小细胞肺癌治疗新进展

小细胞肺癌治疗新进展第1页/共56页概述肺癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤之首，严重威胁人类健康从生物学行为的角度可将其分为小细胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）和非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）近年来NSCLC的研究如火如荼，相比之下SCLC的进展较为滞后第2页/共56页概述SCLC占肺癌的15-20%吸烟与发病密切相关男女发病率相当生物学特性：倍增时间短，恶性度高，全身转移早临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES)局限期占40%，广泛期占60%自然病程短，局限期MST为12W，广泛期

MST为6W第3页/共56页概述---性别对预后的影响美国底特律HenryFord医疗系统Movsas---Mata分析性别是影响不能手术的小细胞肺癌患者生存最重要的因素，女性较男性更具有生存优势,男性的死亡风险显著高于女性（HR=1.22）JThoracOncol.2010第4页/共56页概述SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗RR65%~90%(CR45%~75%)MST约17个月5年生存率12-25%ES-SCLC的标准治疗是化疗RR70%~85%(CR20%~30%)MST仅约7个月5年生存率1%~2%第5页/共56页小细胞肺癌分期及争议

小细胞肺癌目前共有三种分期方法*美国癌症联合委员会与国际抗癌联合会委员会的(AJCC/UICC)TNM分期*美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期*国际肺癌研究组织(IASLC)的分期

第6页/共56页(AJCC/UICC)TNM分期TNM分期是非小细胞肺癌采用的分期方法该方法的制定一般多基于病变能否被手术切除，因手术能否切除与非小细胞肺癌的预后显著相关但是多年来大量的证据显示SCLC通过单纯手术和/或放疗等局部治疗方法并不能提高患者的长期生存，而化疗、放疗加入综合治疗后却显著改善了小细胞肺癌预后，尤其是后者故该分期方法有其局限性第7页/共56页美国退伍军人肺癌协会(VALG)分期

小细胞肺癌的预后和治疗并不由原发肿瘤或转移淋巴结的大小或数目决定，而是基于病变是否能被包括在放疗野内因此小细胞肺癌的分期目前仍常沿用美国退伍军人肺癌协会(VALG)的小细胞肺癌的分期方法，局限期定义为病变局限于一侧胸腔并限于放射野内，反之为广泛期

DarlingGE.Stagingofthepatientwithsmallcelllungcancer.ChestSurgClinNAm,1997,7:81-94.

，第8页/共56页国际肺癌研究组织(IASLC)分期

分期一直沿用非小细胞肺癌的TNM分期系统，因前6版TNM分期依据的数据仅来自于美国的一个研究中心，故循证医学的证据不充分目前所应用的第7版TNM分期是IASLC

1999年始发起一项国际性的项目，旨在通过对肺癌病人进行国际多中心的数据研究分析以修订既往的TNM分期系统，其已提交AJCC/UICC，并被采纳IASLC推荐对SCLC采用TNM分期，并将TNM分期系统中I～III期定义为局限期，而TNM分期系统中的IV期定义为广泛期第9页/共56页国内小细胞肺癌分期LS-SCLC定义为：病变局限于一侧胸腔、纵隔、前斜角肌及锁上淋巴结，但不能有明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液ES-SCLC定义为：超过局限期的病变(明显的上腔静脉压迫、声带麻痹和胸腔积液)局限期相当于TNM分期的I－III期广泛期相当于IV期第10页/共56页LS-SCLC的治疗第11页/共56页局限期SCLC的治疗局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前手术治疗20世纪70年代前后局部治疗由手术转向区域放疗20世纪70－80年代全身化疗广泛应用20世纪90年代后区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗第12页/共56页局限期SCLC的治疗基本原则化疗是最基本的治疗放疗起着巩固治疗的作用疗效好者可以考虑辅予手术治疗第13页/共56页SCLC常用的化疗方案（一）EPVP-16100-120mg/m2,d1-3PDD75-100mg/m2,d1

（EC）

或CBPAuc6,d1CAVCTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg/m2,d1VCR2mg,d1

CAECTX1000mg/m2,d1ADM40-50mg//m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3第14页/共56页IP

CTP-1160mg/m2d1,8,15(

IC)PDD60mg/m2（CBPAuc6）

d1IEPIFO1200mg/m2,d1-4VP-1675mg/m2,d1-4PDD20mg/m2,d1-4IECIFO5g/m2,d1VP-16100-120mg/m2,d1-3CBP300-400mg/m2,d1SCLC常用的化疗方案（二）

上述方案每3-4周重复有效率：局限期70-90％，广泛期55-75%第15页/共56页SCLC的最佳治疗方案?70年代CAV80年代EP90年代DDP+新药？第16页/共56页最佳治疗方案—探索?80年代日本Fukuoka的研究，直接对比EP与CAV方案治疗初治LS-SCLC的疗效146例患者，化疗4周期后序贯放疗结果MST

CAV组11.7M

EP组12.4M2年生存率CAV组12％EP组15％

两组疗效无显著差别

CAV组白细胞减少和神经毒性较明显

第17页/共56页最佳治疗方案—探索?80年代Sundstrom等的随机III期临床研究，比较EP与CAV方案治疗初治SCLC的疗效LS患者214例，3周期化疗后接受同期化放疗（含2周期化疗），CR者接受预防性脑照射结果MST：CAV组9.7M，EP组14.5M（P=0.001）2年生存率：CAV8％，EP25％

5年生存率：CAV3％，EP10％（P=0.0001）

EP方案有明显的生存优势第18页/共56页最佳治疗方案—探索?两项关于SCLC化疗的荟萃分析提供了相关循证医学证据第一个荟萃分析—顺铂作用？统计19个临床研究，4054例患者比较含铂方案与不含铂方案降低1年死亡风险20％(P=0.002)1年生存率绝对提高4.4％治疗毒性相关死亡未增加确证了顺铂在治疗SCLC中的重要性第19页/共56页最佳治疗方案—探索?第二个荟萃分析--顺铂和/或依托泊苷作用？统计36个临床研究，7173例患者，分析含顺铂和/依托泊苷方案治疗SCLC患者的价值只含依托泊苷比同时不含顺铂和依托泊苷方案治疗（17个研究共3454例患者）有生存优势，HR=0.72(P<0.001)；同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比不含顺铂和依托泊苷方案治疗（9个研究共1945例患者）有生存优势，HR=0.57(P<0.001)；同时含顺铂和依托泊苷方案治疗比只含依托泊苷或替尼方案（9个研究共1663例患者）有生存优势，HR=0.74(P<0.001)。确证了顺铂和/或依托泊苷方案治疗SCLC有明显的生存优势第20页/共56页治疗SCLC的标准方案在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆显示出良好的疗效:

疗效LS-SCLCES-SCLCRR75%－90%60%－80%CR50%－60%15%－40%MST12M－15M8M－13MEP方案成为治疗SCLC的标准方案第21页/共56页提高疗效的进一步探讨标准方案近期疗效好，远期疗效不理想---新途径？非交叉耐药化疗方案的交替治疗巩固或维持治疗增加药物剂量或密度的剂量强度化疗80年代末至90年代开展的上述大量临床研究，绝大多数未能证实显著优势，不推荐常规使用第22页/共56页LS-SCLC交替化疗和非交替化疗、序贯化疗随机临床系列研究作者，年代方案比交入组病中位生存(月)2年生存率(％)P值放疗组1组2例数组1组2组1组2Goodman,1990CAVECAValtEP40015.116.525310.58缓解后序贯放疗Fukuoka,1991CAVCAValtEP14612.416.815310.014序贯放疗orEP11.7210.023Tonato,1991CAVCAValtEP51NRNR918NS4/5周期化疗缓解或稳定者序贯放疗Joss,1994CAVCV-MTX11710.711.7NRNRNS二次随机

orPAEaltPAE16.6NRFelt,1987CAV-EPCAValtEP33313.714.2NRNR0.56缓解后序贯放疗Wolf,1991IE-CAVCAValtIE13512.312.51821NR序贯放疗Ueoka,1998CAV-EPCAValtEP6320.617.937320.9383缓解后序贯放疗

大多数研究为阴性结果，只有个别研究取得阳性结果。交替化疗可考虑在特定人群进行选择。第23页/共56页LS-SCLC化疗时限与疗程数的随机临床研究作者，年代方案比较入组病中位生存(月))P值放疗组1组2例数组1组2维持化疗Culle,1986CAVX6CAVX143218.411.80.131/2诱导化疗期间序贯放疗Bleehan,1989CEV-MTXX6CEV-MTXX12196NRNRNS2/3诱导化疗期间序贯放疗Byrne,1989EP/CV-MTXX3Arml+CV-MTXX66819.214.10.051/2诱导化疗期间序贯放疗Giaccone,1993CAEX5CAEX12247NRNRNSNone

缩短化疗疗程Spiro,1989CEVX4CEVX81969.911.1NS二次随机解救治疗Veslemes,1998EPX4EPX62310.5120.21诱导化疗4期间后序贯放疗

一线治疗有效或稳定者在4－6周期化疗后继续维持治疗未能显示生存优势，可能仅对部分选择性病人有益。第24页/共56页

增加药物剂量或密度的剂量强度化疗20世纪80年代以来，关于高剂量化疗(HDC)联合自体造血干细胞移植(ASCT)治疗SCLC的研究HDC+ABMT(自体骨髓移植)/APBSCT(自体外周血造血干细胞移植)主要应用于：复发耐药的解救治疗、一线冲击治疗、后续强化治疗作为后续强化治疗对于诱导达到CR的LS-SCLC患者可能受益与常规治疗一样，局部复发问题未能解决第25页/共56页放射治疗在LS-SCLC的应用20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗的地位化放疗联合的方式？诱导化疗后同步化放疗的时机?关于预防性全脑放疗（PCI）的----价值？时机？剂量？第26页/共56页LS-SCLC化放疗联合的最佳治疗模式M.D.Anderson癌症中心学者比较了1985－2004年间415例LS-SCLC接受诱导化疗＋放疗、同步化放疗及诱导化疗＋同步化放疗三种模式治疗的效果联合方式诱导化疗＋放疗同步化放疗诱导化疗＋同步化放疗MST18M27M39M5年OS11%31.5%29.2%放射性肺炎(>Ⅱ)11%22%26%结论：含同步化放疗的综合治疗模式优于序贯模式诱导化疗＋同步化放疗模式的最佳诱导化疗周期周期数0周期1周期2周期3周期5年OS31.5%36.4%25.3％12%体重减轻30%5%14％9%放射性肺炎(>Ⅱ)22%25%36％9%结论：1周期诱导化疗＋同步化放疗模式具有最佳的获益/风险比。与近期报道的荟萃分析结果一致。

第27页/共56页PCI的随机研究作者方案病例数2年脑转移(%)2年生存率(%)3年生存率(%)ArrigdaPCI(+)145402923

PCI(-)1496721.516CregorPCI(+)194302521

PCI(-)120541911

结论:PCI减少了局限期SCLC病人的2年累计脑转移发生率，改善了2年和3年的生存率。第28页/共56页PCI的随机研究Auperin等对987例局限期病人进行Meta分析

3年脑转移(%)3年生存率(%)

PCI(+)526例25.320.7

PCI(-)461例58.615.3结论:PCI减少了局限期SCLC病人的3年累计脑转移发生率，改善了3年的生存率。第29页/共56页PCI进行的最佳时机PCI时间病例数(CR/PR/MR)2年无病生存(%)2年总生存(%)5年无病生存%)5年总生存(%)化疗完成前80(63/14/3)25.337.519.517.3化疗完成后83(63/16/4)36.148.134.622.8P值

0.0560.13＜0.050.26

结论:PCI于化疗完成后进行比未完成化疗前好第30页/共56页

PCI的最佳剂量LePechoux等针对局限期SCLC接受PCI的剂量进行了研究研究者将完全缓解的局限期SCLC患者随机分为标准剂量组（总剂量25Gy/10fx/12d）和大剂量组（总剂量36Gy）主要研究终点是脑转移的发生率中位随访时间38个月结果两组间脑转移和其它转移的发生率无统计学差异PCI总剂量25Gy目前仍是标准剂量ASCO2008

第31页/共56页拓扑替康替代预防性全脑照射预防性全脑照射对于化疗有效的SCLC患者的作用是肯定的。但是部分患者拒绝或不适宜进行预防性全脑照射Rossd等研究---认为拓扑替康是可以透过血脑屏障的化疗药物，可替代预防性全脑照射

RossHJ,MayoClinic,ScottsdaleAZ.Topotecanconsolidationafteretoposideplatinumforlimitedstagesmallcelllungcancerpatientswhodonotreceiveprophylacticcranialirradiation.JClinOncol,2009,27(suppl):7553.第32页/共56页拓扑替康替代预防性全脑照射拓扑替康1.5mg/m2第1-5天，21天为1个周期，共4个周期该方案用于经过含EP方案的同步放化疗后至少达部分缓解以上的，且未经预防性全脑照射的局限期SCLC的Ⅱ期临床研究20例患者入组，最后脑转移的发生率为30%，中位生存期为25.9个月，中位无进展生存期（PFS）为462天这一研究对于化疗有效但拒绝或不适宜进行预防性全脑照射的SCLC患者提供了新的选择第33页/共56页LS-SCLC的手术治疗在SCLC的治疗中，化疗占主导地位，而在某些情况下手术也有一定的作用Varlotto等进行了肺叶切除对于早期SCLC生存期方面作用的回顾性分析，总共有随访期>3个月的1615例早期SCLC患者VarlottoJM,RechtA,FlickingerJC,etal.Effectoflobectomyonsurvivalinearly-stagesmallcelllungcancer:Aretrospectiveanalysis.JClinOncol,2009,27(suppl):7585.第34页/共56页结果早期SCLC患者未加放疗的肺叶切除或更大的切除在中位生存期方面要优于单纯区段切除或楔形切除的患者和单纯放疗的患者（44个月vs29个月，P=0.03；44个月vs20个月，P=0.0001）肺叶切除或更大的切除后进行术后辅助放疗患者的生存期与未进行术后辅助放疗患者相比短但未达统计学差异（34个月vs44个月，P=0.17）未进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者相对于单纯放疗的患者有更好的中位生存期（29个月vs20个月，P=0.003），但相对于进行术后辅助放疗的区段切除或楔形切除患者中位生存期无统计学上的差异（29个月vs35个月，P=0.1）因此对于没有纵隔淋巴结转移的早期SCLC患者最佳的手术治疗方式是行肺叶切除且不加术后辅助放疗第35页/共56页LS-SCLC的手术治疗中科院肿瘤医院：回顾性分析124例SCLC接受手术的结果分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期例数2123805年OS60.2%54.6%－威尔逊(Wilson)报告：SEER数据库中247例Ⅰ－Ⅱ期SCLC接受肺叶切除后，肺门淋巴结阴性和阳性的5年OS分别为49％和24％，术后胸部放疗对OS无影响结论：对早期淋巴结阴性的SCLC患者，手术是一种有效的选择第36页/共56页LS-SCLC的NCCN指南CT1-2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCI第37页/共56页LS-SCLC的NCCN指南非CT1-2N0M0PS评分0－2分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始)PS评分3－4分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案化放疗后评价CR者或胸部X线示放射疤痕或CT显示肿块小于10％的初始病变者，PS评分0－2分者，进行PCI高龄、PS差、有神经功能损害者，不推荐PCI第38页/共56页ES-SCLC的治疗第39页/共56页ES-SCLC一线治疗化疗是ES-SCLC的主要治疗手段EP方案是标准的一线化疗方案有效率高，ORR60%-80%，CR10%-30%有效维持时间短，多数患者在化疗停止6个月内疾病进展是否有更好的治疗方案？第40页/共56页新药方案是否优于EP方案？

治疗SCLC有效的新药有:TAXTPTNVBAmrubicinDOCCPT-11GEMJM-216

有效率23-50%，中位生存6.6-11月

新药方案主要由:TAX，DOC，TPT，CPT-11，GEM与PDD，CBP，VP16等联合有效率56%-100%

第41页/共56页IPVSEPⅢ随机试验（ES）----JCOG9511CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs例数7777有效率89%P=0.0164%MST12.8mP=0.0029.4m2YS19.5%5.2%G3-4粒细胞66%P<0.000292%G3-4腹泻16%P<0.00010结论：IP在有效率和生存方面优于EP,可作为ES-SCLC的一线选择NodaK.NEog︱JMed.2002.346.85-91Japan第42页/共56页

IPVSEPⅢ随机试验（ES）---SWOG0124（671例）

Natale等报道了比较IP与EP一线治疗广泛期SCLC的III期随机临床研究CTP-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4Vs

IP方案EP方案P值缓解率（CR+PR,％）4+55=591+54=55无进展生存期（月）5.75.20.03总生存期（月）9.78.91年生存率（％）3933结果：两个方案的毒性反应、缓解率和总生存期相当。但IP方案血液系统毒性更低，而胃肠道反应较EP方案显著。ASCO2008第43页/共56页ES-SCLC一线治疗进展CPT-11是否可以改善ES-SCLC患者的ORR和OSJCOG9511,北美/澳大利亚试验与S0124三项研究结果比较JCOG9511日本北美/澳大利亚试验S0124IP组EP组P值IP组EP组P值IP组EP组P值(n=77)(n=77)(n=221)(n=110)(n=336)(n=335)ORR(%)84.467.5P=0.024843.6P>0.056057P>0.05PFS(月)6.94.8P=0.003

4.14.6－5.75.2P=0.03MS(月)12.89.4P=0.0029.310.2P=0.749.78.9P=0.711Y(%)58.437.734.935.239332Y(%)19.55.28.07.9

结论：S0124研究结果提示IP方案与EP方案疗效相当，虽然没能再现日本JCOG9511试验结果，但毒性方面JCOG9511明显大于S0124，这里可能存在不同种族在剂量强度与疗效关系上的差异，IP方案对亚洲人群仍然是一个很好的方案ASCO2008第44页/共56页ES-SCLC一线治疗进展ES-SCLC二线治疗标准药物托泊替康是否可成为一线用药D.F.Heigener报告一项Ⅲ期临床试验结果：比较TP与EP方案一线治疗ES-SCLC的疗效、患者生活质量和安全性

TPT1mg/m2d1-5VP-16100mg/m2d1-3PDD75mg/m2d1VsPDD75mg/m2d,q3wq3wTP组EP组P值(n=346)(n=334)ORR(%)55.545.5P=0.01中位TTP（月）7.06.0P=0.004中位OS（月）10.39.4P=0.3结论：TP组缓解率、中位TTP及生活质量改善均显著优于与EP组，TP方案可以作为SCLC一线治疗的新选择。

ASCO2008第45页/共56页ES-SCLC一线治疗进展Ishimoto等进行了氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的Ⅱ期临床研究（IshimotoO,InoueA,SugawaraS,etal.FinalresultofphaseIIstudyofamrubicin(AMR)combinedwithcarboplatin(CBDCA)forelderlypatientswithsmallcelllungcancer(SCLC).JClinOncol,2009,27(suppl):8054）36例≥70岁患者入组，氨柔比星35mg/m2第1、2、3天，卡铂按AUC为4计算，第1天使用，总有效率为89%（其中完全缓解1例），中位生存期为18.6个月，3级及以上的中性粒细胞下降为100%，3级及以上的中性粒细胞减少性发热为14%，没有治疗相关性死亡的发生结论：氨柔比星联合卡铂一线治疗老年SCLC的疗效尚可，但中性粒细胞减少发生率太高，不主张常规应用第46页/共56页SCLC二线化疗药物TAXDOCGEMCPT-11TPTAmrubicin

第47页/共56页拓扑替康在SCLC二线治疗中的疗效研究者给药方式敏感复发/耐药复发有效率O，Brien口服都有7％Eckhardt口服敏感18％Eckhardt静脉敏感22％VonPawel口服敏感23％VonPawel静脉敏感15％VonPawel静脉敏感24％1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC第48页/共56页氨柔比星VS拓扑替康Ⅱ期随机试验（二线）氨柔比星40mg/m2d1-3q3w拓扑替康1.5mg/m2d1-5q3wVs例数50例25例有效率

34%3.8%PFS

4.6m3.5mG3-4粒细胞45%61%血小板

27%39％HGB14%13%

结论：氨柔比星在有效率和生存方面有显著优势JotteJCO200