抗精神病药和镇静催眠药

抗精神病药和镇静催眠药第1页，共90页，2023年，2月20日，星期五镇静催眠药：巴比妥类：苯巴比妥、异戊巴比妥苯二氮卓类：地西泮抗癫痫药：苯妥英钠、卡马西平抗精神病药：氯丙嗪、氟哌啶醇抗抑郁药：丙米嗪镇痛药：吗啡、哌替啶、美沙酮、喷他佐辛大脑兴奋药：咖啡因等中枢兴奋药延髓兴奋药：尼可刹米脊髓兴奋药：士的宁等

吸入性麻醉药:挥发性液体：麻醉乙醚、氟烷、全身麻醉药

气体:氧化亚氮、环丙烷等非吸入性麻醉药：戊巴比妥、硫喷妥钠、氯胺酮（分离麻醉）

2第2页，共90页，2023年，2月20日，星期五镇静催眠药Sedative-hypnotics催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。镇静药:使服用者处于安静或嗜睡状态的药物。催眠药和镇静药与剂量的关系小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠抗惊厥、深度抑制（麻醉）呼吸抑制、死亡3第3页，共90页，2023年，2月20日，星期五分类按化学结构分为三类：

巴比妥类：苯巴比妥

苯二氮卓类：地西泮、奥沙西泮

氨基甲酸酯：甲丙氨酯4第4页，共90页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类结构药物举例巴比妥药物的构效关系体内代谢理化通性代表药物：苯巴比妥5第5页，共90页，2023年，2月20日，星期五环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物巴比妥酸Barbituricacid巴比妥类Barbiturates1).巴比妥类药物的结构6第6页，共90页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类药物长时：巴比妥苯巴比妥中时：异戊巴比妥环己烯巴比妥短时：司可巴比妥戊巴比妥超短时：硫喷妥钠4-12h

2-8h1-4h0.75h7第7页，共90页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类药物构效关系N上取代：CH3—起效快；两个N都取代—惊厥2位：O被S取代—起效快5位：直链、苯取代长效支链、不饱和烃链短效8第8页，共90页，2023年，2月20日，星期五有关构效关系的几点说明：（1）酸解离常数的的影响（2）脂水分配系数的影响（3）代谢过程对作用时间的影响9第9页，共90页，2023年，2月20日，星期五名称pKa未解离百分率作用巴比妥酸4.120.052无效5-苯基巴比妥酸3.750.022无效苯巴比妥7.2943.70长效异戊巴比妥7.975.97中效戊巴比妥8.079.92短效海索比妥8.4090.91超短效1,3-二乙基-5-乙基-5-苯基巴比妥酸－100无效（1）解离常数的影响10第10页，共90页，2023年，2月20日，星期五以分子形式透过生物膜，以离子形式发生作用，应有适当的解离度巴比妥酸和５位单取代巴比妥在生理pH下，几乎完全电离，不能透过BBB，无镇静催眠作用。11第11页，共90页，2023年，2月20日，星期五5,5－二取代或1,5,5－三取代，酸性减弱，在生理pH下具有相当比例的分子态和离子态药物，不仅口服吸收，也易进入人脑。12第12页，共90页，2023年，2月20日，星期五（2）脂水分配系数的影响LgP值～2.0的药物，易于透过BBB5位C的修饰：两个取代基碳原子总数须在4～8之间，保持一定的脂水分布系数才良好。烯烃取代，体内易氧化，作用时间短引入X，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失13第13页，共90页，2023年，2月20日，星期五N上的修饰镇静：在5,5-二取代巴比妥酸N上引入甲基，脂溶性↑，酸性↓，起效快，作用时间短；在两个N上都引入甲基，则产生惊厥作用；O上的修饰：２位C上的O以S代替，脂溶性↑，起效快；同时也易于再分部到其他组织，作用时间短，临床上作静脉麻醉药。14第14页，共90页，2023年，2月20日，星期五（3）代谢过程对作用时间的影响代谢的结果使药物脂溶性↓，在脑内浓度↓，失去活性。体内药物代谢的难易决定了药物作用时间的长短。5-取代基的氧化反应是最主要的代谢途径。15第15页，共90页，2023年，2月20日，星期五16第16页，共90页，2023年，2月20日，星期五当5-取代基为饱和直链烃或芳烃时，不易氧化，则作用时间长—长效巴比妥5-取代基为支链烃基或不饱和烃基时，氧化快，作用时间短。含硫巴比妥类容易发生脱硫反应，作用时间短。17第17页，共90页，2023年，2月20日，星期五巴比妥类药物的构效关系习题下列叙述中哪条与巴比妥类药物的构效关系不符（C）A.以硫代替2-位碳上的氧原子,药物的起效快,作用时间短B.5-位碳原子上必须没有氢,否则不易透过血脑屏障C.适当的脂溶性有利于药效的发挥

,因此5-位的二个取代基碳原子数目之和应为9-12之间D.5-位取代基与作用时间长短有关。E.两个氮原子都引入甲基则产生惊厥作用巴比妥类催眠药的作用和持续时间的长短与下列哪些叙述有关（BCD）A、与化合物解离度有关B、与化合物脂溶性和解离度有关C、与5-位取代基是否氧化有关D、与5-位双取代碳原子数目有关E、与化合物水溶性有关影响巴比妥类药物镇静催眠作用因素（CDE）A、5-位取代基的数目超过10B、直链酰脲C、PkaD、脂溶性E、5位上的取代基第18页，共90页，2023年，2月20日，星期五通性1.互变异构性：2.弱酸性：

5,5-双取代呈弱酸性,pKa7～9。能溶于NaOH或Na2CO3溶液中形成钠盐，但不溶于NaHCO3溶液。19第19页，共90页，2023年，2月20日，星期五3.水解性：酰脲结构。∴其钠盐注射液应做成粉针剂，而且临时配制。易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速.4.能与重金属离子形成络合物。

AgNO3、吡啶-CuSO4、Hg(NO3)220第20页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯巴比妥重点药物的学习内容结构与命名理化性质鉴别作用和代谢21第21页，共90页，2023年，2月20日，星期五添加氢1.命名：5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮在环系上为了提供结构特征而添加的氢：因导入羰基而产生的“额外”氢

–由定位号和H，加上圆括号

–紧接在结构特征定位号的后面22第22页，共90页，2023年，2月20日，星期五定位氢（指示氢）的概念：杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作“指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）23第23页，共90页，2023年，2月20日，星期五定位氢（指示氢）的功能-2H-置于环系之前，表示其饱和元素位置，还可指示主要功能基。24第24页，共90页，2023年，2月20日，星期五添加氢如果在有“额外”氢的环系中导入C=O，不是标氢的CH2，那么因导入羰基而产生“额外氢”项用圆括号括起来的标氢方式来表示。如：安定，结构中2-羰基的引入，产生了1-额外氢凡因导入作为名称结尾的主要官能团产生的“额外”氢，用上述标氢方式表示。而因导入不作为名称结尾的取代基产生的“额外”氢则按加氢处理。（或称加成氢，用“氢”表示）加成氢25第25页，共90页，2023年，2月20日，星期五2.理化性质：

a.显酸性(pKa7.4)，溶于NaOH或Na2CO3溶液。

原因：存在互变异构现象，其烯醇式呈弱酸性。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2可析出苯巴比妥↓。在配制注射剂和药物配伍中要注意。

26第26页，共90页，2023年，2月20日，星期五b.水解性：(含有酰脲基团)苯巴比妥钠水溶液放置易水解，产生苯基丁酰脲↓。温度↑，pH↑都会加速水解为避免水解失效，巴比妥钠注射剂不能预先配制进行加热灭菌，须制成粉针剂，临用时溶解。27第27页，共90页，2023年，2月20日，星期五温度的影响10%溶液于35℃贮存时，在1M内分解达22%；如于1℃贮存，2M基本无变化pH的影响28第28页，共90页，2023年，2月20日，星期五3.鉴别与铜盐作用Hg(NO3)2试液作用AgNO3试液作用苯环的硝化反应（与其它巴比妥区别）（不含苯基的巴比妥类药物，均无此反应，可供区别。）29第29页，共90页，2023年，2月20日，星期五a.与铜盐作用:能产生类似双缩脲的颜色反应。与吡啶和硫酸铜溶液作用，显紫色。可用于含量测定30第30页，共90页，2023年，2月20日，星期五b.

Hg(NO3)2试液作用:白色胶状↓，溶于过量的试剂和氨试液中。31第31页，共90页，2023年，2月20日，星期五c.AgNO3试液作用:银盐沉淀32第32页，共90页，2023年，2月20日，星期五d.苯环的硝化反应：KNO3与浓H2SO4处理，生成黄色的二硝基衍生物，溶于NH4OH溶液中。加热则分解为二硝基苯基丁酰脲，再经(NH4)2S处理而显红棕色33第33页，共90页，2023年，2月20日，星期五4.代谢[代谢部位]：肝脏[代谢途径]：5-位取代基发生氧化、水解开环5.应用：长效类镇静催眠药和抗惊厥药，治疗失眠、惊厥和癫痫大发作。静脉麻醉及麻醉前给药（如硫喷妥钠）6.不良反应：耐受性、依赖性和成瘾性34第34页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯巴比妥习题从巴比妥类药物的结构可看出它们是（D）A.强碱性

B.中性C.两性

D.弱酸性E.弱碱性与巴比妥类药物的药效有关的主要因素为（A）A.药物的亲脂性B.药物的稳定性C.取代基的立体因素D.1-位取代基E.分子的电荷密度分布与碱成盐后可增加水溶度的药物为（D）A.地西泮

B.奋乃静

C.氯胺酮

D.苯巴比妥

E.吡唑坦下列与苯巴比妥性质不符的是（C）A.难溶于水但可溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中B.与吡啶硫酸铜溶液作用生成紫堇色络合物C.与吡啶硫酸铜溶液作用生成绿色D.与硫酸和亚硝酸纳反应,产生橙黄色E.具有互变异构现象,呈酸性

35第35页，共90页，2023年，2月20日，星期五异戊巴比妥和硫喷妥钠36第36页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核苯并二氮杂卓类中以1,4苯二氮卓类镇静、安眠、抗惊厥作用最强。发展及结构类型构效关系理化通性作用机制代表药物：地西泮、奥沙西泮37第37页，共90页，2023年，2月20日，星期五举例地西泮奥沙西泮硝西泮氧氮卓替马西泮溴替唑仑氟硝西泮氟西泮劳拉西泮三唑仑38第38页，共90页，2023年，2月20日，星期五①

氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物，副作用小②经SAR研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物。

具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，安全范围大，目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物发展与结构修饰第39页，共90页，2023年，2月20日，星期五③在1,2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用↑R1R2NamesHH艾司唑仑EstazolamCH3H阿普唑仑AlprazolamCH3Cl三唑仑Triazolam40第40页，共90页，2023年，2月20日，星期五④以噻吩代替苯环，保留安定作用RNamesC2H5依替唑仑EtizolamBr溴替唑仑Brotizolam41第41页，共90页，2023年，2月20日，星期五⑤在1,2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam氯普唑仑Loprazolam42第42页，共90页，2023年，2月20日，星期五⑥在4,5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物R1R2R3R4NamesCH3HClH噁唑仑OxazolamHFBrH卤噁唑仑HaloxazolamHClClH氯噁唑仑CloxazolamCH3ClClH美沙唑仑MexazolamHFClCH2CH2OH氟他唑仑Flutazolam43第43页，共90页，2023年，2月20日，星期五构效关系NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性2-O以S取代，或变为甲胺基，活性↓3-引入OH使毒性↓1,2位或4,5位拼合杂环可提高活性⑤7-①②③①1-④44第44页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯二氮卓构效关系习题影响1，4-苯二氮卓类药物药效主要因素是（ABC）A、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加B、4位是N-氧化物时，活性增强C、在1，2-位并合三唑环，提高了与受体亲和力，生物活性明显增加D、1位引入哌嗪基时，活性大大增加E、2位被吸电子基氯、三氟甲基取代，其活性加强45第45页，共90页，2023年，2月20日，星期五理化通性空气中稳定，酸、碱中受热水解46第46页，共90页，2023年，2月20日，星期五作用于中枢苯并二氮卓受体，增强GABA神经传递功能和突触抑制效应。中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多，Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致CNS抑制苯二氮卓受体与GABA受体复合当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。作用机制第47页，共90页，2023年，2月20日，星期五应用：抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥和抗癫痫、中枢性肌肉松弛作用。不良反应：耐受性、依赖性（精神依赖、躯体依赖）48第48页，共90页，2023年，2月20日，星期五地西泮（又名安定）命名：

1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮理化性质：

水解性：由于具酰胺及烯胺结构，遇酸或碱液，受热易水解生成2-甲氨基5-氯-二苯甲酮和甘氨酸4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性时重新环合》49第49页，共90页，2023年，2月20日，星期五4，5位开环为可逆性水解（应用）

4，5位开环为可逆性水解。在体温和酸性条件下，4，5位间开环，当pH提高到中性或碱性时重新环合前体药物RO-7355水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用第50页，共90页，2023年，2月20日，星期五1，2位开环为不可逆性水解（应用）在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。硝基安定、氯硝安定三唑安定、甲基三唑安定、甲基三唑氯安定和噻三唑安定作用之所以强，可能与此有关。51第51页，共90页，2023年，2月20日，星期五鉴别

生物碱的鉴别反应：本品的稀盐酸溶液，加碘化铋钾试液，桔红色↓，放置颜色渐深。52第52页，共90页，2023年，2月20日，星期五吸收：口服本品后，在胃酸作用下，4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道，又闭环成原药，∴4，5位间开环，不影响药物F。1-去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性作用机理：作用于中枢的苯二氮卓受体53第53页，共90页，2023年，2月20日，星期五代谢：主要在肝脏代谢途径为N1去甲基，C-3羟基化形成的羟基代谢产物以葡萄糖醛酸结合排外.应用：临床上主要用于治疗焦虑症和一般性失眠，还用于抗癫痫和抗惊厥。能产生近似生理性睡眠，醒后几乎无不良反应。第54页，共90页，2023年，2月20日，星期五地西泮习题22、下列叙述中哪条与地西泮不符（D）A：结构中有两个苯环B：结构中含有甲基C：在胃中可引起4,5-开环D：从体内的活性代谢物发现的E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮55第55页，共90页，2023年，2月20日，星期五奥沙西泮在酸或碱中加热水解（1，2位水解，产生芳伯氨基）,然后经重氮化反应,与β-萘酚作用生成橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安定1位无甲基3位有手性碳原子，右旋体作用强于左旋体，目前使用外消旋体7-氯

-l,3-二氢

-3-羟基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮56第56页，共90页，2023年，2月20日，星期五奥沙西泮习题奥沙西泮的化学名为（B）A.7-氯

-1,3-二氢

-2-羟基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮B.7-氯

-l,3-二氢

-3-羟基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮C.7-氯

-1,3-二氢

-l-甲基

-5-苯基-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮D.8-氯

-1,3-二氢

-3-羟基

-5-苯基

-2H-1,4-苯并二氮卓

-2-酮E.8-氯

-1,3-二氢

-1-甲基

-5-苯基-2H-1,4一苯并二氮卓–2-酮与奥沙西泮性质相符的是（C）A.体内代谢途径为

N-去甲基

,3-位羟基化,代谢产物仍有镇静催眠作用B.易溶于水几乎不溶于乙醚C.在酸或碱中加热水解,然后经重氮化反应,与β-萘酚作用生成橙色沉淀D.与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色E.水溶液加AgN03

析出白色沉淀57第57页，共90页，2023年，2月20日，星期五【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50～100倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续6h以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，10min起效三唑仑按一类麻醉药管理第58页，共90页，2023年，2月20日，星期五抗癫痫药Antiepileptics癫痫：是由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高，产生阵发性放电，并向周围扩散而出现的大脑功能失调综合症.（有声资料

4:40-5:40）癫痫的种类：大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态59第59页，共90页，2023年，2月20日，星期五抗癫痫药的分类巴比妥类及其同型物：苯巴比妥、扑米酮乙内酰脲类及其同型物：苯妥因钠苯二氮卓类：地西泮、硝西泮、劳拉西泮二苯并氮杂卓类：卡马西平脂肪羧酸类：丙戊酸钠、普罗加比

磺酰胺类其它类型60第60页，共90页，2023年，2月20日，星期五环内酰脲结构类61第61页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯妥因钠命名：

5，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐又名大伦丁钠理化性质：碱性很强，口服对胃有很强刺激性。

a.

钠盐具有吸湿性，放置空气中容易吸收CO2而析出苯妥英，水溶液呈碱性。第62页，共90页，2023年，2月20日，星期五b.水解：（环状酰脲结构）与碱加热可以分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出NH3。（供鉴别）。鉴别：加AgNO3试液，产生白色银盐↓，但不溶于氨溶液中吡啶-CuSO4溶液作用生成蓝色络盐。（用于鉴别苯妥因钠与巴比妥类药物）63第63页，共90页，2023年，2月20日，星期五代谢[代谢部位]：主要被肝微粒体酶代谢[特点]：具有“饱和代谢动力学”的特点，如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应应用：治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药，但对小发作无效。64第64页，共90页，2023年，2月20日，星期五苯妥英钠习题因易吸收CO2，在用前才能配制的注射剂为A、盐酸氯丙嗪B、艾司唑仑C、苯妥英钠D、氟西汀E、氟哌啶醇苯妥英钠的性质和作用与下列哪些项相符A、为酰脲类化合物B、本品水溶液显碱性C、水溶液露置空气中吸收CO2析出白色沉淀D、为治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药E、与吡啶硫酸铜试液反应，生成紫色络合物65第65页，共90页，2023年，2月20日，星期五二苯并氮杂卓类抗癫痫药

卡马西平奥卡西平CarbamazepineOxcarbazepine1974年上市，广谱抗惊抗外周神经痛，抗利尿，抗躁狂、抑郁，抗心律失常肝、造血系统毒性66第66页，共90页，2023年，2月20日，星期五卡马西平命名：

5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺结构特点：2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂卓类化合物。二个苯环通过烯键相连形成共轭体系。在238nm和285nm有最大吸收具有尿素的结构稳定性：在干燥状态及室温下较稳定片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3，这可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致。长时间光照，固体表面由白变橙黄色，故本品需避光保存。鉴别反应：硝酸处理加热数分钟后，产生橙色的颜色反应。代谢：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平第67页，共90页，2023年，2月20日，星期五卡马西平习题具有下列化学结构的药物为（C）A：舒必利B：阿米替林C：卡马西平

D：氟西汀E：苯妥英

下列叙述中与卡马西平不符的是（B）A：三环结构为一共轭体系，在紫外238nm和285nm有最大吸收B：水溶液露置空气中吸收CO2，出现混浊C：在三环的5-位氮原子上有一个氨甲酰基D：在干燥状态及室温下较稳定E：主要代谢产物为10、11环氧卡马西平和10、11-二羟基卡马西平68第68页，共90页，2023年，2月20日，星期五普罗加比结构特点：载体前药理化性质：水溶液不稳定，在室温、酸或碱性条件下易水解，生成取代二苯甲基酮。溶液pH值为6~7时最稳定。

反应式如下：69第69页，共90页，2023年，2月20日，星期五抗精神病药Antipsychotics自1952年氯丙嗪问世以来，开辟了精神病化疗新纪元，在此基础上开发了百余种药物，均为阻断D2多巴胺受体。吩噻嗪类:氯丙嗪、奋乃静噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇二苯并氮杂卓类和二苯并氧氮卓类：氯氮平苯酰胺类：舒必利第70页，共90页，2023年，2月20日，星期五抗精神病失常药的分类习题抗精神病失常药从化学结构上主要可分为（A）A、吩噻嗪类、噻吨类、二苯氮卓类、丁酰苯类、其它类B、吩噻嗪类、噻吨类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类C、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，4-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类D、吩噻嗪类、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、其它类E、硫杂蒽类、1，2-二苯氮卓类、二苯环庚烯类、下列药物中属于吩噻嗪类抗精神失常药的是（AE）A、奋乃静

B、氟哌啶醇C、氟西汀D、阿米替林E、氯丙嗪按化学结构分类奋乃静属于（C）A.噻吨类B.二苯氮卓类C.吩噻嗪类

D.二苯环庚烯类E.丁酰苯类依化学结构分类，抗精神失常药可分为（BCD）A：苯二氮卓类B、吩噻嗪类C、噻吨类D、二苯氮卓类第71页，共90页，2023年，2月20日，星期五吩噻嗪类药物的结构及作用由抗组胺药异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药异丙嗪Promethazine吩噻嗪类药物72第72页，共90页，2023年，2月20日，星期五药名R1R2作用强度氯丙嗪

ChlorpromazineN(CH3)2Cl1乙酰丙嗪

AcetylpromazineN(CH3)2COCH3<1三氟丙嗪

TriflupromazineN(CH3)2CF34奋乃静

PerphenazineCl10氟奋乃静

Fluphenazine

CF350第73页，共90页，2023年，2月20日，星期五吩噻嗪类构效关系苯环2-的Cl引起分子不对称性，侧链倾斜于含Cl的苯核——这类药物分子抗精神病作用的重要的结构特征；失去Cl则无抗精神病作用。①2-①CF3

>Cl>COCH3

>H>

OH2-取代增强活性，1,3,4位取代活性降低②

母核与侧链氨基之间相隔3个碳原子是基本结构特征,任何碳链的延长或缩短都将导致作用减弱或消失③吩噻嗪母核改变，产生新结构类型即噻吨类③第74页，共90页，2023年，2月20日，星期五噻吨类Thioxanthenes几何异构体：侧链与母核2位取代基同边者为Z型（cis-isomer），反之为E型（trans-isomer）活性一般Cis>trans75第75页，共90页，2023年，2月20日，星期五吩噻嗪类主要是与多巴胺受体结合发挥药效。与受体之间以A、B、C三点相适应。A区侧链碱性基团与受体一窄槽相适应。B区碳链的自由旋转是抗精神病作用所必需。R取代产生光学异构体,一般左旋体作用>右旋体

C区吩噻嗪环沿N-S轴折叠，两个苯环几乎互相垂直其它刚性平面结构代替吩噻嗪环，活性下降2-取代基通过诱导效应影响环系的电子密度2-取代基引起分子不对称性，侧链倾斜于带取代基的苯核方向是此类药物的重要结构特征（此构象可与多巴胺部分重叠。）第76页，共90页，2023年，2月20日，星期五吩噻嗪构效习题27、下述与吩噻嗪类抗精神失常药构效关系不符的是（D）A、吩噻嗪环的硫原子用乙撑基取代有较强的抗抑郁作用B、氯丙嗪的2-氯原子用三氟甲基取代可增加抗精神失常作用C、N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环如：哌嗪环取代可增加活性D、氯丙嗪的2-氯原子用乙酰基取代可增加抗精神失常作用E、奋乃静的2-氯原子用三氟甲基取代不仅增加活性且作用持久83、影响吩噻嗪类药物药效主要因素是（ABC）A、2-位被氯、三氟甲基取代，其抗精神病活性加强B、吩噻嗪环上的氮原子（10位）与侧链碱性氨基之间的碳链相隔三个碳原子为宜C、侧链末端的碱性氨基可以是哌嗪基D、侧链末端的碱性氨基是季胺时，活性极大增强E、当7位有强的吸电子基团存在，活性增加第77页，共90页，2023年，2月20日，星期五氯丙嗪命名：N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐又名：冬眠灵结构特点：a.

母环吩噻嗪的基本结构：两个苯环，联结一个含S和N的主环的三环结构化合物；b.

不在同一平面；c.

二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。78第78页，共90页，2023年，2月20日，星期五理化性质：见光易氧化有苯并噻嗪母环，易被氧化，日光及重金属离子有催化作用，见光或空气放置变为红色。溶液中加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或VitC等抗氧剂，均可阻止变色。部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。第79页，共90页，2023年，2月20日，星期五鉴别：

a,

本品水溶液遇氧化剂时氧化变色。加HNO3后可能形成自由基或醌式结构而显红色b,

与FeCl3试液作用，显稳定的红色。80第80页，共90页，2023年，2月20日，星期五代谢：

主要有硫原子氧