WHO生物制品生产企业GMP检查的指南

10/15WHOGMP检查指南WHOGMP检查指南1、人员；2、厂房；3、设备；4、生产和生产过程中把握；5、质控部门试验室把握；6、生产文件；7、动物：质量、房屋和治理8、质量保证；9、标示，包装，销售作业；10、封闭规；11、卫生和清洁一、人员；生产厂和其人员应由一权威人士领导，该人应经过生物制品生产管理和技术训练，并具有生物制品生产的根底科学学问。生产人员中应包括在该厂生产的产品方面经过培训的专家。1、是否有组织机构图？；2、是否有负责人员职责说明？；3、有必要资格和实践阅历的工程人员、生产人员和质控人员是否足够？4、是否有措施保证生产人员与质控人员与动物治理人员分开？；5、是否有措施，保证生产人员不通过活微生物操作区或动物室处处理其他产品或生物体的房间。除非严格遵守定义明确的去污染措施，包括更衣和换鞋？6、负责审批生产批记录人员的和资格是否向国家质控当局注册？负责人员；1、督导已确定职责的负责人是否足够？；2、他们是否技术娴熟或按需要经过生物学、微生物学、化学和兽医学培训？C培训；1、是否有员工上岗培训措施？；2、是否有培训和正规教育记录〔最近的，包括治理、是否有P培训打算〔员工，并坚持按书面规定频率进展〔每年更〕？4、生产人员是否进展适当的封闭标准／操作培训？D．员工卫生；l、员工是否按需要穿着适宜的防护服？2、是否已要求员工报告那些可能对产品有不良影响的安康状况或疾患？3、是否有保护员工〔必要时进展预防接种〕和产品的医学监测打算？4、是否有把握进入生产区和检定区的规定？是否有防止未经批准进入生产区、仓库和质控区的措施？二、厂房；厂房和设备的位置、设计、构造、适用性和维护应便于生产操作，其布局和设计应能最大限度削减过失，能有效进展清洁和维护，以避开穿插污染，积尘或污垢，总之，应避开对制品产生任何不良影响。一般状况；1、生产制品厂房的位置、构造和面积是否便于清洁、维护和正确进展操作？2、以下场所是否明确限定并进展适当把握：〔1〕原材料待检和保存？〔2〕(3)生产加工作业区？〔4〕质控和试验室检定区？〔5〕成品待检和保存？〔6〕不合格材料处理？(7〕关心设施：休息室、修理车间？〔8〕动物室？3、建筑物的设计是否能防止昆虫、体外寄生虫与其他动物进入？4、以下场所是否有适宜的管道系统：〔1〕必要时，设置适当的排水口，应有空气断开装置，以防止下水倒吸？〔2〕放泄弯管的维护是否能保证其效能？5、厂房的设计是否到达原料、人员、产品和废弃物单向流淌，以避开清洁物料与污染物料〔传染性〕穿插？6、照明是否能满足该区工作的需要？7、设施布局更，包括机构、电力和建筑，改动和整修后是否进展再验证？8、设施的设计和构造是否能轮换生产？〔1〕是否经过轮换生产验证〔轮换效果〕？〔2〕是否有轮换生产文件，说明去污染、更换设备等？9、是否有齐全的洗手设备，包括：〔1〕〔2〕肥皂或洗涤剂？〔3〕简洁进入生产区的清洁卫生间？〔4〕干手设备？关心系统1、关心系统〔包括下述〕的设计是否经过验证，以保证生产过程中的物料和成品性质不受影响？〔1〕该系统是否有维护打算？〔2〕是否有该系统的一览表和书面操作规程，取样打算，监测点，报警系统和规定的运转水平？〔3〕是否有明确的措施解决不符合技术规格的故障？2、通风〔1〕全部供暖通风空调系统是否有前滤器，并定期更换？〔2〕是否每年至少进展一次高效空气过滤器〔HEPA〕泄漏检查？〔3〕全部HEPA是否装在终端？〔4〕〔可能引起锈蚀〕的材料制成？〔5〕管道工程和滤器是否安装在干净室外？〔6〕设施的设计是否可以熏蒸消毒？)气是否去湿，以防水蒸汽冷凝？4、蒸汽〔1〕产品接触外表灭菌是否用清洁蒸汽？〔2〕安排系统是否用不锈钢〔316〕制成，经过防锈处理并有坡度，以便排水？5、注射用水系统〔1〕注射用水系统的设计是否能足量供给质量符合药典规定的水？是否有注射用水储罐，是否配有进气口滤器，是否进展泄漏检查？〔4〕循环泵是否以注射用水作润滑剂？注射用水是≥8024小时排放，或转用于其他适宜目的？C无菌生产1WHO无菌药品生产指南〔TRS823Sec17P59〕和以下要求？2、无菌生产区是否：在组分、生产过程中物料、生产和产物接触外表暴露的地方是否无公正管线？环境把握，如温度、湿度、菌数、尘粒数，是否有把握标准，该系统是否经过验证？供气是否通过HEPA〔最终配制和分装应承受终端滤器〕？〔5〕是否有环境监测系统，如温度，湿度，尘粒？固定装置〔电源插座，照明等〕的安装是否为嵌入式，并密封，以防止透气和进水？全部管道或供气、供液管道是否有识别标志？〔8〕更衣室和气闸配备是否适当？在作业中是否到达适宜的标准〔C级〕？气流设计是否适当，包括用单独的送风系统向不同的生产区送风，例如发酵区和分装区？HEPA过滤空气通过回风道排出〔无设备阻碍〕？不同作业区之间是否有适当压差？3、无菌生产区是否不设置〔l〕设备和装置检修出入口？〕洗涤地？4、疫苗生产区与其他区是否隔离，并是独立的？5、设施的设计是否符合生产过程中所用生物体所要求的封闭等级，是否经过验证？三、设备；这一局部涉与中间体、半成品和成品的制备、加工和质控用的全部设备。应特别留意对生产设施的有关要求，如易于操作，备件易得，便于维护、验证和员工培训。A、适用性1、设备的设计、构造和维护是否适当？2、是否实行措施，防止生产中所用的任一物质，如润滑剂或冷却剂接触生产过程中的产品或成品？3、与组分或产品接触的设备外表是否无相互作用？4、与产品接触或产品接触外表的管道或关心装置是否有坡度，以便完全排放？B．清洁和维护；1、设备的安装是否便于使用、清洁和维护？23、管道系统、阀门和通气孔滤器的设计是否便于清洁和灭菌？注：最好承受密闭系统4、一次封闭容器的阀门〔培育罐〕是否用蒸汽灭菌？5、过滤是否用不脱落纤维的滤器？6、除菌过滤用滤器，滤前和滤后是否进展泄漏检查？7、校正和验证是否适当？8、高压蒸汽消毒器和灭菌烤箱是否装有效力适当的空气滤器？是否进展泄漏检查？烤箱是否用HEPA滤器？9、在生产过程中暴露于任何病原体的物品和设备是否与未用过的分开存放，以防止穿插污染？C．标准操作规程〔SOP〕和记录1、设备和器具的清洁和维护是否有书面SOP，并遵守这些规程？2、SOP是否包括：〔1〕清洁责任的安排？〔2〕明确表示的时间表？〔3〕所用方法、设备和材料的说明？〔4〕防止清洁设备被污染？〔5〕用前设备的清洁度检查？〔6〕确定识别编号？〔7〕记录3、清洁剂和消毒剂是否经过验证，并经质保部门批准？4、清洁设备是否如上做出识别标志？5、校正和合格试验是否正确记录？6、所有检查证书是否在规定的日期？8、计算机处理数据是否常常有并保存备分数据？9、计算自动处理不进展手工计算时，是否只保存程序的书面记录和验证结果？0、是否设计和保存其他可供选择的系统〔硬拷贝整？该系统是否有防止修改、消退或丧失的保护？11、是否有定期修理打算和由始至终的工作记录？四、生产和生产过程中的把握生产和生产过程中的把握对于保证生物制品质量连续全都有重要作用。生产过程中的检验对于质量把握特别重要，但是不能用成品，而必需在生产的适当阶段进展，对生产步骤应进展有效监控，并始终记录，以保证成品的安全、质量和效力。A适合程度1、生产过程中使用的起始材料或原料是否有经过批准的标准规格，并由质控部门签证发放？2、为了保证全部原料和组分的质量：〔1〕是否有待检和签证发放制度？〔2〕贮存条件是否适宜？与卖主签订的合同是否能保证质量和稳定性，包括报告生产中的任何变动？3、动物源性原料是否有记录具体来源、由来和生产方法的文件。〔l〕是否是在有把握的环境中保存？〔2〕是否有效期，是否再检？〔3〕不合格原料是否与合格原料分开存放？病毒去除和灭活方法是否经过验证？4、可能含有传染性生物体的生物材料进入试验室或生产区前是否经过筛检？5、需要建立根内幕胞库和生产用细胞库时，是否记录了以下容：细胞历史，包括：〔l〕〔2〕〔3〕〔4〕〔5〕〔〕库存登记；〔7〔〔保存装置；常规监测稳定性〔生活力气／纯度；备用电源。B．生产过程1、生产过程中的物料是否进展同一性、质量、含量和纯度试验或由供货人供给有法律效力的证明？2、是否建立了完成各生产阶段的时间和温度限制？3、假设承受时，对去除或灭活病毒工艺是否进展了验证？4、环境监测是否建立了报警和工作限度？当超过限度时是否实行有效措施？5、供水系统是否建立了报警和运行限度？当超过限度时是否实行了有效措施？6、原料是否进展生物污染程度监测？C．灭菌1、生产工艺中的灭菌过程是否经过验证，是否是近期进展的？2、已灭菌物料是否规定了使用期限？洗涤至灭菌之间是否规定了最长时限？3、纯蒸汽供给是否足以保证经过验证的各个高压蒸汽灭菌器同时作业？D.标示和验证1、假设将组分/材料转移到容器，容器是否标明：〔1〕组分/材料名称或代码？〔2〕验收或治理编号？〔3〕容器的装量？2/材料的配制都有其次个人检查：〔l〕组分／材料是否是质控部门签发的？〔2〕数量是否与批记录全都？〔3〕容器标示是否正确？〔4〕34、计算是否经其次人核对？5、在生产过程中，全部容器，生产线和主要设备是否都标明容物和生产阶段？6、在生产过程中，是否都将主要设备的识别编号记入产品批记录？7、全部偏离SOPQA／QC审批或实行订正措施？8、是否有如何保持产品无菌的操作规程？9、全部灭菌周期是否经过验证？10、假设自动系统失灵或发生故障，对环境把握房间或高压蒸汽灭菌器中的材料SOP？11、生产中所用设备和物料的每一灭菌过程是否记录灭菌方法、日期、持续时间、温度和其他有关条件？记录的保管方式是否能据以识别特定生产和灭菌过程所生产的产品？12、已灭菌物品是否标示有灭菌编号？13、现场在使用之间，上次作业的全部材料是否都已去除？所实行的措施是否充分？14、全部高压蒸汽和干热灭菌物品是否都有热敏指示剂？15、除菌用过滤系统是否经过验证？是否仍是验证时的状态？五、试验室质控生产过程中的质控在独立的质控部门监视下由生产人员进展。成品检定由质控质控试验室通过适当的检验和历史记录的审查证明生产的连续全都性。A．适合程度1、是否有标准规格、标准品、抽样打算、检定方法或其他试验室质控措施，包括任何改动都经过质量保证部门审批？2、任何偏离上述规、标准等是否有记录，并证明是正值的？3检定方法和参考品，以保证被检产品符合同一性、含量、质量和纯度的适当标准？4、试验室质控是否包括：〔1〕验收每批运入的原料或贮存产品都确定是否符合书面标准规格？〔2〕是否描述生产过程中材料的抽样和检验方法？〔3〕是否有重试对策，重试理由的判定，对样品数量和文书的要求？〔4〕是否有重试标准，包括样品数量和记录文件？〔5〕是否有全面校正打算，包括校正／确证间隔，验收标准，以与订正措施？56、要求无有害微生物的产品是否每批做试验？7、是否有原料，中间体和成品抽样和检验打算，包括抽样方法和由每批抽检的单位数？是否遵照执行？B参考试剂；全部试剂是否安全、妥当保存、标示，并保持不受影响？C．验证、校验和稳定性打算1、试验方法的周密度、敏感性、特异性和重视性是否已证明并做成文件，是否经过验证，并定期审查和更？23、是否有留样观看制度？4、留样量是否为全检样品量〔无菌和热原试验除外〕2倍？5、每批成品留样的保存条件是否与产品标签全都？6、留样是否至少每年肉眼检查一次，确定是否变质？六、生产文件和销售良好的文件是全部质量保证必不行少的一局部，其目的是确定全部物料的标准规格、生产和质控方法，以保证签发产品批有必要的资料，并可对任何疑心不合格的产品批历史进展追踪审查。A．一般状况1、是否有以下记录和文件：〔1〕所用的全部物料？〔2〕全部SOP？〔3〕每批与／或每加工批记录，销售记录？〔4〕全部投诉与其调查？〔5〕全部设备的清洁、维护和验证？〔6〕厂房的清洁、维护和环境把握？2〔l〕〔2〕执行人签字〔人签字〕？〔3〕在整个作业过程保存在现场？〔4〕保存至产品批过效期后至少2年，并可调阅检查？B、产品批记录；每批产品都应有以主处方为依据的生产、加工和检定记录。签发产品批时亦需要此记录。1、产品批记录是否标明：〔1〕产品名称、含量和剂量？〔2〕生产日期？〔3〕批的识别编号？〔4〕确保主加工记录的复制件准确？〔5〕经质量保证部门批准修改主加工记录是否是在作业开头之前？〔6〕批记〔7〕批号，以与需要时，每一组分或生产过程中其他物料的灭所用的SOP？〔〔10〕每一步骤的记录？〔11〕使用全部主要设备记录？〔12〕全部生产过程中取样与检定结果记录？〔13〕成品容器标签样品？〔14〕所用包装材料、容器和封盖鉴定？〔15〕批准生产作业的负责专家签字、注明日期？〔l6〕负责专家签字、注明日期的分析报告，说明该批是否符合标准规格？〔17〕生产现场在生产前和生产后进展的检查？〔18〕在该批产品的全部生产过程中实行的措施和观看到的特别或特别状况〔19〕对观看到全部特别状况的批号和其他批号样品进展的认真审查？〔20〕质控部门签发该批产品合格或不合格的打算？〔21〕对于不合格批号是否有处理或再加工记录？C．所用设备的文件全部主要设备的维护、灭菌和性能的记录应以某种方式使其状态与生产批号相联系。2、这些记录是否如上述注明日期、签名？3、这些记录是否包括产品批的资料，包括全都的批号和日期？4、执行和检查6B项规定在产品批记录上签字？七、动物：质量、房屋和治理很多生物制品生产和质控必需使用动物。动物的安康和适合使用目的格外重要。国家应考虑制定有关动物试验和动物保护的法律。动物选购；1、选购动物是否有SOP？2、是否由授权部门的专人定购动物？3、动物的供给合同是否能保证动物质量稳定全都？4、假设生产厂自己生殖动物，是否有饲养和监测动物群体的SOP？1、是否有验收动物的SOP？包括负责人的资格和所要求的文件？2、验收的动物是否放在检疫室？3、动物在使用前是否有评价其安康状况的SOP？动物治理；1、是否有动物安置、饲养、处理和治理的SOP？2、是否有鉴别SOP？3、任何动物疾病的最终处理和预防措施是否记录？动物的安排；1、生产和质控用动物的标准是否写入各有关SOP？2、安排给每一试验或用途的动物是否有明显的识别标志？设施1、设计适当的动物室是否足以分开饲养以下动物：〔1〕动物群体生殖？〔2〕不同动物种类？〔3〕动物检疫？〔4〕患病动物？〔5〕用传染性和非传染性材料进展试验的动物？2、是否有收集和处理动物垃圾和死动物的设施和SOP，以最大限度削减疾病传染和环境污染。3、是否有动物用品和设备，包括笼具和架子的清洗、消毒、灭菌、维护的设施SOP？4、设备、动物饲料和垫料是否有分开的能防止传染／污染的贮存场所，必要时有冷藏设备？5、动物接种，取样，无菌外科手术，尸体解剖，放射照相，组织学和其他试验是否有特地指定的场所？6、设备的布置是否适于操作、检查、清洁和维护？7、动物设施的工作人员是否有单独的柜子、淋浴设备、卫生间和洗手设备？8、是否有效力适当的环境把握系统？9、是否有防治害虫措施，是否有记录，是否经过验证和质量保证部门批准，并不干扰试验和动物的安康？GMP要求，使生产保持质量稳定全都。A一般状况；1、供货人、合同、参谋？2、他们的资格？3、适时修正文件？SOP；lSOP？2、SOP是否每年审查一次？3、SOP的修订是否经授权人批准？4、是否有分发SOP和撤消SOP的制度？C．设备；1、全部设备中否有验证和定期再验证制度，包括修理后的再验证？2、全部仪器是否有校正制度？3、全部偏离标准规格或设备故障是否有报告、检查和记录制度？D环境把握；是否监测：1、空气中的微生物？2、空气中的尘粒？3、设施、设备外表的微生物？4、压缩气体中的微生物？5、压缩气体中的尘粒？6、水中的微生物？E中间产物和最终产品1、最终产品、中间产物〔必要时〕是否进展稳定性监测？2、中间产物和最终产品是否有待检和签发制度，包括清楚标示其状态〔待检，已签发，不合格〕？3、不符合要求和回收的产品是否有经质控部门批准后进展再加工的制度？4、是否有收到现场投诉后快速审查和调查争论的制度？5、是否有快速、有效收回产品的制度？F质量把握1、质控部门是否是脱离开生产部门独立的？2、全部质控方法是否经过验证？3、质控试验室是否有说明抽样、检验、记录和产品签发标准的SOP？4、质控部门监测生产连续全都性是否进展趋向分析？5、可能与产品质量有关的打算是否由质控试验室做出？G．检查1、是否有对生产场所和质控场所定期进展自检的制度？2、检查之后是否监视实行措施订正缺乏之处？3、国家质控当局检查生产厂之后是否有贯彻所提出任议的制度？4、按合同在外单位生产或检定时是否有检查合同单位的制度？九、标示、包装和销售应特别强调把握标示和包装作业的必要性，由于大局部回收的产品都是因标示错误或使用未经批准的标示材料造成。必需实施能防止类似混淆的措施。包装材料12、是否SOP？4、已签发的材料是否保存在有把握的场所，并有账目登记？5、每批材料是否有检验或参考号，供追踪或检验用？6、全部标签原本在用前是否经国家质控当局批准，并已批准的标签主档案是否由负责人掌管？标示和包装作业1SOP？材料的运送是否便于操作？2作业是否有硬件分隔，以防止产品或包装材料混淆？3、当更换产品时是否查清标签发放数、使用数，必要时，退库数？包装批记录是否能反映这些状况？4、更换产品是否有容许限度？超过限度时应实行什么措施？56、每次标示作业前和后是否检查该生产线，是否作成文件并由负责人签字？7、每次作业是否在显著处标明产品名称、含量和批号？8、产品标示或包装，包括印刷文字质量是否充分进展在线质控？9、在标示作业前和后是否对所用设备的正确性进展检查核对？10、是否记录标示和包装作业的时间和温度限度？11、是否有特别事故和所实行适当质保措施的记录？12、在标示作业之前，确定批号和失效期是否有质控程序？13、印制的标签和包装材料样品是否与产品批记录一并保存？14、等待质控部门签证的成品是否有分开的安全贮存场所？贮存和销售；必需有能使产品效力或严峻不良反响事故或其他特别状况与特定批号相联系的文件，以便追溯全部生产和质控步骤，快速将任一批号有关产品收回。l、是否有能快速查明收到任何数量特定批号产品的全部用户记录？2、产品在发出前是否有保存时间、温度和其他条件的记录？3、发给用户每批产品的记录是否标明日期、数量和包装方式？4、已发往装运SOP？5SOP？6、是否有说明发货、最终运输条件和销售网保存要求的SOP？7、运输方法是否经过验证，并进展常规监测？8、记录是否具体并可实行挽救措施，快速收回任一批号产品？产品的回收过程是否由授权人负责？9、记录是2年？十、封闭规在生物制品生产中有可能使用对员工、环境或正在生产中的其他产品有危急的致病因子或微生物。很多国家和WHO〔试验室生物安全手册〕都依据危急的等SOP都应考虑上述要求，其要点如下：设施的设计1、空气处理系统是否能维持设计的封闭水平〔例如，送风和排风适合封闭所要求的水平〕？2、当需要时，排风系统是否装有高效空气过滤器〔HEPA滤器〕？3、HEPA滤器是否可原位检测？4、生产区的空气压力与四周区域是否相适应？5、房间的设计是否适于清洁和去污染？6、假设