抗血小板药物治疗发展与展望

抗血小板药物治疗发展与展望第1页，共27页，2023年，2月20日，星期五现状以阿司匹林、氯吡格雷为基础的联合抗血小板治疗是冠心病治疗的基石，但是临床上，有一部分患者即使接受双联抗血小板药物治疗，仍有不良事件发生。因此抗血小板药物治疗反应的多样性存为临床普遍关注的焦点对新型抗血小板药寄予厚望第2页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板治疗当前认识：“三不”要素不放大基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!第3页，共27页，2023年，2月20日，星期五血小板反应多样性可能受多种因素影响细胞因素

COX-1抑制不充分（ASA）

COX-2mRNA过度表达（ASA）

血小板更新加速

CYP3A代谢活性降低

ADP暴露增加

P2Y12/P2Y1旁路上调临床因素

依从性差

剂量不足吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-1516.BhattDL.JAmerCollCardiol2004遗传因素

CYP基因多态性

GPIa基因多态性

P2Y12基因多态性

GPIIIa基因多态性

COX-1基因多态性血小板反应多样性第4页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!第5页，共27页，2023年，2月20日，星期五影响抗血小板反应多样性的因素？遗传因素：CYP2C19,CYP3A4，P-gp,hCE1,MRP3,甲基化,miRNA,…非遗传(环境)因素：

-DDI:PPIs…-饮食：红酒、西柚汁、香蕉、…（推荐:水）-种族：国人：普拉格雷或ASA只适宜小剂量。

-年龄：-性别：-体重与肥胖：-吸烟：-疾病：种类、病程、病情-依从性：服药依从性-治疗方案：LD,MD,DAT,TAT,PCI,支架,…-其它：遗传因素只占15%**VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63第6页，共27页，2023年，2月20日，星期五医疗因素的影响：

PREMIER登记研究显示过早停用氯吡格雷导致缺血性事件率的升高K-M曲线分析DES后30天早期停用氯吡格雷治疗或未停药患者的1-12个月内心梗或其他再发缺血事件发生率SpertusJAetal.Circulation2006;113:2803-09.月Mortality(%)1510500123456789101112P<0.001持续治疗早期停药NatRiskContinuedDiscontinued43168431684316743166430654296542062美国19中心，2002-2004年N=572，随访到12个月AMI患者植入至少1枚DES心梗后1个月，13.6%患者已经停用氯吡格雷停用者特征年龄更大更多未婚受教育程度较低经济不宽裕更多心血管病病史接受出院前指导和康复指导的比例更低第7页，共27页，2023年，2月20日，星期五药物相互作用的影响：回顾性研究MEDCO显示PPI可能减弱氯吡格雷效能PPI联合氯吡格雷治疗，使心血管事件率升高!第8页，共27页，2023年，2月20日，星期五78%14%8%P=0.04共患病因素的影响：2型糖尿病患者血小板聚集抑制率下降1AngiolilloDJetal.Diabetes.2005;54:2430-5.2AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol2006;48:298-304.无反应性(血小板聚集抑制率10%)

低反应性(血小板聚集抑制率10-29%)

正常反应性(血小板聚集抑制率>30%)

56%6%38%糖尿病非糖尿病急性期治疗1

(n=52)长期治疗2

(n=120)300mg负荷量后24hrs020406080血小板聚集率(%)P=0.001P<0.0001ADP20mol/LADP6mol/LT2DMNo-DMT2DMNo-DM第9页，共27页，2023年，2月20日，星期五其他因素：吸烟or不吸烟？第10页，共27页，2023年，2月20日，星期五氯吡格雷治疗的反应多样性：

值得我们关注的因素是多方面的遗传学因素:在氯吡格雷反应多样性变化中只占15%!VerstuyftC,SimonT,KimT.EurHeartJ2009;30:1943-63第11页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物:仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!第12页，共27页，2023年，2月20日，星期五尽管替格瑞洛（倍林达）不是前体药，但它通过肝脏CYP3A4代谢的化合物同样起效，占母体化合物的1/3,CYP3A4是其体内代谢、疗效的潜在影响因素1JACC最近发表的文章也表明，即使使用普拉格雷60mg负荷剂量，仍有1/4的患者未达到50%的血小板抑制率。这说明普拉格雷反应多样性的现实存在2PLATO研究显示替格瑞洛和氯吡格雷一样，PPI亚组MACE显著高于非PPI亚组3提示可能有因素影响替格瑞洛的血小板反应性（CYP3A4?)影响替格瑞洛疗效的基因型/表型的进行仍需相关研究因此，随着对于新药物的血小板反应多样性理解和研究不断深入，将来对各种抗血小板药物反应多样性应有更深入的认识新型抗血小板药物：

同样存在反应多样性的问题！HustedSetal.CardiovascularTherapeutics.2009;27:259–274Bonelloetal.JACC.2011;58:467-473GoodmanSGetal.Circulation.publishedonlineJanuary18,2012第13页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

普拉格雷反应多样性较氯吡格雷小一些AdaptedfromBrandtJTetal.AmHeartJ.2007;153:66.e9-e16.血小板聚集功能检测：第14页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

普拉格雷也存在反应多样性问题约25%的患者接受普拉格雷60mg负荷量后，VASP测定血小板聚集抑制率低于50%，为高活性状态（Highon-treatmentreactivity，HTPR），HTPR患者随访30天的缺血性事件率高于血小板反应正常患者（Goodresponders，GR）OnelloL,PansieriM,ManciniJ,etal.JAmCollCardiol.2011;58:467-473.25%患者为血小板高活性，30天事件率升高第15页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

换用普拉格雷可提高抑制率，但显著增加出血风险疗效安全性ACS行氯吡格雷维持治疗者，换用普拉格雷60mg负荷剂量2小时内或普拉格雷10mg维持剂量1周，血小板功能可获进一步显著抑制(20μMADP)*与氯吡格雷MD组相比，P<0.0001†与普拉格雷MD组相比，P<0.0001SWAP研究TRITION-TIMI38研究非CABG相关TIMI大出血危及生命出血致死性出血出血发生率(％)(P=0.002)(P=0.03)(P=0.01)RRI=319%RRI=32%RRI=52%氯吡格雷普拉格雷RRI=相对风险增加纳入拟行PCI治疗的中高危ACS患者13608例，随机给予氯吡格雷300mg/75mg或普拉格雷60mg/10mg，随访15个月AngiolilloDJ,SaucedoJF,DeraadR,etal.JAmCollCardiol2010;56:1017-23.WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.第16页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

换用替格瑞洛可实现高血小板抑制，但存在诸多安全性局限GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,etal.Circulation2010;121:1188-99.疗效安全性*P<0.0001,†P<0.001,‡P<0.05给予一次氯吡格雷300mg负荷后无反应者，换用替格瑞洛可比高剂量氯吡格雷实现更高效、稳定的血小板抑制氯吡格雷无反应=△血小板聚集率[基线聚集率–治疗后聚集率]≤10%(N=98)共有4例患者发生5起严重不良反应事件(包括MI、低血压、房颤和心动过缓)，均发生于替格瑞洛治疗期间或治疗后替格瑞洛治疗期间共发生大出血1例和小出血3例，氯吡格雷治疗期间未出现出血事件呼吸困难发生率，替格瑞洛13例vs.氯吡格雷4例RESPOND研究第17页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物:

替格瑞洛显著降低ACS患者心血管事件发生危险达16%PLATO研究中替格瑞洛组平均用药时间277天，替格瑞洛显著降低CV死亡、MI或卒中复合终点发生危险16%Daysafterrandomisation060120180240300360121110987654321013累积发生率(%)9.811.7HR0.84(95%CI0.77–0.92),p=0.0003ClopidogrelTicagrelor第18页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

但替格瑞洛组手术(non-CABG)出血显著升高

非CABG患者:PCI或MMACS患者CABG患者2%

非CABG患者98%急性冠脉综合征患者K-Mestimatedrate(%peryear)TicagrelorClopidogrel70K-Mestimatedrate(%peryear)986543217.47.9NS5.35.8NSCABG

PLATOmajorbleedingCABG

TIMImajorbleedingCABGbleedingdidnotdiffersignificantly+25%0654321Non-CABG

PLATOmajorbleeding4.53.8p=0.032.82.2p=0.03TicagrelorClopidogrelNon-CABG

TIMImajorbleeding第19页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

对于部分特殊类型患者，普拉格雷未带来临床净获益TRITION-TIMI38研究：对于行PCI治疗的中高危ACS患者，普拉格雷显著降低总体主要终点事件率。但亚组分析：对其中有脑血管疾病史的患者，普拉格雷显著有害(HR=1.54,p=0.04)；对年龄>75岁、体重<60kg的患者，普拉格雷治疗未带来净获益。WiviottSD,etal.NEnglJMed.2007;357:2001-15.

合计≥60kg<60kg<75岁≥75岁否是0.512有卒中/TIA病史年龄体重危险(%)+54-16-1-16+3-14-13Pint=0.006Pint=0.18Pint=0.36危险比普拉格雷更优氯吡格雷更优第20页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：Ticagrelor与PPI的相互作用替格瑞洛与PPI联用：心血管事件率显著上升，11.0%vs.9.2%,HR1.24,95%CI1.07-1.45GoodmanSG,ClareR,PieperKS,etal.Associationofprotonpumpinhibitoruseoncardiovascularoutcomeswithclopidogrelandticagrelor:InsightsfromPLATO.Circulation2012;DOI:CIRCULATIONAHA.111.032912HR1.24,95%CI1.07-1.45第21页，共27页，2023年，2月20日，星期五新型抗血小板药物：

疗效与安全性权衡，致使权威机构对新药推荐更加谨慎新型抗血小板药出血风险，初上市纷纷获FDA黑框警示出血(包括危及生命的/致命性)是最常见的不良反应：建议活动性病理性出血、既往TIA或卒中或近期需手术包括CABG患者禁用体重<60kg和年龄≥75岁慎用最常见的不良反应为呼吸困难14%，出血12%：建议活动性病理性出血、既往颅内出血或近期需手术包括CABG患者禁用ASA维持剂量应控制于75-100mg/dFromthelatestlabelrevisionby/default.htm第22页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板治疗的“三不”原则不放大、需全面基因多态性并非是唯一决定血小板反应多样性的因素不偏倚、需平衡新型抗血小板药物不能承受之重：仍不能避免反应多样性的问题真实世界的应用：临床不良反应值得深思不抛弃、不放弃未来的抗血小板治疗格局：充分个体化Rightdosefortherightpatient!第23页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板治疗药物治疗：

疗效与安全性平衡需贯彻药物选择的始终血小板反应多样性的分布特点及临床影响SerebruanyVetal.JAmCollCardiol.2005;45:246-51.AngiolilloDJetal.JAmCollCardiol.2007;49:1505-16.氯吡格雷服药前后血小板聚集率的变化(5µMADP诱导)≤-20[-10,0][11,20][31,40][51,60][71,80][91,100]患者数(n)低反应者可能会发生较高的血栓性事件高反应者可能引发高出血风险第24页，共27页，2023年，2月20日，星期五抗血小板药物治疗当前策略：

PCI患者采用高剂量氯吡格雷可有效权衡疗效与安全性MehtaSR,etal.Lancet.2010;376::1233-43.RRR14％P=0.039加倍剂量氯吡格雷显著降低PCI患者30天一级疗效终点事件风险达14％加倍剂量组CURRENT大出血略有增加，但TIMI大出血、颅内出血、致死性出血或CABG相关出血无明显升高第25页，共27页，2023年，2月20日，星期五全程贯彻药物风险管理，优化