急性药物性肝损伤机制与进展

急性药物性肝损伤机制与进展第1页，共28页，2023年，2月20日，星期四定义是指由药物或其代谢产物所引起的肝细胞毒性损害或肝脏对药物或代谢产物的免疫过敏反应所致的疾病。急性肝损病程一般在3个月以内。

第2页，共28页，2023年，2月20日，星期四流行病学目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，主要基于回顾性研究结果。美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如果药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具有明显的肝毒性，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在1/1万～1/10万，少数甚至在1/10万～1/100万，这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来第3页，共28页，2023年，2月20日，星期四900种以上的药物明确可以导致药物性肝损伤草药同样可以导致严重的药物性肝损伤引起肝损伤的药物分类

抗结核药32.7%

中草药23.4%

抗肿瘤药10.9%

解热镇痛药9.0%

抗霉菌药6.3%

抗生素6.1%

心血管药3.0%

激素类药2.6%

抗病毒药1.5%

内分泌药1.3%

其他3.3%第4页，共28页，2023年，2月20日，星期四中草药类(50.27%)；抗生素类(15.47%)；非甾体抗炎药(15.47%).

【辽宁】

—陈昶铭.世界华人消化杂志,2008,16(22):2525.抗结核药(42.17%)；中草药(17.0%)；抗生素药物(8.91%).

【海南】

—周世明.中国临床医学,2004,11(4):494.抗结核药物(33.6%)；中草药(20.5%)；抗生素药物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生虫病与感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素药物(28%)；免疫抑制剂(18.4%)；中草药(13.8%).【北京】

—贾继东.肝脏,2005,10(3):174.第5页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物名称 发生频率 主要病变毒性机制潜伏期 对乙酰氨基酚 剂量相关 坏死直接毒作用 1～3天阿司匹林剂量相关坏死（局灶）直接毒作用 数周

双氯芬酸 少见 坏死 免疫易感性 数周~数月镇痛和非甾体类抗炎药肝毒性对乙酰氨基酚-通常1g以下不发生肝损；

＞5g肝损发生率很小；

＞10g引起肝功能衰竭；第6页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物代谢药物在体内的代谢分为两相。第一相为氧化反应，主要由细胞色素P450系统参与，将非极性的脂溶性药物,通过氧化、还原和水解等反应，代谢为含极性基团的水溶性代谢产物；解毒酶被抑制或增强毒性的酶被诱导即可使药物蓄积引起肝损伤。第二相为结合反应，由葡萄糖醛酶和谷胱甘肽参与，将上述代谢物代谢为高水溶性易于排泄的代谢产物。细胞色素P450（CYP450）氧化酶是参与药物代谢最主要的肝药酶，有许多同工酶，目前已发现人类CYP有28种同工酶，主要分布于线粒体、微粒体或两者皆有。CYP450有明显个体差异，具有相当大的遗传多态性。由于遗传多态性，药物代谢的表型不同，即强(正常)代谢型(EM)、弱(慢)代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、超快代谢型（UM），PM者与EM比较药时曲线下面积(AUC)可提高10~100倍，常规药量即可出现不良反应，应引起临床重视。因此，CYP450遗传的多态性直接影响药物的代谢途径和代谢速度，从而影响药物的疗效和安全性。第7页，共28页，2023年，2月20日，星期四32药物性肝损伤的机制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制药物直接细胞应激反应直接线粒体功能抑制免疫反应外源性途径环境因素年龄、性别、饮酒、潜在疾病遗传因素CYP/NAT2/GSTM1/UGT2B7/MRP2/MDR3/HLA抗体，TNF-A,线粒体DNA突变细胞凋亡细胞坏死初始损伤线粒体通透性转变肝细胞死亡内源性途径1.SukKTetal.ClinicalandMolecularHepatology2012;18:249-2572.李子俊等.中华肝脏病杂志.2012;20(3):163-1663.赖荣陶等.中华医学杂志.2012;92(25):1789-1792第8页，共28页，2023年，2月20日，星期四一、细胞膜损伤与钙平衡破坏肝细胞的许多重要的生理代谢与胞内钙浓度有关，而细胞内离子平衡需要消耗能量的过程，包括Ca、Mg、(ATP)酶。药物及其代谢产物可与蛋白质等大分子物质共价结合或造成脂质过氧化，使细胞内Ca等微环境稳态破坏，最终导致肝细胞死亡。第9页，共28页，2023年，2月20日，星期四二、胆汁淤积和胆小管损害药物分泌：药物影响细胞膜运载胆盐的相关受体，细胞膜的流动性，NA-K-ATP酶活性，离子交换等过程，破坏细胞骨架和细胞膜完整性。蛋白同化激素可影响微粒体药酶的羟化作用发生障碍，从而使毛细胆管的胆汁淤积。第10页，共28页，2023年，2月20日，星期四三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性CYP450酶的诱导、抑制与DILI的发生最为密切。相关机制：1.激活产生的亲电子基、自由基、氧基等代谢产物，对细胞膜和其他细胞组分的毒害作用；2.中间代谢产物与多种蛋白质和DNA组成的复合物的抗体，引起自身免疫性肝损伤。目前已被证实有200多种药物诱导肝药酶作用，包括巴比妥、螺内脂、利福平。第11页，共28页，2023年，2月20日，星期四三、CYP450酶的诱导、抑制、及遗传多态性与肝药酶诱导相比，肝药酶的抑制有更大危险性。特别对肝药酶依赖程度高的药物。机制如下：1.可逆性竞争，如红霉素和酮康唑竞争结合CYP3A，可使需上述酶代谢的药物代谢异常，如环孢素；2.可逆性竞争；3.不可逆竞争；4.干扰蛋白质合成，抑制CYP450合成，如金刚浣胺。第12页，共28页，2023年，2月20日，星期四四、线粒体损伤药物或其代谢产物直接损伤线粒体结构、DNA合成，能够破坏脂质过氧化和肝细胞氧化能量的产生，导致肝细胞小泡脂肪变性，并通过内源性及外源性炎症通路介导肝细胞凋亡或坏死，坏死组织同时释放炎症介质加重细胞损伤。第13页，共28页，2023年，2月20日，星期四五、免疫机制免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性抗体激发体液免疫，也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制激发细胞免疫，或者同时激发两条途径损伤肝脏。第14页，共28页，2023年，2月20日，星期四六、其他因素除了肝细胞，肝脏中其他细胞也可成为药物作用靶点。第15页，共28页，2023年，2月20日，星期四常见引起各分型肝损药物肝细胞型：对乙酰氨基酚、异烟肼。胆汁淤积型：别嘌醇、阿莫西林克拉维酸钾、红霉素。变态反应型：苯妥英钠、非甾体类。脂肪肝型：糖皮质激素、四环素。（见于8年制内科学2013年版）第16页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物性肝损伤的诊断缺乏特异的临床征象或检测方法。诊断成立必须同时具备以下三点：

1.用药史；

2.肝损伤；

3.药物与肝损伤之间的因果关系。第17页，共28页，2023年，2月20日，星期四2014年中国(诊断标准)①与DILI发病规律相一致的潜伏期②停药后异常肝脏生化指标迅速恢复的临床过程③排除其它病因或疾病所致的肝损伤初次用药：5～90天(特异质反应<5d)停药后：HC≤15天，

CS/MIXED≤30天符合以上诊断标准的①＋②＋③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为药物性肝损伤。HC:8天内ALT峰值下降>50％(高度提示)30天内下降≥50％(重要提示)淤胆型或混合型于停药30-60天ALP或TB开始明显改善，淤胆型患者的ALP、TB180天内下降≥50％(提示)④再次用药反应阳性，有再次用药后肝损复发史，肝酶活性活性水平升高》2倍。第18页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物与肝损因果关系

1993年Danan的量化评分表即（RousselUclafCausalityAssessmentMethod(RUCAM)RUCAM评分表；1997年Maria的临床诊断量表（clinicaldiagnosticscale，CDS）；2014年中华医学会消化病学关于急性药物性肝损伤临床诊治建议。第19页，共28页，2023年，2月20日，星期四指标评分指标评分1.药物治疗与症状出现的时间关系5．除外其他非药物因素（1）初次治疗5～90天；后续治疗1～15天+2主要因素：甲型、乙型或丙型病毒性肝炎；胆道阻塞；酒精性肝病，近期低血压史。其他因素：本身疾病并发症；CMV、EBV或Herpes病毒感染（2）初次治疗＜5天或＞90天；后续治疗＞15天+1（3）停药时间≤15天+1

2.停药反应

（1）除外以上所有因素+2（1）停药后8天内ALT从峰值下降≥50％+3（2）可除外以上6个主要因素+1（2）停药后30天内ALT从峰值下降≥50％

+2（3）可除外4～5个主要因素0（3）停药30天后，ALT峰值下降＜50％－2（4）除外主要因素＜4个（4）高度可能为非药物因素-2-33.危险因素

6、药物肝毒性的已知情况饮酒或妊娠+1（1）在说明书中已注明+2无饮酒或妊娠

0（2）曾有报道但未在说明书中注明+1年龄≥55岁+1（3）无相关报道0年龄＜55岁07、再用药反应4．伴随用药（1）阳性（再用药后ALT升高＞2倍正常值）+2伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1（2）可疑阳性（再用药后ALT升高>2倍正常值，但同时合并使用其他药物）+1已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2（3）阴性（再用药后ALT升高＜2倍正常值）-2有伴随用药导致肝损伤的证据（如再用药反应等）

-3将所有得分相加，>8分极有可能相关，6-8分很可能有关，3-5分可能有关，1-2分可能无关，<0分无关。1993年RUCAM评分表第20页，共28页，2023年，2月20日，星期四RUCAM第21页，共28页，2023年，2月20日，星期四2014年中国(排除标准)。③有导致肝损伤的其它病因或疾病的临床证据①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期②停药后肝脏生化异常升高的指标不能迅速恢复如果具备第③项，且具备①②两项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。用药前发生肝损伤停药后发生肝损伤:HC＞15天，CS/MIXED＞30天HC:30天内下降＜50%；CS/MIXED:180天内下降＜50%。第22页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物性肝损伤的分类

（专家共识会议意见，2014）胆汁淤积性：ALP>2×ULN、ALT正常或同期ALT/ALP≤2,组织学特点：毛细胆管型胆汁淤积。混合性：ALT和ALP升高，ALT≥2×ULN；2<ALT/ALP<5，组织学特点：以上两者混合。肝细胞性：ALT>2×ULN;或同期ALT/ALP≥5，组织学特点：肝细胞坏死伴汇管区嗜酸性粒细胞、淋巴细胞浸润。肝损伤：ALT或CB>2×ULN；或AST、ALP、TB联合升高，其中至少一项>2×ULN第23页，共28页，2023年，2月20日，星期四诊断药物性肝损伤的主要困难在患有慢性肝病者中难以确定现症肝损伤的病因是药物；需用药物治疗的疾病本身可出现肝脏生化异常；联合应用几种有潜在肝毒性药物时难以分辨是何种药物导致；使用被认为无肝毒性药物时难以获得有关药物的参照资料；难以获得药物处方资料如自我服药、老年人遗忘是否服药等；在急性、亚急性重症肝炎没有时间分析与药物之间时间关系。第24页，共28页，2023年，2月20日，星期四药物肝毒性临床监测建议肝脏血清生化指标是临床监测药物肝毒性的重要方法，需要在用药过程酌情确定临床生化监测方案。对于