数(人数)-2-1012345体重（Kg）的权重平均差SUvs.二甲双胍(RCTs≥24周)二甲双胍+SUvs.二甲双胍SUvs.二甲双胍(RCTs<24周)TZDvs.二甲双胍SUvs.AcarboseTZDvs.SUSUvs.二甲双胍+SUSUvs.Repag3.5(3.0-4.0)4(538)2.4(1.1-3.6)9(1871)1.9(1.4-2.4)8(1374)1.9(0.5-3.3)6(2143)1.9(0.2-4.0)5(397)1.1(-0.9至3.1)3(368)0.05(-0.5至0.6)5(1011)0.03(-1.0至1.0)10(2006)大部分口服降糖药会增加1-5公斤体重20第20页，共40页，2023年，2月20日，星期五均数,治疗时间:6个月。体重(kg)BMI(Kg/m2)总体脂(L)总皮下脂肪(L)腹部皮下脂肪(L)内脏脂肪(L)肌肉质量与基础状态相比的改变-3.3-1.2-2.8-2.1-1.2-0.60与基础状态相比的下降%4%4%9%7%11%15%没有改变P值

0.0060.0060.0140.0250.013

0.01

NS二甲双胍体重控制源自降低体脂，特别是内脏脂肪，对肌肉质量无影响KurukulasuriyaRetal.Diabetes.1999;48:A315(Abstract1399.5).21第21页，共40页，2023年，2月20日，星期五22内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据对心血管危险因素的影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重的证据二甲双胍强效降糖，机制全面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗的基础第22页，共40页，2023年，2月20日，星期五23二甲双胍降糖机制全面，

针对病理生理,多重干预KirpichnikovD,etal.AnnInternMed.2002;137(1):25-33.FéryF,etal.Metabolism.1997;46(2):227-33.DeFronzoRA,etal.JClinEndocrinolMetab.1991;73(6):1294-301.GreenBD,etal.EurJPharmacol.2006;547(1-3):192-9.减少肠内葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平间接改善胰岛素敏感性改善β细胞对葡萄糖的应答通过抑制糖异生和糖原分解，降低肝糖输出提高外周组织葡萄糖利用降低游离脂

肪酸水平降低基础肝糖输出以达到减低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲双胍第23页，共40页，2023年，2月20日，星期五24二甲双胍通过激活AMPK降低血糖ZhouG,etal.JClinInvest.2001;108(8):1167-74.二甲双胍磷酰化/激活AMPK↓SREBP-1表达↓SREBP-1活性↓肝基因表达：FAS，L-PK，S14↓ACC活性↓肝FA,VLDL合成（↑肝FA氧化）↓肝脂肪化↑肝胰岛素敏感性↑

肌肉葡萄糖转运↓肝糖输出↓血糖↓甘油三酯第24页，共40页，2023年，2月20日，星期五25AMPK参与体内很多代谢过程LongYC,etal.JClinInvest.2006;116(7):1776-83.

肝脏降低血糖水平降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性骨骼肌降低肝糖输出降低脂质合成提高脂质氧化提高葡萄糖摄取提高脂质氧化提高线粒体发生脂肪组织胰腺降低脂解降低脂肪生成降低循环中的脂质降低异位脂肪沉着改善胰岛素敏感性减少胰岛素分泌降低胰岛素水平AMPK第25页，共40页，2023年，2月20日，星期五26ADA/EASD权威认证：

二甲双胍治疗高血糖

——是最强效口服降糖药物之一干预措施预期HbA1c降低(%)二甲双胍1-2胰岛素1.5-3.5磺脲类1-2格列奈类0.5-1.5噻唑烷二酮类0.5-1.4GLP-1类似物0.5-1.0α-糖苷酶抑制剂0.5-0.8普兰林肽0.5-1.0DPP-4抑制剂0.5-0.8NathanDM,etal.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.第26页，共40页，2023年，2月20日，星期五内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据

对心血管危险因素的影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重的证据二甲双胍强效降糖，机制全面耐受性良好、低血糖风险小新药研发及复方制剂均以二甲双胍作为联合治疗的基础27第27页，共40页，2023年，2月20日，星期五格华止剂量效应研究证实：

1000mg-2500mg/d时消化系统紊乱无显著差别

剂量小于2000mg/d时，因消化系统紊乱停药率低于5%二甲双胍剂量

(mg/day)%患者消化系统紊乱发生率消化系统紊乱停药率GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.消化系统紊乱包括腹泻、恶心、消化不良、食欲减退28第28页，共40页，2023年，2月20日，星期五2929UKPDS73研究：二甲双胍(格华止®)治疗的低血糖发生风险低于磺脲类与胰岛素WrightAD,etal.JDiabetesComplications.2006;20(6):395-401.低血糖分级标准:1级:症状短暂且不影响日常活动;2级:暂时丧失活动能力但不需要他人帮助;3级:丧失活动力且需要他人帮助;4级:需要就医或注射葡萄糖.05101520253035所有低血糖2-4级低血糖低血糖年发生率（%）二甲双胍饮食磺脲类基础胰岛素基础+餐时胰岛素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.3第29页，共40页，2023年，2月20日，星期五格华止®口服药代动力学：无肝胆代谢吸收Tmax2.5ht½1.5–4.9h绝对生物利用度50–60%峰值血浆浓度通常<1mg/mL(6mM)分布蛋白结合5%分布容积63–276L肝胆代谢无代谢排泄尿中原形排泄Basedonprescribinginformationformetformin(Glucophage®)30第30页，共40页，2023年，2月20日，星期五与FDA商议制定的COSMIC研究解除了

二甲双胍相关乳酸酸中毒问题的困惑二甲双胍干预与传统治疗的结局比较研究(COSMIC)饮食或磺脲类血糖未控制的2型糖尿病患者，随机

(4:1),开放,活性对照,平行组，为期1年的临床试验二甲双胍

(n=7227)vs.其他常规治疗

(n=1505)主要终点:严重不良事件,死亡,住院

95%把握度检测二甲双胍治疗的发生率为5/10,000病人年的事件CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.

31第31页，共40页，2023年，2月20日，星期五在排除二甲双胍使用禁忌症之后，

COSMIC研究未观察到乳酸酸中毒发生二甲双胍(n=7227)常规治疗

(n=1505)p全因死亡：1.1(0.9to1.4)1.3(0.8–2.0)0.596全因住院：9.4(8.8to10.1)10.4(8.9to12.1)0.229乳酸酸中毒住院或死亡未观察到乳酸酸中毒其他代谢原因住院0.9(0.7to1.2)0.9(0.5to1.6)1.000优势比(95%CI)CryerDR,etal.DiabetesCare.2005Mar;28(3):539-43.32第32页，共40页，2023年，2月20日，星期五内容二甲双胍降低大血管血管并发症风险的证据

对心血管危险因素的影响延缓动脉粥样硬化二甲双胍不增加体重的证据二甲双胍强效降糖，机制全面耐受性良好、低血糖风险小新药研发均以二甲双胍作为联合治疗的基础33第33页，共40页，2023年，2月20日，星期五二甲双胍是新研发降糖药物的

首选活性对照或联合治疗研究对象出处首篇发表的联合治疗的文献结论沙格列汀(saxagliptin)DiabetesObesMetab.2009Jun;11(6):611-22Saxagliptingivenincombinationwithmetforminasinitialtherapyimprovesglycaemiccontrolinpatientswithtype2diabetescomparedwitheithermonotherapy:arandomizedcontrolledtrial.沙格列汀+二甲双胍作为初始降糖治疗显著改善血糖参数且耐受性与单药相似西他列汀(sitagliptin)DiabetesCare.2006;29(12):

2638-43Efficacyandsafetyofthedipeptidylpeptidase-4inhibitorsitagliptinaddedtoongoingmetformintherapyinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledwithmetforminalone已批mono适应症，在SFDA申请与二甲双胍联合用药的适应症西他列汀+二甲双胍治疗有效且耐受性良好利拉鲁肽(Liraglutide)ExpClinEndocrinolDiabetes.2006;114(8):417-23.FiveweeksoftreatmentwiththeGLP-1analogueliraglutideimprovesglycaemiccontrolandlowersbodyweightinsubjectswithtype2diabetes利拉鲁肽+二甲双胍改善空腹血糖，较二甲双胍+格列美脲降低体重DiabetMed.2005;22(8):1016-23.Effectsofliraglutide(NN2211),along-actingGLP-1analogue,onglycaemiccontrolandbodyweightinsubjectswithType2diabetes.与二甲双胍相比，利拉鲁肽一天一次改善血糖控制和体重，并显示安全且总体耐受性良好。艾塞那肽(Exenatide)DiabetesCare.2003;26(8):2370-7.Effectonglycemiccontrolofexenatide(syntheticexendin-4)additivetoexistingmetforminand/orsulfonylureatreatmentinpatientswithtype2diabetes艾塞那肽+二甲双胍或SU后可达到理想的降糖效果34第34页，共40页，2023年，2月20日，星期五二甲双胍是其他降糖药

复方制剂的首选药物复方治剂名称研发公司Avandamet(二甲双胍+罗格列酮)葛兰素史克ACTOplusmet(二甲双胍+吡格列酮)武田PrandiMet(二甲双胍+瑞格列奈)诺和诺德JANUMET(二甲双胍+西格列汀)默沙东Galvus®+met(二甲双胍+维格列汀)诺华35第35页，共40页，2023年，2月20日，星期五格华止®50年（1957-2008）

——二甲双胍的历史就是格华止的历史1950196019701980199020002010医生支持率十年期临床首次使用1957糖尿病预防计划（DPP）2002格华止®在美国批准上市1995乳酸酸中毒美国停用苯乙双胍1978美国“大