阿司匹林在缺血性二级预防中的应用

目录卒中复发危害严重,重在二级预防缺血性卒中二级预防抗血小板治疗的循证与指南小剂量阿司匹林安全性最好阿司匹林经济效益比最佳现在是1页\一共有48页\编辑于星期五WHO-MONICA显示:中国脑卒中复发率最高

男性

女性(%)27%27%我国人群脑卒中发病率、死亡率的流行病学研究.中华流行病学杂志,2003,24:236-239.现在是2页\一共有48页\编辑于星期五1.研究背景中国-加拿大城市急诊卒中登记比较:卒中史患者复发率高PRESS-CHINA协作组现在是3页\一共有48页\编辑于星期五脑卒中复发率高、预后差复发率高Framingham研究中脑卒中5年复发危险,男性是42%，女性是24%卒中后第1年复发危险为10%，之后每年5%死亡率高死亡率是首发的2倍，复发卒中30天内的死亡率达20-30%致残率高50%非死亡复发卒中者有功能残疾现在是4页\一共有48页\编辑于星期五目录卒中复发危害严重,重在二级预防缺血性卒中二级预防抗血小板治疗的循证与指南小剂量阿司匹林安全性最好阿司匹林经济效益比最佳现在是5页\一共有48页\编辑于星期五缺血性脑血管疾病二级预防卒中是可以预防的(下降80%)二级预防可减少卒中(下降50%)危险因素越多则受益越多预防是cost-effective卒中预防靠系统而非新技术AntihypertensivesStatinsAntiplatelet现在是6页\一共有48页\编辑于星期五AHA/ASA卒中二级预防的内容卒中二级预防危险因素控制降血压控制糖尿病控制血脂生活方式调整危险因素控制颈动脉干预：颈动脉内膜剥脱、颈动脉支架

抗血小板/抗凝其他现在是7页\一共有48页\编辑于星期五纤溶抗凝抗血小板血栓血细胞血小板黏附、激活、聚集纤维蛋白原凝血瀑布激活纤维蛋白纤维蛋白交联动脉粥样硬化斑块破裂血管内皮细胞血浆酶原血浆酶血浆酶原激活剂血栓形成和抗栓药物现在是8页\一共有48页\编辑于星期五抗血小板药物分类GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羟色胺肾上腺素PAF凝血酶ADPTXA2胶原纤维蛋白原阿司匹林腺苷ADPAMP前列环素摄取抵克力得氯吡格雷潘生丁,西洛他唑沙雷格酯GPIIb/IIIa

拮抗剂现在是9页\一共有48页\编辑于星期五2002ATC荟萃分析

抗血小板治疗预防血管事件高危患者

死亡、心肌梗死及卒中的随机临床研究荟萃分析迄今为止规模最大的抗血小板药物二级预防荟萃分析197项研究：抗血小板治疗vs.对照组90项研究：不同抗血小板治疗比较

（绝大部分是阿司匹林）现在是10页\一共有48页\编辑于星期五阿司匹林对卒中或TIA患者的绝对效益非致死性再梗血管性死亡任何原因所致死亡危险性27%9%12%

P<0.0009<0.04<0.002AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86危险性危险性非致死性再梗血管性死亡任何原因所致死亡现在是11页\一共有48页\编辑于星期五急性卒中患者11%既往卒中/TIA患者22%P<0.001危险性降低AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86阿司匹林对脑血管疾病

二级预防的作用危险性降低现在是12页\一共有48页\编辑于星期五阿司匹林75-150mg血管事件风险其他任何抗血小板药物血管事件风险32%24%阿司匹林优于其他抗血小板药物抗血小板药治疗获益是独立于性别、年龄、糖尿病和高血压病史。现在是13页\一共有48页\编辑于星期五2002ATC荟萃分析小结有效预防卒中复发二级预防适应症最广75mg-150mg的ASA优于其他任何抗血小板药物阿司匹林在缺血性卒中二级预防人群：现在是14页\一共有48页\编辑于星期五唯一阿司匹林与氯吡格雷直接对照的

卒中二级预防临床试验——CAPRIE研究评估氯吡格雷(75mg/d)与阿司匹林(325mg/d)对降低缺血性卒中、心肌梗死或血管性死亡联合终点事件的相对疗效和相对安全性。目的现在是15页\一共有48页\编辑于星期五CAPRIE研究设计纳入标准有近期心肌梗死史（35天内）近期缺血性卒中史（7天-6个月内），至少近一周内仍有继发神经系统症状。确诊外周动脉疾病（PAD）随机分组氯吡格雷组(9593例)口服75mg/d,阿司匹林组(9586例)口服325mg/d一级终点致死或非致死性缺血性中风、心肌梗死和血管性死亡现在是16页\一共有48页\编辑于星期五CAPRIE试验结果一级终点的年危险性：氯吡格雷5.32%，阿司匹林5.83%，氯吡格雷较阿司匹林RR下降8.7％。（P=0.043,95%CI0.3～16.5）安全性：二者无显著差异。CAPRIESteeringCommittee.Lancet,1996;348:1329-39随访1~3年（平均1.9年,1次/4个月），结论：现在是17页\一共有48页\编辑于星期五卒中心肌梗死外周动脉疾病所有病人0.260.660.00280.043相对风险降低(%)7.3%(–5.7to18.7)–3.7%(–22.1to12.0)23.8%(8.9to36.2)8.7%(0.3to16.5)人群P值相对风险降低/增加(95%CI)一级终点亚组结果阿司匹林总事件例数相对多82例，其中PAD组多62例，占80%

-40-30-20-10010203040利于阿司匹林利于氯吡格雷现在是18页\一共有48页\编辑于星期五CAPRIE研究的局限性阿司匹林用量过大阿司匹林疗效被低估阿司匹林不良反应被高估现在是19页\一共有48页\编辑于星期五指南的分析2008ACC指南及2006ESC稳定性冠心病指南共同指出：由于阿司匹林剂量（325mg）并不是其最佳疗效剂量(75-150mg)，CAPRIE研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。现在是20页\一共有48页\编辑于星期五2002ATC荟萃分析

小剂量阿司匹林防治脑血管事件效果最佳500-1500mg/d160-325mg/d75-150mg/d<75mg/d19%26%32%13%血管事件降低(%)AntithromboticTrialists’Collaboration,BMJ2002;324;71-86P<0.0001现在是21页\一共有48页\编辑于星期五不同情况下阿司匹林应用剂量不同早期剂量长期剂量非心源性脑梗死（ACCP-8）150-325mg／d2-4周50-100mg／d急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）（ACCP-8）162-325mg75-162mg／d动脉粥样硬化性下肢外周动脉疾病(PAD）(2006ACC/AHA外周动脉疾病防治指南)75-325mg/日现在是22页\一共有48页\编辑于星期五对所有入组患者预防脑卒中的分析不应该局限于联合终点，还应单独分析。CAPRIE研究的局限性终点设计分析不合理采用联合终点作为随机临床试验的主要结局有时会掩盖各个终点事件间的巨大差别。现在是23页\一共有48页\编辑于星期五一级联合终点可信区间过大，亚组间疗效差异达统计学显著性(p=0.043)，影响结果的可靠性。CAPRIE研究的局限性终点设计分析不合理说明氯吡格雷或阿司匹林对MI、卒中和PAD各种人群的疗效是不一致的，还需进一步研究明确。现在是24页\一共有48页\编辑于星期五RR总体心血管事件非致死性卒中P<0.05P>0.05相对风险12％相对风险JAMA.2009;301(18):1909-1919.分析了18个研究，5269名患者：2823名服用阿司匹林，其中单用是1516名，2446名服用安慰剂或作为对照组。总体心血管事件：非致命性心肌梗塞、非致命性中风以及心血管性死亡

2009最新荟萃分析ASA对PAD患者的疗效应用阿司匹林（单用或合用）对PAD患者的疗效34％现在是25页\一共有48页\编辑于星期五阿司匹林单用对PAD患者的疗效相对风险25％相对风险36％总体心血管事件非致死性卒中P<0.05P>0.05JAMA.2009;301(18):1909-1919.RR现在是26页\一共有48页\编辑于星期五阿司匹林能降低PAD患者的总体心血管事件风险（无显著统计学意义）；但能显著降低非致死性卒中风险。

2009荟萃分析结论在PAD患者有必要对阿司匹林和其它抗血小板药物进行较大型的前瞻性研究以得出有关其临床裨益和风险强有力的结论。

现在是27页\一共有48页\编辑于星期五除以上循证证据外，

国际权威指南对抗血小板治疗的推荐：现在是28页\一共有48页\编辑于星期五2008AHA/ASA缺血性卒中/TIA患者

二级预防指南阿司匹林单独治疗(50-325mg/d)，或阿司匹林和缓释剂型双嘧达莫联合治疗或氯吡格雷单独治疗都可以作为初始抗血少板治疗手段。（I，A)现在是29页\一共有48页\编辑于星期五WHO心脑血管疾病二级预防推荐用药所有已诊断CHD的患者如无明确禁忌证，均应接受规则的阿司匹林治疗，并应尽早开始，持续终生。(IaA)如无明确禁忌证，所有有TIA史或推测因脑缺血或梗死而出现卒中的患者均应接受长期（可能需要终生）阿司匹林治疗。(IaA)——心血管疾病预防-心血管风险评估和管理袖珍指南世界卫生组织2008现在是30页\一共有48页\编辑于星期五糖尿病指南对阿司匹林二级预防的推荐2008年ADA指南：对于具有心脑血管疾病病史的糖尿病患者，应用阿司匹林75-162mg/d二级预防心血管疾病（A）2008年中华医学会糖尿病分会指南：具有心脑血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75-162mg/日作为二级预防措施。现在是31页\一共有48页\编辑于星期五高血压指南对阿司匹林二级预防的推荐对有心脑血管病史的高血压患者，应考虑给予抗血小板治疗，首选小剂量阿司匹林，不会增加额外出血风险。2007ESCESH高血压防治指南:现在是32页\一共有48页\编辑于星期五小结阿司匹林是拥有大量循证医学证据和指南推荐的卒中二级预防抗血小板药物。阿司匹林在卒中二级预防适应症最广，适用于各种动脉粥样硬化疾病的高危人群。现在是33页\一共有48页\编辑于星期五目录卒中复发危害严重,重在二级预防缺血性卒中二级预防抗血小板治疗的循证与指南小剂量阿司匹林安全性最好阿司匹林经济效益比最佳现在是34页\一共有48页\编辑于星期五2006阿司匹林出血荟萃分析TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-638与安慰剂相比，使用小剂量阿司匹林：N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs小剂量阿司匹林安全性与安慰剂相当

每千人每年增加仅1.2例消化道大出血每千人每年增加仅1.3例大出血每千人每年增加仅0.3例颅内出血现在是35页\一共有48页\编辑于星期五60％50％40％30％20％10％0％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷18574IVGPIIb/IIIa22501口服GPIIb/IIIa20529出血事件发生率VictorLetal.Am.J.Hematol.75:40–47,2004.患者数与其他抗血小板药物相比，

小剂量阿司匹林安全性最好

N=33819,1988-2002年的51个各类抗血小板药物的临床试验2004各类抗血小板药物临床试验荟萃分析现在是36页\一共有48页\编辑于星期五TheAmericanJournalofMedicine(2006)119,624-6380.20.5125利于阿司匹林利于氯吡格雷副作用RR(95%CI)任何出血1.00(0.92-1.09)任何消化道出血1.34（）致命颅内出血1.00(0.50-2.00)非消化道/非颅内大出血0.73(0.49-1.09)消化不良1.18(1.05-1.32)腹泻0.75(0.65-0.87)便秘1.39(1.18-1.65)皮疹0.77(0.68-0.86)N=19185,ASA325mg/dvs.CLO75mg/d,1-3yrs

883例患者使用氯吡格雷1年减少1例消化道出血，增加费用超过1百万美金阿司匹林325mg/dvs.氯吡格雷75mg/d2006阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析现在是37页\一共有48页\编辑于星期五382008ACCF/ACG/AHA专家共识不推荐使用氯吡格雷替代阿司匹林ACCF:美国心脏病学会基金会ACG:美国胃肠病学会AHA:美国心脏学会不推荐为降低复发性溃疡出血风险而用氯吡格雷替代阿司匹林，推荐阿司匹林加质子泵抑制剂（PPI）。现在是38页\一共有48页\编辑于星期五氯吡格雷溃疡出血复发率较阿司匹林+PPI明显升高…溃疡出血复发率（％）随访（月）阿司匹林+PPI（奥美拉唑）………024681012246810氯吡格雷0.7％8.6％ChanFK,etal.NEnglJMed.2005Jan20;352(3):238-44.出血风险减少91.8％现在是39页\一共有48页\编辑于星期五氯吡格雷+PPI可增加再梗死风险终点危险比OR（95%CI）90天MI再发率

近期PPI治疗（30d内）1.27(1.03-1.57)中期PPI治疗（31-90d内）0.86(0.63-1.19)远期PPI治疗（91-180d内）0.81(0.57-1.18)PPI分类

泮托拉唑1.02(0.70-1.47)其他1.40(1.10-1.77)CMAJ.2009Mar31;180(7):713-8

研究对象：急性MI患者氯吡格雷vs.氯吡格雷＋PPI主要终点:为死亡或90天内再发心肌梗死

氯吡格雷合用PPI90天内再发心梗风险增加27％；随着单用时间的延长，风险减低。2009最新研究显示：现在是40页\一共有48页\编辑于星期五41

既往溃疡性疾病患者既往消化道出血病史患者双联抗血小板治疗患者应用华法林等抗凝药物的患者消化不良或有胃食管反流症状者

60岁以上患者使用皮质激素患者ACCF/ACG/AHA2008专家共识

胃肠道出血高危患者胃肠道保护性治疗现在是41页\一共有48页\编辑于星期五获益（事件减少）风险（胃肠道出血）每千例患者既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者急性心肌梗死患者BMJ2002;324;71-86

2002ATC荟萃分析

小剂量阿司匹林获益远远大于风险现在是42页\一共有48页\编辑于星期五阿司匹林安全性小结阿司匹林相对风险阿司匹林相对风险对消化道出血高危患者，推荐使用阿司匹林＋PPI，不推荐氯吡格雷。所有抗血小板药物，小剂量阿司匹林安全性最好。胃肠道刺激症状常见，颅内出血极少见阿司匹林获益》风险现在是43页\一共有48页\编辑于星期五目录卒中复发危害严重,重在二级预防缺血性卒中二级预防抗血小板治疗的循证与指南小剂量阿司匹林安全性最好阿司匹林经济效益比最佳现在是44页\一共有48页\编辑于星期五最佳的经济效益学Basedondrugcostsat,accessed