毒理学中国医科大学临床药学课件

药物毒理学第三章药物毒代动力学蔡际群教授2药物毒代动力学的概念和由来吃了多少药&体内有多少药的关系即剂量&暴露量的关系根据ADME的变化预测不良反应的发生药物毒代动力学研究的内容：研究产生毒性作用剂量（大于治疗剂量）的药物，在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程随时间的动态变化规律，以更好地指导临床合理用药，增加动物实验安全性评价结果外推的可靠性。3药物毒代动力学概念药物毒代动力学（drugtoxicokinetics）是运用药代动力学（pharmacokinetics，PK）方法和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展规律的科学。5第1节药物的体内处置（drugdisposition）毒物分子的跨膜转运FreeBound组织器官体循环吸收代谢(生物转化)排泄游离型结合型代谢物分布6药物毒性作用的产生及强弱通常取决于药物在靶器官或靶组织的浓度；影响血液及组织浓度的因素：（1）吸收：（2）分布：（3）代谢：（生物转化)：不同浓度转化速率可能不同；形成毒性更大或更小的代谢产物；（4）排泄：排泄越快，靶器官的浓度越低，毒性作用弱。一、药物的吸收、分布、代谢和排泄71、经消化道吸收消化道是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷等。动物试验也大多采用经口给药途径。影响消化道对毒物吸收速度的因素：1.毒物的理化性质（脂溶性、解离度）；2.肠道的运动情况：运动增加，吸收减少。3.药物过度稀释：促进排空，在十二指肠增加吸收。（一）吸收（absorption）

9胃肠道血液2、经鼻黏膜和肺吸收

气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。呼吸道表面积100M2～200M2，毛细血管网的总长度约2000km鼻咽支气管肺泡毒物快！1、气体：非离子型2、肺泡上皮薄3、血流速度快颗粒：1mM，肺纤维化103．透皮吸收透皮吸收可避免肠道和肝脏的首关效应，并可提供较好的传输控制和维持药物治疗水平于较长时间。表皮最上层的角质层构成了药物经皮吸收的限制屏障，药物通过角质层的转运成为透皮吸收的关键因素，由于皮肤角质层具有类脂膜性质，因而脂溶性较大的药物易于透皮吸收，如硝酸甘油、硝苯地平、可乐宁、东莨菪碱、氨茶碱等，它们能穿透皮肤进入体循环，其透皮吸收量足以发挥全身作用。来自工业和环境污染的外源性化学异物（xenobiotics）的透皮吸收具有毒理学意义。例如神经毒气沙林易于通过完整的皮肤吸收；四氯化碳透皮吸收量足以引起肝脏损伤；有机磷农药喷洒时足以透过完整皮肤吸收中毒，甚至死亡。11吸收后药物随血流向组织器官的转运过程称为分布。药物发挥其作用通常必须到达其靶器官/组织。因而这一过程与药物的疗效和毒性密切相关并受许多因素影响。（二）分布distribution毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程称为分布。影响因素：器官血流量、组织亲和力；

13（1）药物的脂溶性：通常脂溶性的药物易于通过被动扩散跨膜转运。典型的例子是中枢神经系统抑制药物，他们具有较强的脂溶性，从而克服血脑屏障进入脑组织。这类药物易产生过量中毒甚至死亡，因此临床应用必须严加监控。高脂溶性药物往往易于在脂肪组织储存，当血药浓度降低时又自动释放入血，例如催眠药地西泮脂溶性强，静注后很快被脑吸收，随后大量再分布至脂肪，当血药浓度测不出时尿中仍可以测出地西泮。1．影响药物分布的因素14（2）体液pH：由于细胞内液pH（pH7.0）低于细胞外液pH（pH7.4），有利于有机碱从细胞外进入细胞内液，而不利于有机弱酸从胞外向胞内的转运，因而有机碱类药物的表观分布容积大，作用强；有机弱酸类药物表观分布容积小，作用弱。（3）药物与血浆蛋白的结合：结合所形成的药物蛋白结合物由于分子量加大，难以跨膜转运而暂时丧失药理活性；15但由于这种结合是可逆的，当游离药物浓度降低时，结合型药物将释放出游离型药物，从而保持动态平衡。从这个意义上讲，药物血浆蛋白结合将作为一个药物储存库而对药物作用和血药浓度起到缓冲作用。这种结合增加了许多低溶性药物如固醇类药物可的松，去氧皮质酮等的溶解度，否则，很难想象它们会在血液中被转运。这种结合使药物不易透过血脑屏障以及限制了药物自肾小球的滤过，但这种结合不影响药物通过主动转运机制消除的药物的消除。17早产儿细菌感染：青霉素-硫胺类联合→高死亡率；硫胺类置换出大量与清蛋白结合的胆红素，致脑组织损伤，称核黄疸。

（磺胺类抗菌素，丙磺舒）药物与血浆蛋白结合具有广泛性，血浆蛋白可与酸性化合物如苯巴比妥、碱性化合物如米帕明（丙咪嗪，三环类抗抑郁药）或中性化合物如地高辛结合，因此无论在创新药物临床前、临床研究和临床使用时均应重视。18抗炎药保太松与抗凝药双香豆素同用时，前者由于对白蛋白有高度亲和力而置换出双香豆素，从而出现危及生命的出血不良反应。新生儿使用较大剂量的的磺胺类、水杨酸类药物，可致白蛋白结合位点上的胆红素被置换而游离出来，引起胆红素性脑病。表3-2蛋白结合置换引起的不良反应置换药物被置换药物不良反应水杨酸、保泰松、羟保泰松华法林，双香豆素出血保泰松甲苯磺丁脲低血糖依他尼酸口服降糖药低血糖水杨酸、磺胺甲氨蝶呤血细胞减少19（4）与组织细胞结合：组织成分有特殊的亲和力，从而使药物有选择性分布。如碘经特殊转运机制在甲状腺组织中聚集，其浓度较其他组织高1万倍；氯喹在肝脏中浓度为血浆浓度的700倍，故适用于治疗阿米巴性肝脓肿。药物发挥作用的部位，但多数是储存现象：脂溶性药物在脂肪中储存，地高辛有50%以上在骨骼肌中储存。（5）器官血流量：药物在高血流量灌注的器官如肝、药物在高血流量灌注的器官如肝、肾、脑、肺等分布较快，相反，在低血流量灌注的器官如肌肉、皮肤等分布较慢。21胎盘屏障，它阻止外源性化合物由母体进入胎儿，从而保障胎儿的正常发育；大多数药物透过胎盘屏障的机制为简单扩散，故脂溶性药物易经胎盘由母体进入胎儿体内，对胎儿造成毒性。亦可导致畸胎，故孕妇用药应特别注意。

血—眼屏障，血—睾屏障等。22药物发生毒性作用的靶组织或靶器官并非一定是其分布浓度最高的组织。例如铅：90%分布在骨骼；选择性毒性：肾、中枢神经、外周神经、造血系统；232．药物在体内的蓄积及其毒理学意义机体长期暴露于药物时，如消除速度慢于吸收速度，将导致体内药物含量逐渐升高，这种现象称为药物体内蓄积。当蓄积部位为药物靶点时，易发生慢性中毒；而当药物对蓄积部位相对无害时，这些器官组织便成为药物在体内的存储库。储存库中的药物浓度与血药浓度保持动态平衡，当药物被消除、储存库内药就会释放入血予以补充。从毒理学角度看，药物体内储存有双重意义：保护性机制和潜在的危害。25药物在机体内的储存部位（1）血浆蛋白：血浆蛋白作为药物在机体的储存库。（2）肝和肾：这两个器官不仅因其血流量大，而且由于这些组织的细胞具有与许多药物结合的能力。可通过主动转运方式或受体结合方式，使药物富集。肝肾细胞内还含有一些特殊的结合蛋白，如金属硫蛋白（metallothionein，MT）能与镉、汞、锌以及铅牢固结合，从而造成这些金属在肝肾中有很高的分布浓度。MT的结合可使肝肾避免这些重金属的损害，但当MT耗竭时，就可以引起重金属的毒性作用。药物在肝肾中的浓度往往较高，从而成为不少药物易造成肝毒性和肾毒性的原因之一。26肝脏细胞内的蛋白谷胱甘肽S-转移酶药物、毒物有机酸肝脏、肾脏中的金属硫蛋白金属离子肝脏和肾脏具有很强的与多种化学物质结合的能力。在机体各组织中，这两个组织可通过主动转运过程或与组织结合的机制，比机体其他组织浓缩富集更多的药物。29某些药物经血流迅速向全身组织输送，首先分布至血流灌注丰富的器官，而后向血流灌注差的组织转移，这种现象谓之再分布（re-distribution）。典型的例子为硫喷妥。该药脂溶性很大，极易通过BBB先分布至血流量大的脑、心、肝肾组织，故迅即发挥全身麻醉效应，而后向肌肉、结缔组织和脂肪转移，此即所谓再分布，当药物分布达平衡时（8h），60%的药物被脂肪组织细胞摄取并储存，稍后缓慢释放，造成患者苏醒后又转入较长时间的睡眠。药物的再分布受多种因素影响，如脂溶性、血容量、体液pH、患者脂肪含量等。3.药物的再分布药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物在体内消除的重要途径。

由于药物经过生物转化改变了原来的固有作用和在体内的滞留时间，必定会在其发生毒性效应的靶部位发生质和量的变化。(三)代谢(生物转化)Biotransformation311.药物代谢的生物学意义（1）促进药物自机体的清除代谢后，水溶性和极性增加，容易从肾脏和胆汁排出。（2）灭活（inactivation)（3）活化（activation)前体药pro-drug前体药活性代谢物药理活性可的松氢化可的松抗炎、抗免疫甲基多巴甲基去甲肾上腺素降压环磷酰胺醛磷酰胺抗癌32（4）毒性代谢物形成形成高度化学反应活性的毒性代谢物（toxicchemicallyreactionmetabolite)对乙酰氨基酚星多柔比双氯芬酸氟烷博来霉素呋喃妥英甲氧氟烷异烟肼丙戊酸普鲁卡因胺替尼酸卡马西平佐美酸氯仿呋塞米他克林表3-4可形成毒性代谢物的药物33非那西丁对氨基苯乙醚对乙酰氨基酚N-乙酰对苯醌亚胺（NAPQI)与生物大分子结合与GSH结合羟化产生毒性灭活产生肝肾毒性3435I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：1、灭活、毒性降低极性增加2、产生毒性代谢物极性增加

2.药物代谢反应类型36（1）肝内代谢：（细胞色素P450药物代谢酶系，CYP450）

生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响3.药物的肝内与肝外代谢37药物（毒物）RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下反应RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+38（2）肝外代谢：肠道、肾、肺、皮肤、脑等。肠道：吸收前肠道菌群的分解代谢

吸收中肠壁上皮细胞合成反应

介导中药毒性39肠道菌群还介导不少中药的毒性作用。例如，苦杏仁为中医常用止咳祛痰药，过量服用有毒，但注射给药却无毒性，这种明显的给药途径依赖性毒性反应与肠道菌群相关，其原因是苦杏仁中含有的活性成分苦杏仁苷（苯乙醇腈-β-双糖苷）在肠道菌群的β-糖苷酶作用下生成HCN所致（图3-3）。图3-3肠道菌群对苦杏仁苷的代谢作用40（1）药酶诱导Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟4.药物代谢酶的诱导与抑制41Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑2.药酶抑制42临床所用药物中不少为手性药物（chiraldrug），它们绝大多数以消旋体给药，从立体化学角度看，消旋体不是单一化合物，而是左旋体与右旋体各半的混合物（当药物分子中只有一个手性中心时）。左旋体与右旋体互为对映体，当手性药物给予机体后，由于药物代谢酶是手性的，通过手性识别（chiralrecognition），从而产生对映体选择性代谢，这种选择性代谢具有重要的致毒作用。震惊世界的沙利度胺致畸事件是一个很有说服力的例子。其致畸原因出自它的对映体选择性代谢生成的致畸性代谢产物，其S-对映体分子中的二酰亚胺经酶促水解生成苯二酰亚氨基谷氨酸(图3-5)，后者渗入胎盘而致畸胎。但R-对映体不易发生上述水解反应，故不致畸。如当初给予的是R-对映体，而不是消旋体，或许能够避免这一惨祸。

5.手性药物的对映体选择性代谢图3-5沙利度胺水解生成苯二酰亚氨基谷氨酸

43

(四)排泄excretion药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程排泄途径尿液粪便肺脏汗腺乳汁451.肾脏排泄肾小球滤过：①绝大部分药物经肾脏排出体外②只有非与血浆蛋白结合的药物（分子量小于6000的化合物）可被肾小球滤过肾小管分泌：主动分泌如丙磺舒，同类药物之间有竞争性肾小管的重吸收：脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的pH有关）46尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。药物排出饱和：肾小球滤过率正常，但药物排出达到饱和；肾脏受损：药物血浆清除率降低；有肾毒性的药物代谢产物的产生。毒代动力学研究中关注的问题：47LiverDrug指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水解后被再吸收的过程。2.肾外排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环：48经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。49二、CYP酶的多型性及其毒理学性质（一）CYP酶的多型性CYP同工酶酶特征反应典型底物典型抑制剂典型诱导剂1A2非那西丁脱乙基对乙酰氨基酚呋拉茶碱奥美拉唑2C8紫杉醇6-羟化紫杉醇斛皮黄素苯巴比妥2C9双氯芬酸羟化华法林磺胺苯那唑苯巴比妥2C19美芬妥因羟化美芬妥英苄基苯巴比妥利福平2D6丁呋洛尔羟化右美沙芬奎尼丁苯巴比妥2E1对硝基苯酚羟化氯唑沙宗戒酒硫乙醇50（二）CYP酶的有关毒理学性质CYP酶特点作用CYP1A1苯并芘活化酶致癌CYP2C转化药物毒性增加CYP2D6遗传多态性2%，

代谢20%药物CYP2E1催化致癌物产生6大类70余种化合物代谢CYP3治疗药物代谢的主要家族其抑制剂可致药物中毒51三、转运体在药物体内处置中的作用（一）药物转运体存在细胞膜上，介导药物和毒物的跨膜主动转运外排性转运体P-gp依赖ATP、将底物逆向转出细胞外。摄取性转运体非依赖ATP、将底物转入细胞内。52（二）转运体在体内药物处置的作用1.转运体与药物的肠吸收P-gp外排性转运体将药物从肠上皮细胞内泵回肠腔，减少药物的吸收和生物利用度。2.转运体与药物的组织分布转运体广泛存在于血管内皮细胞的腔膜或腔膜下以及各种生理屏障，保护重要脏器和胎儿。533.转运体与药物的肝肾清除促进药物的葡萄糖醛酸结合物进入胆汁，P-gp抑制剂可产生药物相互作用。介导药物在肾脏的排泄和重吸收54第2节药物毒代动力学的基本概念一、药物毒代动力学定义毒物代谢动力学即毒代动力学（toxicokinetics，TK），简称毒动学。毒代动力学可简单地定义为对外来毒性物质的动力学研究。具体说，它是研究毒物或潜在毒性化合物体内处置（ADME）的动态变化规律，特别是要研究这些外来毒性物质体内暴露与毒性之间关系的一门新的动力学边缘学科。药物毒代动力学（drugtoxicokinetics）则是运用药代动力学（pharmaco-kinetics，PK）方法和原理，结合毒理学试验定量研究毒性剂量下药物体内ADME的过程和特点，探讨药物毒性发生和发展的规律性。55二、药物毒代动力学和药代动力学的比较

1．药物毒代动力学和药代动力学的相互关联

分析方式和手段相同、技术可以共享或相互借鉴；药代动力学参数可以为毒代研究提供参考。2．药物毒代动力学与药代动力学又有区别

（1）剂量、动力学、参数变化：药物毒代动力学是研究药物远大于正常治疗剂量时药物的ADME，此时由于代谢酶以及转运系统的饱和，药物的动力学行为多表现为非线性动力学。剂量的增加引起血药浓度以及药-时曲线下面积的超比例的增加、清除率降低、半衰期延长、表观分布容积增大，极易引起药物中毒反应；药代动力学主要研究临床治疗剂量下药物ADME的动态变化规律，其动力学行为通常表现为线性动力学，剂量的增加引起血药浓度以及药-时曲线下面积的成比例的增加，但清除率、半衰期、表观分布容积仍保持不变，通常不易引起中毒反应。5657（2）药物毒代动力学侧重点是阐明药物致毒机理以及毒性发生和发展的动态变化规律，而药代动力学侧重点则是阐明药物产生所向往的治疗作用的机理以及药效发生、发展的动态变化规律。（3）药物毒代动力学研究通常要结合毒理学研究进行，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，而药代动力学研究要结合临床给药方案进行。（4）药物毒代动力学参数重点描述药物全身暴露与毒性的关系，而药代动力学参数重点描述药物的消除动力学行为，为临床给药方案的拟定提供动力学依据。58三、药物毒代动力学研究的必要性安全性已成为人们公认的药物三大要素（安全性、有效性和质量可控性）中的首要要素。单纯的静态的传统毒理学研究是不够的，因其着重考察的是药物在不同剂量水平产生的毒性的表现和程度，以及药物的毒性靶器官等，但不涉及机体染毒后药物体内处置的动力学，而毒代动力学十分着重研究药物及其代谢产物在毒性剂量下的全身暴露与毒性的关系，及其毒理学特征。只有传统的毒理学与毒代动力学研究相结合才能全面解释药物的毒性作用和致毒机理，因此如同药代动力学与药理学的关系一样，毒代动力学已成为毒理学的一个重要的不可分割的组成部分。毒代动力学目前受到国内外的重视，早在1994年ICH（InternationalConferenceofHarmonization）第4阶段的协调会议上，毒代动力学研究指导原则就被欧盟、日本、美国的行政管理部门采纳。我国在新药注册管理办法中明确提出“属注册分类Ⅰ的新药，一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究”。5960四、药物毒代动力学研究的目的和意义1．为药物安全性评价提供动力学依据，提高毒理学评价能力和可靠性药物毒代动力学从体内药物暴露（血液中药物AUC、Cmax；组织中药物AUC、Cmax）水平阐明药效与毒性的相关性；其研究可获得药物的中毒浓度，并可求得有效浓度/中毒浓度的安全范围；毒代动力学研究通过测定毒性靶器官中的药物浓度，从而发现毒性与靶器官中药物浓度的关系；根据毒性靶器官中药物浓度随时间的改变可判断药物毒性的持续时间以及是否具有可逆性；毒代动力学研究中毒性代谢物的发现为药物毒性作用寻找物质基础，也可为中毒的解救提供新思路。使药物安全性评估更为全面、更为科学、更为可靠。61622.促进创新药的研发这种毒代动力学研究因伴随毒性试验进行，故又称相伴毒代动力学（concomitanttoxicokinetics），它对创新药的研发具备以下重要价值：（1）阐明毒性试验中药物的全身暴露与剂量以及时间的关系。（2）描述重复给药所致的暴露延长（extensionofexposure）对药物代谢的影响（药酶诱导或抑制）。（3）解释毒性试验中的毒理学所见或改变。（4）评价药物在不同种属、不同生理和疾病状态的毒理反应，支持非临床毒性研究的动物种属的选择和给药方案。（5）分析药物毒性表现对临床安全性评价的价值。如药物蓄积引起的肝、肾毒性，可为后续安全性评价提供有用信息。（6）阐明毒理学试验间的关联性、毒理学与药理学试验的关联性、毒理学结果对临床试验特别是临床I期试验的支持作用。（7）阐明药物致毒机理以及毒性发生、发展规律。（8）为临床安全用药提供有关依据。6364五、毒代动力学研究中反映药物全身暴露的动力学参数“暴露”（exposure）：指机体染毒后，药物对机体组织的负荷量。毒代动力学评价的表征：

药物浓度-时间曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）、

半衰期（t1/2）。其中最为重要也是最为常用的的参数为AUC，因为该参数既反映了体内药物浓度，而且又反映了药物在体内的驻留时间。65AUC可利用非房室模型方法求得（图3-7），因AUC为零阶矩，可用线性梯形面积法求算0-t时间的AUC（AUCt），而t-时间的AUC（AUCt-）只能通过外推法估算，即AUCt-=Ct/k，0-时间的AUC（AUC）则为上述两种面积之和（公式3-2）；Cmax和tmax通常按实测值计算，t1/2可根据lnC-t作图曲线尾端的斜率求得（公式3-3）。

（3-2）

（3-3）式中i为取样点序数，Ci和Ci-1为相邻两个取样点测得的药物浓度，⊿t为取样间隔时间(ti-ti-1)，Ct为最后一次取样时间t测得的药物浓度，λ为lnC-t作图尾端直线的斜率，K为消除速率常数，当用lnC-t作图时，K等于λ；当用logC-t作图时K为尾端直线斜率与2.303之乘积。6667图3-7Cmax、tmax以及非房室分析方法估算AUC的示意图68第3节药物毒代动力学的研究内容及其基本原则与要求一、药物毒代动力学的研究内容1.单剂量毒代动力学研究2.多剂量的毒代动力学研究3.组织分布的毒代动力学研究4.生殖毒性的毒代动力学研究（妊娠动物）5.致癌毒性的毒代动力学研究（MTD剂量）6.遗传毒性的毒代动力学研究（血及骨髓）69二、药物毒代动力学研究的基本原则与要求1．应符合GLP规范

毒代动力学研究是毒理学研究中重要的组成部分，通常伴随毒理学试验进行，故其总体要求应符合GLP（GoodLaboratoryPractice）规范（药物非临床研究质量管理规范）。2．建立专属性好，灵敏，精密、准确的生物分析方法

和药代动力学研究一样，在毒代动力学研究中用于生物样品药物浓度测定的方法必须可靠，为此，生物分析方法必须：

70（1）高度特异：即能专属的测定原形药物或代谢物，而不受基质的干扰。（2）高度灵敏：生物样品中有效药物浓度往往低至μg甚至ng水平，故测定技术应足够灵敏。（3）高度精密：即多次测定结果可重复。（4）准确：即所测结果与真实结果吻合。目前常用的分析方法包括GC（气相色谱法）、HPLC、CE等，近年出现的LC-MS、LC-MS/MS液质联用分析技术为药物的生物分析提供了一个较理想的分析手段。713．试验设计合理在毒代动力学研究中，给药途径和药物剂型应尽可能与临床一致；应设高、中、低3个剂量组，低剂量应是无毒反应的最高剂量，相当于临床应用剂量的数倍；中剂量为出现轻微毒性的剂量，通常是低剂量的某一合适倍数或高剂量某一合适的分数；高剂量应出现明显的毒性（一般要有少数动物死亡或体重明显减轻）；另外，每组要有适宜的动物数，通常大鼠﹥6只，非啮齿类﹥4只，采样点应有足够频度，通常大动物6～8个点，小动物4～6个点。此外，还应注意性别、年龄的影响。724．注意测定代谢物的暴露毒代动力学研究中测定的暴露目标物除原形药物外，还应注意测定代谢产物，尤其当受试物为前药、代谢物具有药理/毒理活性以及受试物体内代谢快速无法测定原形药时更应测定代谢物的暴露。5．综合分析和评价应结合毒理学和药代动力学研究结果对毒代动力学结果进行综合分析和评价。73第4节药代动力学的基本原理及其主要参数毒代动力学是从药代动力学和毒理学派生出来的一门新兴的分支学科，并运用药代动力学的原理和方法探讨毒性的发生和发展规律，故在毒代动力学研究时必须熟悉药代动力学的一些基本原理。药代动力学是在速率论指导下研究治疗剂量时药物体内处置的动态变化规律，特别是血药浓度随时间而变化的规律，并用数学函数表达的一门边缘学科。经典药代动力学包含两大要素：速率过程和动力学模型。74体内药量或浓度随时间变化的过程称速率过程或称动力学过程，用于表述药物体内转运速度的特点，按转运速率与药物量或浓度之间的关系，可将药物体内转运过程分为一级、零级和米式速率过程。一级动力学过方程一级动力学过程（first-orderkineticprocess）指药物在某部位某一时刻的转运速率（dc/dt）与该部位该时刻的药量或浓度的一次方成正比，可用下述微分方程表示：

（3-4）一、速率过程，

7575

一级消除动力学(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-kdC/dt=-kCn消除速率常数(Rateconstantforelimination)

76解此微分方程，得：C=C0e-ktC0为零时药物浓度，式3-5两边求对数得：由上可知，如按lnC-t或LogC-t作图则为一条直线，其斜率分别为K或K/2.303。一级动力学又称线性动力学，它是被动转运的特点，多数药物为有机弱酸或弱碱；它们的体内转运多为跨膜扩散过程，故多数药物遵循一级动力学。

77一级消除动力学数学表达公式78一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线79一级动力学过程的特点如下体内药量或药物浓度随时间呈指数性衰减。单位时间内药物转运的比率或百分比不变，故又称恒比（定比）转运,但单位时间内消除量随时间下降，即消除速率下降。半衰期恒定，与剂量或浓度无关。药时曲线下面积与剂量成正比。单次给药后经5个半衰期可认为药物从体内完全消除，多次按相同剂量、相同间隔给药经5个半衰期可达稳态血药浓度。802．零级动力学过程零级动力学过程（zero-orderkineticprocess）指药物转运速率与该时刻的药物量或浓度的零次方成正比，即转运速率与剂量或浓度无关。可用下式表示：

解此微分方程得：可见按C-t作图，为一直线，斜率为K。

81零级动力学(zero-ordereliminationkinetics)0级消除动力学

数学表达公式0级消除动力学特点：消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用真数表示时量曲线呈直线许多药物在剂量过大，超过机体消除能力是，先按零级动力学消除，当浓度降低到机体具有的消除能力时，转为一级消除动力学消除。苯妥英、阿司匹林、氯丙嗪。82零级

一级零级对数浓度一级浓度非线性线性83零级动力学为主动转运的特点任何耗能的逆浓度梯度的载体转运，均可出现饱和限速而成零级动力学，其特点是：药物浓度随时间呈线性（直线）衰减。单位时间内药物转运量不变，故又称恒量转运，但转运的百分率发生变化。半衰期不恒定，与剂量（浓度）有关，剂量（浓度）越大，半衰期越长。药-时曲线下面积与剂量不成比例，剂量增加，曲线下面积超比例增加。843．米氏动力学过程米式动力学过程（Michaelis-MentenKineticprocess）又称混合动力学过程，即低剂量（浓度）为一级动力学过程，高剂量（浓度）为零级动力学过程，可用米氏方程加以描述：Vm为最大反应速率，Km为米氏产常数。体内具饱和现象的反应，如底物-酶，配体-受体等具有类似定量关系。零级动力学过程和米式动力学过程又称为非线性动力学过程（non-linearkineticprocess）或饱和动力学过程和剂量（浓度）依赖性动力学过程。由图3-8所示，非线性动力学中两种变量（速率-浓度，对数浓度-时间）不成线性关系，与此相反，线性动力学中两种变量间成直线关系。85图3-8线性（a、a’）与非线性(b、b’)动力学的差异性y一级动力学零级动力学一级动力学一级动力学一级动力学零级动力学86凡涉及容量限定性过程（Capacity-LimitedProcess）的药物均可显示非线性动力学，其主要见于：①与药物生物转化有关的可饱和酶代谢过程；②与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；③与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白结合过程；④代谢产物抑制及酶诱导等其他特殊过程。临床常用药物中属于非线性动力学的药物虽然不多（如乙醇、苯妥英、茶碱、阿司匹林、保泰松等），但它们在临床使用时应特别警惕其毒性反应和副作用，因它们在剂量稍大时，即可使清除系统饱和，致半衰期延长，血药浓度急剧上升，故它们的用药剂量应格外审慎。许多药物在治疗剂量时呈线性动力学，但在中毒剂量时，按非线性动力学消除，故在毒代动力学研究中常常会出现非线性动力学。87二、房室模型药代动力学研究中常借助动力学模型将复杂的动力学过程简化，从而便于对获得的C-t数据进行数学解析.药动学模型包括房室模型（compartmentmodel）、生理药物动力学模型（physiologically-basedpharmacokineticsmodel）药动学-药效学联用模型（PK-PDmodel）。房室模型将机体视为由一个或两个甚至更多个房室组成，房室的区别不依赖于生理学和解剖学特征。而是根据药物体内转运速率常数。速率常数相同或相近的往往划归同一转运单位（单元），即房室。不同的房室模型具有相应的C-t数学表达式。881.一室模型（one-compartmentmodel）该模型将机体视为一个房室，药物进入机体后迅速分布于机体各部位，并瞬即达到动态平衡，然后以一定速率从该室消除（图3-8）。描述其速率过程的C-t方程为一单项指数式：C=C0e-kt只有少数药物（毒物）符合一室模型，这类药物往往脂溶性较大。89一房室模型（onecompartmentmodel）药物吸收消除

一室模型计算公式：90二房室模型二室模型药物中央室周边室吸收消除91

图3-9一室模型药物（左侧）和二室模型药物（右侧）静脉注射后的房室模型框图（上部）及对数浓度—时间作图（下部）92三、药代动力学的主要参数1.吸收动力学参数（1）峰浓度（Cmax）、达峰时间（tmax）：分别指血管外给药后药物进入体循环的最高浓度值和到达最高浓度所需要的时间。（2）血药浓度—时间曲线下面积（AUC）：表示药物吸收进入体循环的相对累积量，是计算生物利用度的重要参数。曲线下面积单位：ngh/mL，反映药物体内总量既反映了体内药物浓度，而且又反映了药物在体内的驻留时间，而药物对机体的损伤不