1、肿瘤学基础绪论

肿瘤学基础绪论

广州医科大学肿瘤研究所贺智敏2017年1月一、概念

临床肿瘤学：研究肿瘤临床诊断和治疗方法肿瘤学

基础肿瘤学：研究肿瘤发生、发展规律和机制，阐明肿瘤诊断和防治措施的基本原理肿瘤转化医学

将医学生物学基础研究成果迅速有效地转化为可在临床实际应用的理论、技术、方法和药物，它要在实验室到病房（BenchToBedside,简称B2B）之间架起一条快速通道。

转化医学是双向的，开放的，即将实验室研究的成果迅速有效地应用于临床，将临床上出现的问题及时反馈到实验室进行更深入的研究，这是一个不断循环向上的永无止境的研究过程，是医学研究和发展的必由之路。肿瘤学基础恶性肿瘤预防、发生发展、诊断和治疗的理论基础

二、研究目的

揭示癌变发生的本质，深入了解癌变原理的一般规律与关键环节，并为恶性肿瘤的预防、诊断与治疗提供理论基础与实验依据。三、肿瘤研究发展历史（一）萌芽阶段（18世纪末20世纪20年代）1775英国外科医师Pott提出煤焦油可能是阴囊癌的致病因子1908EllermanandBang最早提出肿瘤病毒概念，55年后Rous获诺贝尔奖1927Muller证明X线对果蝇的诱变作用而于1946年获诺贝尔奖（二）探索阶段（20世纪30-60年代）1939Jwort首次发现巴豆油的促癌作用，为肿瘤二阶段学说奠定了基础1953WatsanandCrick提出DNA双螺旋结构模型，1962年获诺贝尔奖

Crick继而于56年提出中心法则；61年提出三联体密码概念1969HuebnerandTodaro发现RNA肿瘤病毒，提出著名的瘤基因学说（三）深入研究阶段(20世纪70年代）1970-Baltimore发现逆转录酶，1975年获奖；1970–Abert第一次分离限切酶，1978年获奖；1975-Kohler和Milstein创单克隆抗体技术1984年获奖；1975-Southern发明杂交技术1980获奖；1976-Biship和Varmus首次从鸡肉瘤病毒分离src瘤基因，1989年获奖（四）迅速发展阶段（20世纪80年代）1.肿瘤发生机制、基因诊断和治疗研究迅猛发展：癌基因、抑癌基因、单抗大量涌现；1981-RNA剪切机制，1993年获奖，1994年发现G蛋白作用获奖，1999年发现分子信号蛋白获奖。2.技术突飞猛进：1985-PCR技术，1993年获奖；高通量检测技术迅猛发展；1986年提出，1990年开始的人类基因组计划提前完成；2006年RNA干扰技术获奖。（五）转化医学阶段（21世纪）高通量深度测序精确的分型，靶点预测，个体化治疗表观遗传学DNA甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化修饰；miRNA和lncRNA与“靶”基因的相互调控肿瘤微环境肿瘤作为一个整体器官的细胞外基质和间质细胞（内皮、成纤维、免疫细胞）四、研究范畴

恶性肿瘤的基本生物学特征

分化障碍失控性生长侵润与转移肿瘤生物学肿瘤预防、发生发展、诊疗的生物学基础

肿瘤分子生物学肿瘤细胞生物学肿瘤遗传生物学肿瘤免疫生物学

（一）肿瘤分子生物学概念：以DNA、RNA、蛋白质分子为对象研究肿瘤发生发展机制研究内容：

分子结构基因调控表观遗传学修饰信号网络传递肿瘤细胞常见的分子改变

基因突变、重排、扩增、缺失

基因修饰（甲基化，乙酰化，泛素化）癌基因活化、抑癌基因失活

非编码RNA（LncRNA,MicroRNA)

调控细胞生命活动的网络分子异常细胞周期、细胞分化、细胞凋亡、细胞

运动通路异常。

（二).

肿瘤细胞生物学概念：

分子细胞生物学（MolecularcellBiology)

以肿瘤细胞为对象研究其生物学特征

细胞分子生物学（MolecularBiologyofthecell)研究内容：肿瘤细胞的

结构和化学组成细胞器形态与功能细胞增殖与分化细胞运动与免疫细胞衰老与死亡体外转化细胞的特征：

无限增殖能力（immortality,contactinhibition)

停泊非依赖性生长（anchorage-independentgrowth)

致瘤性（tumorigenicity）

染色体异常（aberrantchromosome)

（三）肿瘤遗传生物学概念：研究肿瘤发生的遗传（细胞遗传和分子遗传）和表观遗传学机制。研究内容：

肿瘤遗传易感性

染色体异常酶活性改变免疫缺陷

肿瘤易感基因易感基因定位及克隆

易感基因的遗传学特点（异质性和多效性）易感基因的功能研究

表观遗传学修饰相关基因突变、蛋白活性改变（四）肿瘤免疫生物学概念：研究肿瘤抗原（特异性和相关抗原）及相应细胞免疫和体液免疫机制研究内容：

筛选新的特异性肿瘤抗原

探讨癌生物学特性及癌变机制

确定新的肿瘤标志物

研制各种类型的抗肿瘤抗体

验证抗原特异性和作用机制探讨免疫诊断和治疗新途径

探讨DC和各效应细胞在细胞免疫中变化和作用规律

研制各种肿瘤疫苗（DNA、蛋白、细胞疫苗）

五、研究内容1.

肿瘤流行病学：研究肿瘤群体与地理分布特征。2.

肿瘤病因学：研究肿瘤发生的原始动因。3.

肿瘤发病学：研究肿瘤发生发展规律。4.肿瘤预防、诊断和治疗（临床研究）5.新技术研究、新产品开发。

（一）肿瘤流行病学1.肿瘤群体流行病学

地理分布特征人群分布特征时代变迁特征移民流行病学

2.肿瘤分子流行病学

概念：

检测肿瘤患病人群分子结构改变(基因损伤变异及基因产物改变).

目的：探讨病因，预测肿瘤易感高危人群，考核预防效果

观察指标：分子生物标志物（MolecularBiomarks)（二）肿瘤病因学1、理化因素：各类化学致癌物作用靶点：DNA

电离辐射、同位素2、生物因素：病毒细菌作用靶点：DNA

真菌癌基因活化抑癌基因失活3、遗传因素：遗传缺陷（如胚细胞突变）基因多态性（如SNP等）（三）肿瘤发病学1.肿瘤的起源2.癌变的二阶段与多阶段3.癌基因与抑癌基因4.二次突变假说5.肿瘤易感基因6.DNA修复基因7.代谢酶基因8.肿瘤转移基因和转移抑制基因9.表观遗传学修饰（四）肿瘤预防1.恶性肿瘤的三级预防一级预防：病因与发病学预防（易感人群、遗传免疫缺陷检测）二级预防：早期发现、早期诊断、早期治疗（普查）三级预防：对症治疗（康复预防、心理治疗、解除痛苦、提高生存质量)2.肿瘤化学干预在实验室和理论研究基础上，利用某些天然或人工合成的化合物对人群癌症发生的过程进行抑制、逆转或预防研究，将明确的研究成果在健康人群中推广使用以降低癌症发病率和死亡率干预的二级预防试验：在某些肿瘤患者进行，如抗氧化维生素干预的一级预防试验：干预在高危人群中进行社区性干预试验：干预在社区中进行（五）肿瘤诊断1.肿瘤标志物（TumorMarker，TM）什么是肿瘤标志物？

由肿瘤组织产生的存在于肿瘤组织本身，或分泌至血液或其他体液，或由肿瘤组织刺激，由宿主细胞产生而含量明显高于正常参考值的一类物质。

理想的标志物标准：

特异性强只由肿瘤组织产生而正常组织不存在；

敏感性好能用于肿瘤的早期诊断或筛选肿瘤标志物的分类

根据肿瘤发生的部位分如肝癌标志物、肠癌标志物等根据肿瘤的性质分如上皮组织、淋巴瘤、间叶组织肿瘤标志物根据标志物存在的部位分如血清标志物、尿液标志物等；根据标志物的性质分如蛋白类、酶类、激素类、病毒性肿瘤标志物等根据标志物的名称分如癌基因及产物、P53基因及产物、AFP等2.常见肿瘤标志物及检测方法常见肿瘤标志物

分子标记物：癌基因（Her-2等），抑癌基因（P53等）蛋白标志物：甲胎蛋白，癌胚抗原，前列腺特异性抗原等酶类标志物：酸性、碱性磷酸酶，胎盘型GST,乳酸脱氢酶等激素类标志物：ACTH,HCG,TGFa,降钙素，（人胎盘）催乳素等病毒性肿瘤标志物：HBV,HCV,HDV,HPV,EBV,CMV等常用的检测方法

分子生物学方法：PCRs,分子杂交，序列分析免疫学方法：免疫组化，ELISA，放射免疫等生化（酶学）方法：琼脂糖电泳，SDS等高通量检测：DNA芯片，cDNA芯片，组织芯片，蛋白芯片等（六）肿瘤的药物治疗

1.肿瘤的化学治疗常用化疗药物（1）影响核酸合成的药：抗代谢药（如5-Fu,6-mp,MTX,Ara,HU等）（2）直接破坏DNA：阻止复制的药（如烷化剂和拓扑异构酶抑制剂）（3）干扰转录阻止RNA合成药：抗癌抗生素，如蒽环类(柔红霉素，阿霉素)（4）影响蛋白质合成药：影响纺锤丝形成（如长春碱，鬼臼毒素）

干扰蛋白体功能（如三尖杉酯碱）化疗耐受机制（1）多药抗性基因(药泵）表达上调如P-gp,MRP,BCRP等（2）相关酶类活性改变如GSH和GST、PKC；MMR、拓扑异构酶（3）凋亡相关分子活性改变如Bcl-2(Bcl-XL)活性，P53、P27等化疗耐药逆转（1）耐药调节剂如维拉帕米、CsA，MRP、BCRP特异性阻断剂（2）特异性酶抑制剂如GST、PKC、DNA修复酶抑制剂等（3）促细胞凋亡药（如酰基鞘氨醇），细胞分化诱导剂（如维甲酸等）2.肿瘤的靶向治疗概念（1）以肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法；（2）以肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质或酶为靶点而实现肿瘤增殖抑制、凋亡促进的治疗。常见药物分类（1）抗EGFR单克隆抗体

美罗华(Rituximab)B-NHL(CD20+)

赫赛汀(Trastuzumab)乳腺癌(Her-2高表达)

爱必妥(Cetuximab)大肠癌、头颈癌、NSCLC

泰欣生(Nimotuzumab)头颈癌（2）EGFRTK酶抑制剂

格列卫（Imatinib）CML,GIST

特罗凯（Erlotinib

）NSCLC

易瑞萨（Gefitinib

）NSCLC

Lapatinib

乳腺癌

Vandetanib

甲状腺癌（3）抗肿瘤新生血管单克隆抗体

贝伐（Bevacizumab）大肠癌、NSCLC、肾癌、乳腺癌

血管内皮抑素(YH16)NSCLC

（4）多靶点TK酶抑制剂

多吉美（Surafinib)肾癌、肝癌舒尔替尼(Sunitinib)GIST,肾癌

（

5）促分化和凋亡诱导剂

理想的靶向药物与靶分子高特异结合；与靶分子结合时呈高亲合力；分子量小的靶向分子更容易在肿瘤组织内通透；稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期；与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。FDA已批准上市的抗肿瘤单克隆抗体名称批准年份靶点适应症1、美罗华（MabThera）*

1997CD20B细胞淋巴瘤利妥昔单抗(Reituximab，Rituxan)2、赫赛汀（Herceptin）*

1999Her-2蛋白乳腺癌曲妥珠单抗（Trastuzumab）3、Mylotarg2000

CD33抗原结合AMLgemtuzumab免疫毒素4、Campath2001CD52CLLaiemtuzumab5、90Y-ibritumomab2002CD20NHL6、131I-tositumomab2003CD20NHL7、爱必妥

(Erbitux)*

2004EGFR

大肠癌、头颈癌

西妥昔单抗(Cetuximab,C-225)NSCLC8、Avastin2005VEGF大肠癌、NSCLC

贝伐单抗（bevacizumab）肾癌、乳腺癌9、Panitumumab(帕尼单抗)2006EGFR大肠癌

*国内已上市FDA已批准上市的信号转导抑制药物药物靶点检测方法适应症伊马替尼（imatinib）

Kit,PDGFRA,Bcr-Abl测序/IHCCML,GIST

格列卫（Gleevec）吉非替尼（gefitinib）

EGFR测序/IHC/FISHNSCLC,头颈部癌

易瑞沙（Iressa）埃罗替尼

(erlotinib)C-METFISHNSCLC,

胰腺癌特罗凯(Tarceva)索拉芬尼（sorafenib）

PDGFR/VEGFRIHC/qPCR肾癌,肝癌,黑色素瘤,NSCLC

多吉美(Nexevar)塞来考昔（celecoxib)

cox-2IHC前列腺癌，肾癌，胰腺癌他莫西芬（tamoxifen)PR,ER,cyp2D6IHC/测序乳腺癌吉西他滨（gemcitabine)RRM1IHC/qPCRNSCLC,胃癌,乳腺癌,胰腺癌伊立替康

(Irinotecan)UGT1A1测序（多态）NSCLC,胃癌,结直肠癌,乳癌依托泊苷

(Etoposide)