研一放射生物学热疗

热疗

2015缪洪涛010203热疗基本概念及历史热疗生物学加热方法与技术040506热疗临床热疗综合应用热疗的温度监控01热疗基本概念及历史

肿瘤热疗：是用加热方式治疗肿瘤的一种方法,即利用有关物理能量在组织中沉淀而产生热效应,使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度,并维持一段时间,以杀死肿瘤细胞,又不损伤正常细胞的一种治疗方法。大量的临床研究表明，热疗联合放化疗有明显的互补和增效作用，若使用得当，对某些肿瘤的CR可以提高一倍左右，且无毒副作用，肿瘤热疗是一种很有发展潜力的治疗方法。体温升高能治疗癌症最早论文报道在1886年，德国医生Busch报道了一例2岁小孩因感染丹毒后高烧40℃致使面部肿瘤消失。报道引起了人们的兴趣，最著名的是Coley（1893），他多次发表文章，采用反复接种链球菌、丹毒等混合细菌毒素诱发病人高烧38℃-42℃.38例晚期癌，12例CR,2例分别存活7、27年。19世纪末Westermark首次使用了射频线圈作为辐射器对宫颈癌进行热疗，随后又出现了使用微波（375MHZ）热疗。以及后来的微波透热治疗和体外循环隔离灌注加温合并化疗。21世纪以来，现存肿瘤热疗设备逐步完善，肿瘤热疗的各种新技术不断发展。影像引导下的射频热疗、微波消融、高强度聚焦超声（HIFU,High-intensityFocusedUltrasound）和激光局部热消融技术疗效显著，发展较快，已成为继手术、放疗和化疗之后肿瘤治疗的重要手段之一。微创热消融治疗在一些实体肿瘤的治疗上取得了一定的疗效。微波热疗的体外离体实验及动物实验研究已经取得了令人鼓舞的效果，并且在临床试用中也显示出其潜在优势。热疗方式：热疗利用癌细胞比正常组织更易加热的特点，以热传递的方式消灭或抑制其生长，分为温热疗法和局部热消融法。前者维持病灶区域温度在42-46°C范围内一段时间，抑制DNA合成，提高胞内溶酶体活性，致癌细胞死亡。后者在医学影像引导下，使用射频、聚焦超声等无创技术在肿瘤范围内产生瞬时高温，直接杀灭癌细胞。2热疗生物学2.1热对细胞的作用2.2热敏性的生理环境因素2.3热耐受与热休克蛋白2.1热对细胞作用加热的细胞毒作用机理：加热直接作用于核引起聚合酶活性的丢失，对抑制DNA合成、染色体畸变、细胞内构件和细胞骨架可能是间接作用。大致有以下几个方面：1、浆膜：细胞膜是双层磷脂结构，其粘度随温度改变而改变，凡是增加膜流动性的因素均可增加加温引起的损失，故膜的损伤很可能是细胞致死的主要原因。2、蛋白：热杀伤的能量与蛋白损伤和蛋白合成抑制的能量一致，由于内膜损伤细胞于G1期死亡，不能进行分裂。3、DNA:细胞45℃产生染色体畸变，但加热治疗引起DNA损伤不是细胞死亡的主要机制。可能热主要损伤与DNA有关酶，而不是DNA本身。2.2热敏性的生理环境因素

热与肿瘤血管

一般肿瘤内的血液循环系统在组织和效率方面比正常组织差，较正常血管，肿瘤血管结构粗糙紊乱，不规则扩张扭曲；毛细血管壁缺乏弹性，脆弱，易破裂；毛细血管大量窦状隙平时处于开放状态，温度升高不能改善血流；肿瘤增大压迫血管易形成闭塞；肿瘤血管神经感受器不全，对温度的反应性差。正常组织有相对较高的外周血流，在热刺激时反应增加，从而将热弥散。肿瘤的血运较差，对热没有反应的新的小血管没有能力增加血流，（即将血分流），因此具有热储存器的作用。加温后组织的变化：1.正常组织血管扩张、散热很快2.肿瘤组织：肿瘤血管单层内皮、缺乏弹性扩张不易，散热慢，易升温代谢产物增多，加重酸性环境热与血流相互影响的示意图PH及营养缺乏对热敏性的影响1、在PH偏酸性的环境中细胞对热较敏感。2、细胞在缺乏营养的状态下对热比较敏感。加热期间PH的影响，细胞在上述设定的PH值加热42℃、43℃不同时间，在较低温度下，PH主要影响存活曲线的斜率。细胞周期对热敏感性的影响热的时相效应关系和X射线起互补作用，对X射线最抗拒的DNA合成晚期（晚S期）在热疗中最敏感。正常组织大都处在G0和G1期，那些处于周期循环的肿瘤细胞将被选择性的杀死。乏氧对热敏性影响与乏养细胞对X射线和热的反应是截然不同，乏氧细胞对热反应并不比有氧细胞更抗拒。乏氧对热敏性影响小，但实际中肿瘤内的乏养细胞经常同时又是酸性和缺乏营养的。2.3热耐受与热休克蛋白直线是一次加热的细胞存活曲线；折线是先用44℃加热一小时，后在37℃中孵育2h，然后在不同时间44℃加热。热耐受：由于一个初始的加热而产生一过性的、无遗传性的、但对随后加热有抗拒性的现象。两种诱因：一、在较低温度39-42℃，持续加热2-3h就能诱导热耐受。二、在较高温度下约43℃，加热过程中不会产生热耐受，而自一次加热停止后发生，然后缓慢衰退。

热耐受是临床上一个重要的问题，直接关系到治疗效果。由于热耐受的衰退期有1-2周，临床应用热疗最好是避免它的产生，故降热疗限制在每周1次，最多2次。热休克蛋白：细胞受热后产生特定分子量的蛋白，这些蛋白的产生和热耐受的发生和衰退一致。热休克蛋白可以通过凝胶电泳识别，在特定分子量处显示清楚的条带。通过这一技术可以监控个体病人热耐受的发生和衰退，以便于分次治疗。3加热技术理想的加热效果应力求做到：①能精确地把100％的癌瘤组织加热到有效治疗温度范围(41~45℃)，并维持一定时间，以使癌细胞受到毁灭性的杀伤与打击；②同时要避免靶区外正常组织的过热(如>45℃)损伤。目前临床加温技术常用的是电磁方法，根据其频率可分微波(100—245MHZ)、射频(0．1—100MHz)或是超声(0．5-5MHz)方法微波消融微波加热原理微波热疗利用微波热外效应和内生热效应，内生热效应主要是指热凝固治疗与高热治疗，组织凝固是指生物体内的局部组织将直接受到微波的作用，因小范围的过热而产生凝固，以使部分组织坏死脱落，同时能可以使组织液凝固，微波的局部高热可激活机体免疫系统，热外效应可改善血液循环，增强细胞代谢过程，提高组织再生能力。高温可以改变细胞膜的通透性与流动性，导致原发的细胞质破坏，也能抑制细胞DNA、RNA及蛋白质的修复与合成。当组织温度达到60-100℃以上时，10s内可致该处细胞热凝固坏死。微波消融的技术进展冷循环微波消融针水循环内冷却天线的研制成功，解决了微波天线杆温度过高的难题，使大功率、长时间、高能量级的消融得以实施，且消融区的形态更趋于球形。新鲜的猪肝实验南京亿高设备有限公司生产的ECO-100

冷循环微波消融治疗仪4个区：最内层的为炭化区（两消融天线周围较窄的黑色炭化区域，质干硬，可见蜂窝状小孔）。中间为消融凝固区（炭化区周围的区域，多为黄白色，质实密，肿瘤细胞完全坏死）。再往外为移行区（消融凝固区周边的反应性红色充血区）。最外层为正常肝组织区。消融灶指消融凝固区内的区域，一般任务消融灶应大于肿瘤边界5mm。简单说微波消融就是将一根特制的微波针，经皮或直接插入肿瘤中心，在微波针头上有一个1mm大小的“微型微波炉”，由它释放微波对肿瘤加温，致死达到治疗的目的。MWA的适应证1肝癌：①不能手术的原发作性肝癌：由于病人的年龄、体质、其他疾病以及肝癌的位置等因素不能实施手术者。②患者不愿意做手术者。③术中探查不能实施手术的肝癌。④手术后复发的肝癌。⑤多个结节的肝癌；转移性肝癌。2周围性肺癌：①由于病人的年龄、体质、其他疾病等因素不能实施手术者。②患者不愿意做手术者。③转移性肺癌。3其它：肾癌、乳腺癌、前列腺癌、骨癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、子宫肌瘤等。MWA的禁忌证严重心、肺、肝、肾功能障碍及弥漫性病灶。目前认为MWA和射频消融（RFA）的并发症相同。轻微并发症包括发烧、疼痛、反应性胸腔积液、少量肺内出血或气胸、胆囊炎、皮肤烧伤等，对症治疗后一般都能消退。严重并发症主要有脓肿、胆管损伤、肝叶或段梗塞、张力性气胸、肺内大量出血、胆心反射、针道种植等，其发生率较低。我国学者梁萍等回顾性分析了1136例患者的PMCT（经皮微波组织凝固治疗）数据，主要并发症的发生率为2.6%，死亡率为0.176%。射频消融射频消融原理当电子发生器产生射频电流(460Khz)时，通过裸露的电极针使其周围组织内的极性分子和离子振动、摩擦，继而转化为热能。

射频（RF）技术改进为一次治疗灭活全部肿瘤，消融体积必须足够大。用多叉或集束电极针可得到较大消融范围。用冷却电极避免组织碳化，还可以扩大消融范围。科学设计布放电极针，自动温控或阻抗调节技术，达到较大肿瘤消融。射频（RF）疗效肝癌：肿瘤完全坏死率50%-93%,小肿瘤，单发，预后好复发率1/3无瘤生存率11－18个月高强度聚焦超声高强度聚焦超声（HighIntensityFocusedUltrasound，HIFU）是将超声波聚焦在深部肿瘤，破坏焦点处肿瘤细胞，而声路径上的组织几乎没有损失的治疗技术。聚焦温度一般在65℃以上，利用超声在生物组织中的热固化效应、空化效应使肿瘤细胞发生不可逆损害。聚焦超声可破坏微血管，阻断肿瘤再生，还会提高放化疗效果。空化效应：聚焦超声在辐照液体时可能会产生大量的微小气泡，病逝小气泡出现振荡、生长、收缩、崩溃等一系列的动力学过程（可用于击穿血脑屏障）。相控高强度聚焦超声治疗技术的原理高强度聚焦超声利用压电换能装置，将电能转换为机械能，以超声波的形式在组织内部聚集成一个很小的焦斑，该焦斑的超声强度可达到数百至数百万W/cm2，急剧产生的热量会使组织迅速升温至60-100℃。在这种温度之下，细胞内蛋白质发生急性凝固性坏死，并伴有其他物理效应。

由于HIFU技术中焦斑小，升温快，治疗中消融区域与非消融区域分界明显，几乎不会损伤到周围的正常组织，因而是真正无创的肿瘤治疗技术。图为电子相位控制聚焦，通过调控各个振元的激励电压的相位和幅度，产生单焦点移动和多焦点等声场模式，控制灵活，关闭部分振元即可绕过肋骨等骨骼屏障，为多模式的个性化、适形治疗提供了技术基础。使用该系统进行治疗时，首先对治疗床进行术前定位，再用成像系统采集到病灶区域术前影像，对其进行分割、重建，并制定治疗计划、传递给主控机。由温度控制系统反馈，主控机计算所需的相位信息和幅值信息，发送至下位机，经相控信号激励系统产生聚焦超声用于治疗。高强度聚焦超声治疗主要适应症包括：乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、肝癌。经过临床应用，对以下肿瘤也有很好的治疗效果：恶性骨肿瘤、腹膜后肿瘤、肾癌乳腺纤维腺瘤、子宫肌瘤、胰腺癌治疗禁忌：含气的空腔脏器中枢神经系统皮肤破溃或有感染。4热疗的综合应用热疗与放疗的协同：1、细胞周期对二者不同的敏感性，热能很好的弥补放疗。2、二者各自独立的细胞毒作用相加。3、热能抑制射线所致的亚致死损伤修复，从而增敏射线的细胞毒作用。基于对第三点的考虑，当联合热和放疗时，必须考虑到顺序问题。当热作用于两次放疗之间时，就可以抑制亚致死损伤的修复，也能抑制潜在致死损伤修复。热作用在放疗之前并不能抑制潜在致死修复。

热联合化疗1、增加细胞膜的通透性，增加了细胞对药物的吸收和渗透。

2、可提高细胞内药物的浓度及反应速度。

3、可该改变药物代谢的机理。

4、增加细胞DNA的损伤，抑制化疗药物引起的DNA损

伤的修复。

顺铂和加温交互作用的可能方式1、高温增加了药物的摄取，由此增加DNA的损伤。2、DDP与电离辐射和高温联合应用中，高温抑制了DDP引起的DNA损伤的修复。冷循环微波消融联合TACE治疗原发性肝癌的临床研究

5热疗临床1.局部热疗

主要是增加局部肿瘤的治疗温度，包括浅表加热如颈部转移淋巴结和乳腺癌胸壁病灶的加热；腔内加热如食管癌、直肠癌、宫颈癌的腔内插管热疗，以及插植热疗技术。

实施局部加热的热疗设备主要为微波治疗技术，如频率在433MHz、915MHz、2450MHz的微波热疗机，以及体外超声热疗机。2.区域热疗

通过加热的液体循环用于肢体肿瘤的灌注，以及胸腔、腹腔热灌注技术，主要和化疗同步应用。3.全身加热：

对晚期播散性病变，尤其是放、化疗无效或一度控制后出现复发、远处转移，而病人全身情况又较好者可考虑全身热疗。全身热疗主要是配合全身化疗来使用，其目的是克服化疗的耐药性，增加化疗对肿瘤治疗的有效性。

实现全身热疗的方法有多种，包括早年的蜡浴法、电热毯法、人工注射细菌毒素法，以及近年来国外使用的体外血液循环加热法、国内使用的红外线太空仓法。

使用体外设备进行全身加热，一般需要全身麻醉、而且有一定的并发症，因此限制了全身热疗技术在临床上的普及应用。6肿瘤热疗的测温方法癌细胞的温度杀灭函数很敏感，42℃区域温度1℃之差可引起细胞存活率成倍的变化。所以热疗中测温有十分重要的意义。测温性能及影响因素：测温精确，温度空间分辨率，温度响应时间，测温稳定性、可靠性，测温探头的物理性能、尺寸，超声波和电磁波的干扰及环境温度影响。测温分为有损和无损测温有损测温有损技术比较成熟。先根据X射线透视、超声波、X-CT等影象诊断结果确定肿瘤大小、深度、边界等数据；一般选择至少两个点测温（肿瘤最深部和所在处皮肤表面），若肿瘤较大则应增加测温点。通常有损测温所用探针是将微型温度传感器（多为直径在0.5mm左右的热电极偶或热敏电阻）导入穿刺针内套中；使用时按预定方位刺入肿瘤内部，达到最深处后，在表皮固定即可。有损测温的局限性

（1）受测温探头数量和人体组织结构限制，有损

测温的温度监测点数量有限，得到的只是组织内有限

个点的温度数据，不能反映整个加热组织的温度分布

情况。

（2）测温探头本身会影响被加热组织的传热特

性，对热场的分布干扰较大，进一步影响了温度的均

匀性。

（3）给热疗患者带来痛苦，在肿瘤热疗中，有可能

引起癌细胞扩散转移，增加治疗风险。

（4）由于测温在治疗全程进行，因此测量设备及

易受高频电磁场的干扰，增加了测量的不确定性无损测温超声无损测温超声测温技术主要包括基于超声声速模型，非线性参数、回波时移特性、回波频移特性和散射能量等方法。由于超声在组织中传播时，各种特性参数随组织温度的变化而变化。各种超声无损测温方法分别测量超声波的不同特性参数在组织加热前后的变化，根据特性参数与温度的关系来获取组织的温度信息。

基于声速无损测温技术基于超声声速模型的无损测温技术对超声声速变化的生物组织建立分层模型，得到该模型下的超声回波信号PB（t）

磁共振具有多种温度敏感成像技术，能够有效、无创伤性地监控体内的温度也显示组织形态结构。成为热消融治疗的最佳影像监控设备。测温的原理

可以根据下列温度敏感参数进行测温的方法分类：自旋晶格弛豫时间（spin-1atticerelaxationtime，T1）和平衡磁化（equillibriummagnetization，Mo）；分子自弥散系数(molecularself-difusioncoeficient，D)

；

质子共振频率化学位移（chemicalshiftoftheproton