支气管哮喘及其药物治疗

支气管哮喘及其药物治疗第1页/共54页前言

哮喘是当今世界主要慢性疾病之一，也是导致死亡的主要原因之一。近年来，由于生态环境改变及空气污染加重所致，哮喘的发病情况呈全球上升趋势，世界各国各年龄人群均受到这种慢性气道疾病的影响。哮喘是发达国家中发展最快,受累人群最多的医疗问题之一。其造成的社会负担超过爱滋病与肺结核的总和。尤其是儿童哮喘，带给家庭的打击是毁坏性的。第2页/共54页目录1

支气管哮喘的定义及概况2

病因3发病机制4

临床表现5

鉴别诊断6

药物治疗第3页/共54页1一、支气管哮喘的定义2015GINA中对哮喘定义如下：

哮喘是种多因素疾病，常以慢性气道炎症为特征；包含随时间不断变化和加剧的呼吸道症状如喘息、气短、胸闷和咳嗽，同时具有可变性呼气气流受限。哮喘以可变的症状如喘息、气短、胸部紧迫感和（或）咳嗽为特征，伴有可逆的气流受限。症状和气流受限均随时间和强度改变。这些改变通常由锻炼、过敏原和刺激因素、天气改变或者病毒性呼吸道感染所诱发。

第4页/共54页最常见的哮喘分型过敏性哮喘，这是最容易被识别的哮喘分型，最常见于儿童，有家族遗传史或者既往有过敏性疾病的病史例如湿疹、过敏性鼻炎、或者食物药物过敏。在治疗前，诱导痰检查常提示嗜酸性粒细胞气道炎。这类病人常对ICS治疗敏感。非过敏性哮喘：一些成人哮喘发生与过敏无关。这些病人的痰可能有嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或者仅仅是一些炎性细胞。迟发型哮喘：一些成人尤其是女性，在成人时期第一次发生哮喘。这些病人趋向于非过敏性并且经常需要高剂量的ICS或者是对皮质醇激素不敏感。哮喘合并混合性气流受限：一些长时间患哮喘的病人发展成混合性气流受限，这被认为是气道重构引起的。哮喘合并肥胖：一些肥胖的哮喘病人有显著的呼吸系统症状和少的嗜酸性粒细胞浸润的气道炎症。第5页/共54页哮喘的自然发展过程

哮喘可在任何年龄发病，30%病人在1岁以前出现症状，80%-90%哮喘儿童首次症状出现在4-5岁前。多数为轻中度，少数严重难治性哮喘多呈常年发作。重症哮喘患儿多在生后第一年发生喘息。轻中度哮喘患儿预后较好。经治疗或随年龄增长，气道横径增大，免疫功能改善而自行缓解。严重激素依赖者且需经常住院治疗者约95%转为成人哮喘。第6页/共54页支气管哮喘一个全球性的严重健康问题

全球有1.5亿患者近10～20年间各地哮喘患病率上升近1倍0～14岁儿童哮喘的患病率:

全国1988～1990年0.11%～2.03%，

2000年0.12%～3.34%；首次发病：>80%患儿<5岁,50%患儿<3岁性别：男:女为2:1第7页/共54页我国儿童支气管哮喘目前概况患病率↑死亡率↑国内0.5-3.3%十万分之36.7国外0.1-32%十万分之几我国已成为哮喘病死率最高国家之一第8页/共54页2二、病因

内因:主要指遗传因素。外因:是指环境因素。遗传因素固然重要，但从现代观点来看，越来越多的证据表明，环境因素较遗传因素更为重要。尤其小儿哮喘与接触屋尘螨、被动吸烟、居室地毯和装空调、城市车辆排出大量废气及呼吸道病毒感染有密切关系。第9页/共54页遗传因素流行病学资料约30-40%有家族哮喘疾病史约50-60%有家族过敏疾病史第10页/共54页环境因素

吸入性过敏原

室尘螨，皮毛动物,蟑螂,花粉和霉菌等食入性过敏原

牛奶，鱼和虾，鸡蛋，坚果等

呼吸道感染

(病毒or支原体)

运动剧烈情绪波动化学气雾剂和药物

(如阿斯匹林)

冷空气工业烟尘，被动吸烟第11页/共54页花粉第12页/共54页螨虫第13页/共54页宠物第14页/共54页烟第15页/共54页动物蛋白食品水产品、乳、蛋、肉油料作物及坚果类花生水果及蔬菜类谷类食物添加剂食物过敏原第16页/共54页青霉素磺胺类解热镇痛药麻醉剂生物制品药物过敏原第17页/共54页对苯二胺硫酸镍汞制剂塑料及橡胶制品香精接触物过敏原第18页/共54页3三、发病机制哮喘的发病机制十分复杂，遗传和环境因素共同影响哮喘的发生和发展。80年代以来通过纤维支气管镜以及对支气管黏膜活检、支气管肺泡灌液及生化免疫学研究，认识到哮喘是气道慢性炎症性疾病。

第19页/共54页气道慢性炎症,气道高反应性

和可逆性气流受限的关系（2012GINA）炎症危险因素(哮喘的发生)气道高反应性危险因素(哮喘的发作)症状可逆性气流受限环境因素使易感的个体发生哮喘，或诱发症状，或使症状加重/持续宿主因素使个体易于或免于发生哮喘的因素第20页/共54页气道慢性炎症与哮喘发病（2012GINA）粘液分泌过多嗜酸性粒细胞肥大细胞组胺

过敏原CD4＋T淋巴细胞血管扩张新血管形成血浆渗出

水肿形成中性粒细胞粘液栓巨噬细胞/树突状细胞平滑肌收缩肥大/增生胆碱能反射上皮细胞上皮纤维化感觉神经激活神经激活上皮脱落释放炎性介质，如嗜酸性粒细胞趋化因子，NO释放炎性介质，如IL-4,IL-5,IL-13,第21页/共54页气道慢性炎症的不同阶段（2012GINA）早期炎症接触过敏原后肥大细胞即刻释放事先合成的炎性介质(如组胺)，立即引起支气管收缩晚期炎症发生与接触过敏原后数小时，并持续一段时间其它炎性细胞浸润，释放新近合成的炎性介质气道重塑持续性慢性炎症导致结构改变，引起相对不可逆的气道狭窄晚期炎症（迟发相变态反应）气道重塑

早期炎症（速发相变态反应）时间第22页/共54页2四、临床表现症状体征儿童哮喘的临床表现实验室检查和其他检查第23页/共54页1.典型的哮喘，发作前多有先兆症状，如胸闷、呼吸不畅、干咳、胸部紧迫感或连声喷嚏等，若不及时处理，可出现伴有哮鸣音的呼气性呼吸困难，患者被迫采取坐位或呈端坐呼吸。2.多在夜间和/或凌晨发生。严重者有大汗淋漓及频死感。3.一般可自行缓解或用平喘药物缓解，但迟缓处理或处理不当，可导致哮喘的持续状态。症状第24页/共54页1.哮喘缓解期或非典型的哮喘，可无明显体征。2.典型哮喘发作时，患者胸廓胀满，呈吸气位，呼吸幅度小；呼气期双肺散在性或满布哮鸣音。3.合并感染时，可闻及湿性啰音。4.重度哮喘可有紫绀、脱水、血压下降、心率增快、奇脉等表现5.长期反复发作者可合并肺气肿，肺部叩诊为过清音体征第25页/共54页儿童哮喘的临床表现

婴幼儿

起病较缓，发病前常有1-2天上呼吸道感染症状，鼻痒、喷嚏、流涕、揉眼睛、揉鼻子等，有明显的咳嗽、喘息与一般支气管炎类似。

年长儿起病较急，常以一阵阵咳嗽为开始，继而出现喘息、呼吸困难。多在夜间发生，与夜间气候变化、室内积存较多的变应原如螨及灰尘等，以及体内肾上腺素在夜间分泌减少有关。第26页/共54页实验室检查和其他检查（一）一、血液常规检查

发作时嗜酸性粒细胞可增高，一般为0.5-0.8×109/L。如并发感染时白细胞数增高。二、痰液检查

可见较多嗜酸细胞、尖棱结晶、粘液栓和透明的哮喘珠。如合并呼吸道感染时，痰涂片镜检、培养及药物敏感试验，有助于病原菌诊断及指导治疗。三、血清总IgE和特异性IgE测定

绝大部分外源性哮喘和部分内源性哮喘者均可增高。四、过敏原皮肤试验

目前常用方法是用可疑的过敏原作皮内试验，可帮助确定过敏原。第27页/共54页实验室检查和其他检查（二）五、支气管激发试验

哮喘缓解期（试验前FEV1占预计值≥70%）患者，可以组织胺或乙酰甲胆碱从小剂量递增吸入，测得PC20（FEV1下降20%所需激发浓度），当PC20≤8mg/ml，则表示气道反应性增高。六、支气管舒张试验

若患者的基础FEV1≤60%正常预计值，可吸入200-400ugβ2受体激动剂（舒喘灵或叔丁喘灵）后10-20分钟测定FEV1，若FEV1增加≥15%，且FEV1增加绝对值>200ml，则为阳性。七、24小时呼气峰速（PEF）变异率测定

采用微型峰流速仪监测

计算方法为：

PEF最高－PEF最低

24小时PEF变异率=————————————×100%½（PEF最高+PEF最低） 若变异率≥20%

则为阳性第28页/共54页实验室检查和其他检查（三）八、肺功能检查

在哮喘发作时

-用力肺活量（FVC）

-一秒钟用力呼气容积（FEV1）

-FEV1/FVC%、

-最大呼气中期流量（MMFR)-PEF

各指标在缓解期可有所恢复降低第29页/共54页实验室检查和其他检查（四）九、血气分析

早期的动脉血氧分压（PaO2）无改变。中、重度患者可有低氧血症，PaCO2正常或偏低严重气道阻塞或濒临呼吸衰竭时，PaCO2升高。十、胸部X线检查

缓解期胸部X线检查一般无异常；发作期表现为肺充气过度；有慢性感染者肺纹理增多。第30页/共54页2五、鉴别诊断临床诊断流程–最初的表现

成人、青少年和6～11岁儿童的哮喘诊断标准分期并发症

5岁及以下儿童哮喘的鉴别诊断第31页/共54页临床诊断流程–

最初的表现ICS：吸入型糖皮质激素。PEF：呼气峰流速（三次中最高的一次）。测量PEF时，用相同的计量法，因为不同的计量法可能会能会造成达20%的差异。SABA：短效β受体激动剂。严重哮喘发作或病毒感染时支气管舒张实验可能假阴性。如果支气管舒张实验在最初表现时不能得到，接下来的步骤依赖检查的有效性和需要治疗地紧急性。第32页/共54页

5岁及以下儿童哮喘的鉴别诊断第33页/共54页成人、青少年和6～11岁儿童的哮喘诊断标准BD：支气管扩张剂（短效SABA或者长效LABA）；FEV1：第一秒用力呼出容积；LABA：长效β受体阻滞剂；PEF：最高呼吸流速（三次中最高的一次）；SABA：短效β受体阻滞剂。这些检查能够在有症状或者在早晨重复做。每天的PEF变异率是白天PEF的两倍，即（最高的减去最低的）/（最高的和最低的平均值），平均的一周以上。对于PEF，用相同的测量方法，因为PEF在不同的方法之间，可能会有高达20%差别。支气管舒张实验可能在严重的急性加重期或者病毒感染，如果支气管舒张实验在最初的不能获得，接下来依赖于其他检查的有效性和需要治疗地紧急性。在急需处理的紧急情况下，哮喘治疗应该开始并且诊断性检查应该在接下来的几周进行，但是其他类似哮喘的情况应该被考虑在内，尽可能确诊哮喘诊断。第34页/共54页成人、青少年和6～11岁儿童的哮喘症状第35页/共54页治疗前临床特征症状夜间症状FEV1orPEF第四级严重持续第三级中度持续第二级轻度持续第一级间歇发作症状持续，体力活动受限每日有症状，影响活动

≥每周1次，但＜每天1次，

<每周一次发作间期无症状，PEF正常频繁发作

>每周1次

>每月2次

每月2次≤60%预防值变异率

>30%60-80%预防值变异率>30%80%预防值变异率20-30%80%预防值变异率<20%只要具备某级严重度的一个特点则可将其列入该级之中。非急性发作期哮喘病情的评价第36页/共54页哮喘急性发作分度的诊断标准轻中重危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位前弓位谈话方式连续成句常有中断单字不能讲话精神状态可有焦虑/尚安静时有焦虑或烦躁常焦虑、烦躁嗜睡、意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常＞30次/分辅助呼吸肌活动及三凹征常无可有常有胸腹矛盾呼吸哮鸣音中度，常见于呼吸末期响亮，弥漫常响亮减弱或无脉率＜100次/分100~120次/分＞120次/分＞120次/分，变慢或不规则奇脉（收缩压下降）无（10mmHg）可有（10~25）常有＞25PaO2（吸空气）正常60~80mmHg＜60mmHgPaCO2SaO2（吸空气）＜40mmHg＞95%≤45mmHg90~95%＞45mmHg≤90%第37页/共54页并发症1、肺炎、肺不张或支气管扩张症2、自发性气胸3、肺气肿、肺源性心脏病4、呼吸衰竭5、电解质紊乱与酸碱平衡第38页/共54页3六、治疗非药物性预防药物治疗目的第39页/共54页尽可能控制消除哮喘症状（包括夜间症状）；使哮喘发作次数减少，甚至不发作；肺功能正常或接近正常；能参加正常活动，包括体育锻炼；β2受体激动剂用量最少，乃至不用；所用药物副作用减至最少；乃至没有；预防发展为不可逆性气道阻塞。

治疗目的第40页/共54页非药物性预防第41页/共54页哮喘治疗药物的分类长期哮喘治疗的药理选择分为以下三个主要类别：控制药物：主要用于常规维持治疗。这些药物可以减轻气道炎症、控制症状、降低如病情加重和肺功能下降等未来风险。缓解（救援）药物：这些药物可对突发症状（包括哮喘加重或发作）的所有患者进行紧急救援。对于短期预防运动诱发的支气管收缩也推荐使用。减少并在理想情况下消除救援治疗，即是哮喘治疗的重要目标，也是哮喘治疗成功的标准。重症哮喘附加疗法：当患者尽管使用最优化大剂量控制药物（通常是大剂量ICS和LABA），和可变危险因素治疗方法，但症状持续和/或病情加重，此时要考虑这种方法。第42页/共54页药物治疗控制炎症药物：吸入性皮质激素、系统性皮质激素、色甘酸二钠、尼多酸钠、缓释茶碱、酮替酚、长效β2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂缓解症状药物：短效β2受体激动剂、系统性皮质激素、抗胆碱药、短效茶碱第43页/共54页控制炎症药物（皮质激素）1、皮质激素⑴

吸入：除了偶发或轻度哮喘以外，加用抗炎治疗较单用解痉药治疗有效得多目前常用的有：二丙酸倍氯松（BeclomethasoneDipropiorate）

商品名是必可酮(Becotide)

氟替卡松（fluticasone）

丁地去炎松（Budesonide）

商品名是普米克(Pulmicort)

开始用量为100-200ug，2次/日，以后根据病情可适当加量，最大量可至800-1600ug/日，分2-4次使用。通常在连续规则吸药一周后方出现疗效，喷药后用清水漱口，可预防或减轻局部副作用。第44页/共54页⑵口服：对急性哮喘发作，病情较重者可予

泼尼松（Prednisone）30-40mg/日，分次或清晨顿服，病情稳定后逐渐减量（每3天减5mg），维持量≤10mg/日，直到完全缓解。⑶胃肠外给药：对急性重症哮喘患者，需全身应用皮质激素作紧急处理。首选氢化可的松：2~4mg/kg，静注或静滴作负荷量；继之以每小时0.5mg/kg的速度给药或甲基强的松龙120mg/6小时，静脉滴注或地塞米松10~60mg/日，分次静脉给药原则是早期、足量，切忌小剂量递增，病情控制后再逐渐减量，改为口服。控制炎症药物（皮质激素）第45页/共54页控制炎症药物2、色甘酸钠（CromoglycateSodium）20mg

奈多罗米钠（Nedocromil）4mg机制：部分抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，其他炎症细胞释放也有选择性抑制作用。3、白三烯受体拮抗剂抑制抗原,冷空气和运动引起的支气管收缩改善哮喘症状和肺功能安可来（扎鲁司特）20mg，2次/日顺尔宁（孟鲁司特）10mg，1次/日第46页/共54页控制炎症药物（拟肾上腺素类药物）1、吸入：雾化剂

沙丁胺醇(舒喘灵Salbutamol）100-200ug/次叔丁喘宁(Terbutalin)250-500ug/次沙美特罗(Salmetero)150ug/次福莫特罗(femoterol)4.5ug/次在需要时做吸入治疗。2、口服：叔丁喘宁

2.5mg，3次/天；

美喘清

25~50ug，2次/天。3、胃肠道外给药：用于急性重症哮喘的抢救治疗

常用舒喘灵0.5mg，加入补液中滴注，速度为2-8ug/分可应急使用，但副作用大。

或舒喘灵5ml加入生理盐水10-20ml中雾化吸入

或1:1000肾上腺素（Adrenalin）水溶液0.2-0.3ml（H）必要时每隔15-20分钟注射1次，但不超过3次。第47页/共54页缓解症状药物（茶碱）1、口服：⑴氨茶碱

100mg，3-4次/天；⑵控释型茶碱：多索茶碱，200mg，1次/12小时

堡乐辉（Protheo）400mg，1次/天。⑶复方制剂阿斯美，1~2粒，3次/天注意：

茶碱与皮质激素合用有协同作用，但与β2激动剂合用需慎重，易诱发心率失常。2、胃肠外给药：

静脉应用氨茶碱，对哮喘急性发作的治疗有其优越性，常规以4-5mg/kg的负荷剂量，静注，时间不短于20分钟，以后24-48小时之间以0.5-0.7mg／kg.hr维持。24小时总剂量＜1.5g。第48页/共54页缓解症状药物抗胆碱能药：常用有异丙阿托品气雾剂，作用时间较长，副作用小。

酮替芬和新型抗组胺药：

息斯敏、仙特敏、氯雷他定

对过敏性哮喘有一定效果第49页/共54页巩固治疗，防止复发哮喘得到缓解或经预防措施控制后，还应尽可能找出过敏原和非特异性诱发因素，进行病因治疗，预防复发。1.针对过敏原脱敏治疗，从低剂量开始，每周1-2次，15周为一疗程，在发病季节前3个月开始脱敏，连续2个疗程，连用数年。2.色甘酸钠20mg喷吸，每日3-4次；或用二丙酸倍氯松100-200ug，每日2-3次，维持半年以上。