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文档简介
抗核抗体ANA检测与临床应用第1页,共75页,2023年,2月20日,星期五抗核抗体(ANA)检测与临床应用第2页,共75页,2023年,2月20日,星期五ANA的靶抗原分布:细胞核整个细胞,包括细胞核、细胞浆、细胞骨架、细胞分裂周期蛋白等。ENA:抗可提取核抗原,包括RNP/Sm,
Sm,
SS-A,
SS-B,
Scl-70和Jo-1等
六种靶抗原
抗核抗体的定义传统定义:针对细胞核成分的自身抗体的总称。广义定义:针对细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。对ANA的理
解不再局限于核成分,而是指核酸和核蛋白抗体的总称第3页,共75页,2023年,2月20日,星期五
ANA可见于多种疾病,特别是结缔组织疾病,常作为结缔组织病的诊断、病情判断和疗效观察的指标高滴度ANA则高度提示自身免疫性疾病在非结缔组织病中也可出现阳性;正常人中(特别是老年人)也可出现阳性,但滴度低目前,ANA检测已成为临床上的一个极重要的自身免疫病的筛查实验。ANA检测的临床意义第4页,共75页,2023年,2月20日,星期五ANA检测的临床意义
系统性红斑狼疮
活动期
非活动期
药物诱导的红斑狼疮混合性结缔组织病(MCTD、Sharp综合征)
类风湿性关节炎
进行性系统性硬化症
多发性肌炎及皮肌炎
干燥综合征
慢性活动性肝炎
溃疡性结肠炎
其它风湿病
正常人95-10080-10010010020-4020-5085-9530-5070-8030-40265-10第5页,共75页,2023年,2月20日,星期五美国风湿学会(ACR)立场声明•HEp-2细胞包含大约100至150种自身抗原•其它初筛方法仅具有少量自身抗原…大约35%
SLE患者和IFT-ANA阳性患者在其它初筛实验中为阴性结果…建议:•
IIFT-ANA仍然为ANA检测的金标准•医院或商业诊断所应用其它ANA检测方法时,必须要求为临床大夫提供足够的数据证明其它ANA检测方法与IFT比较具有同样或更高的敏感度和特异性•实验室在ANA报告当中必须注明ANA检测方法第6页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUNANA筛查:间接免疫荧光法(IFT)抗原谱完整(细胞核、细胞浆)检测ANA的金标准,具有很高的敏感性和特异性基质组合:
HEp-2细胞+灵长类肝第7页,共75页,2023年,2月20日,星期五HEp-2细胞:筛查不同的自身抗体
均质型核膜型
核点型核糖体P蛋白着丝点型
AMA
核仁型高尔基体Scl-70溶酶体
Sm/RNP肌动蛋白SS-A/SS-B
波形蛋白第8页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮
(SLE)ANCA相关性血管炎慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)
干燥综合征(SS)
Systemischer
LupusErythematodes
(SLE)
dsDNA系统性硬化症(SSc)
Scl
-70
and
CenpB
SS-A
and
SS-B
慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)多肌炎/皮肌炎
(PM/DM)
Myositis
Profile
夏普综合征
(MCTD)
RNP
Rheumatoide
Arthritis(RA)EUROIMMUN第9页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮(SLE)红斑狼疮的特点临床医生:容易误诊的一类致死性疾病免疫学家:所有免疫系统的要件均参与致病机理产生过程临床发病特点发病率:
40/100,000(北欧);200/100,000(黑人);250,000
(美国)患者寿命:4年/50%(1950);
15/80%(当前);
20岁诊断/35岁死亡几率1:6第10页,共75页,2023年,2月20日,星期五以上受累;96%)EUROIMMUNSLE
–各器官的表现关节炎(至少2个关节血液系统受累(贫血等;
60%)狼疮肾炎(51%)浆膜炎(胸膜炎,心包炎;
77%)神经系统受累(30%)皮肤(蝴蝶状皮疹,盘状狼疮;
74%)第11页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮(SLE)
代表性的抗体抗dsDNA抗体抗核小体抗体抗Sm抗体抗核糖体P蛋白抗体30-90%50-95%
5-10%
5-15%
EUROIMMUN第12页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
核均质型HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第13页,共75页,2023年,2月20日,星期五
抗dsDNA抗体-检测方法:
IIFT,
Farr-法(RIA),
ELISA
or
Blot
IIFT
dsDNAHEp-2细胞绿蝇短膜虫
第14页,共75页,2023年,2月20日,星期五高度特异性抗体;
70%患者阳性,0.5%正常人或RA患者阳性滴度与疾病活动性相关,但不适用于所有患者抗体滴度上升但临床症状不明显的患者,抗体检测后5年内80%患者进入活动期抗dsDNA抗体与SLE第15页,共75页,2023年,2月20日,星期五最新版“Autoantibodies”描述不同实验方法的结果并无可比性:1、抗原来源不同;2、抗原展现形式不同;3、实验体系反应条件不同。第16页,共75页,2023年,2月20日,星期五核均质:抗核小体抗体(ANuA)靶抗原:dsDNA-组蛋白-复合物的构象决定簇方法:IIFAELISA,
Blot临床意义:SLE,阳性率50-95%
(特异性100%)第17页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗核小体ELISA:敏感性、特异性、疾病活动度
ANuA与疾病的活动性相关性强(SLE
DAI
score)
分组
SLE
干燥综合症
皮肌炎/多肌炎
系统性硬化症类风湿/骨关节炎
强直性脊柱炎
健康对照组
特异性
n233
41
40
33
60
20
31225抗核小体阳性
144(61.8%)
1(2.4%)
1(2.5%)
1(3.0%)
1(1.7%)
0
0
98.2%Su
et
al.,
Clin
Immunol
122:
115-120,
2007第18页,共75页,2023年,2月20日,星期五LNTP
(%)
LN(%)CON
(%)
ANuAAnti-dsDNA79431841
933LNTP=lupusnephritisrequiringrenaltransplantation(狼疮肾炎需要肾移植)LN=biopsyprovenlupusnephritis(肾活检确诊为狼疮肾炎)CON=SLEpatientswithoutnephritis(无肾炎SLE患者)伴有狼疮肾炎的严重SLE的生物标记物
ANuA与狼疮性肾炎Stinton
et
al.,
Lupus
15:
394-400,
2007
•狼疮肾炎是SLE的一种潜在的严重并发症(高达50%)
•~
1.2%需要进行肾移植的患者有狼疮肾炎第19页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗U1-nRNP与Sm抗体HEp-2细胞猴肝第20页,共75页,2023年,2月20日,星期五HEp-2细胞
抗U1-nRNP与Sm抗体抗U1-nRNP/Sm抗体
抗Sm抗体
SLE
抗U1-nRNP抗体
SLE
Sharp综合征
(MCTD)EUROIMMUN第21页,共75页,2023年,2月20日,星期五抗U1-nRNP与Sm抗体SLE:
15-40%MCTD:
95-100%
SLE:
5-30%
EUROIMMUN
抗U1-RNP抗体
抗Sm抗体Function:Pre-mRNAsplicing第22页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROLINEANA谱最多18种抗原,
增加了RNP亚单位自动化操作全自动化结果判读第23页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN实验结果的解释(ANA谱):
抗U1-nRNP/Sm和Sm抗体抗nRNP/Sm
抗体抗Sm抗体结果解释-?+
-++
--+
-+U1-nRNP:Sm:
-U1-nRNP:Sm:
+U1-nRNP:Sm:
-结果不可靠阴性SLESLE或MCTD无第24页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗核糖体P蛋白抗体HEp-2细胞猴肝第25页,共75页,2023年,2月20日,星期五
40
S亚单位
60
S亚单位P0P2
P2according
to:
Mahler
et
al.,
J
Mol
Med,
2003抗原:核糖体60S亚单位的3个蛋白:P0,
P1,
P2.在羧基末端有相同的免疫反应表位。核糖体P抗原的五聚体复合物。
P1
P1核糖体
P蛋白第26页,共75页,2023年,2月20日,星期五核糖体P蛋白ELISA:
敏感性和特异性(1)群组SLE其他结缔组织病*健康献血员
n360
79206抗核糖体P蛋白阳性数
34(9.4%)
0%
0%
*系统性硬化症,干燥综合症,皮肌炎/多肌炎对SLE
100%特异
EUROIMMUN第27页,共75页,2023年,2月20日,星期五核糖体P蛋白ELISA:
敏感性和特异性(2)
群组
SLE
MCTD
SS
SSc
RA
HD特异性
n185
21
55
66
89100310抗核糖体P蛋白阳性数
10(5.4%)
0
0
0
0
0
100%
EUROIMMUN第28页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUNHEp-2细胞增殖型细胞核抗原
(PCNA)
Hep-2细胞猴肝第29页,共75页,2023年,2月20日,星期五增殖型细胞核抗原(PCNA)靶抗原:表达为细胞周期依赖性(S-期)三聚体(36
kDa),是DNA多聚酶的辅因子并参与DNA修复调控检测:IIFT,
Blot临床意义:SLE高特异性(阳性率3-7%),与肾脏和CNS及血小板减少相关第30页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮(SLE)ANCA
相关性血管炎慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)
干燥综合症
(SS)
SystemischerLupusErythematodes
(SLE)
dsDNA系统性硬化症
(SSc)
Scl
-70
and
CenpB
SS-A
and
SS-B
慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)多肌炎/皮肌炎(PM/DM)
Myositis
Profile
夏普综合症
(MCTD)
RNP
Rheumatoide
Arthritis(RA)EUROIMMUN第31页,共75页,2023年,2月20日,星期五
干燥综合征(Sjögren’s
Syndrome)外分泌腺受累的自身免疫疾病症状:
-口腔干燥
-唾液及眼泪减少-腮腺肿胀口腔干燥-胰腺外分泌腺分泌不足
腮腺肿胀
EUROIMMUN第32页,共75页,2023年,2月20日,星期五干燥综合征
SS-A(60kDa)SS-B(47kDa)40-95%40-95%
代表性抗体第33页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗SS-A/SS-B抗体HEp-2细胞猴肝第34页,共75页,2023年,2月20日,星期五SS-A抗原Boire
et
al.,
1995:
-
Ro-52抗体不与SS-A抗原结合-纯化的SS-A抗原不包含Ro-52RNA
+
SS-A
(60
kDa)
+
Ro-52
hY-RNARNA
+
SS-A
(60
kDa)
hY-RNA第35页,共75页,2023年,2月20日,星期五SS-A
(Ro-60),
Ro-52
and
SS-B干燥综合症:40-95%SLE:20-60%新生儿狼疮:抗SS-B抗体干燥综合症:SLE:新生儿狼疮:40-95%10-20%
78%抗Ro-52
(52
kDa)抗体
非特异
EUROIMMUN功能:调控RNA翻译
抗SS-A
(60
kDa)抗体功能:RNA聚合酶III辅助蛋白
96%X第36页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗Ro-52抗体:不同组别中均可出现第37页,共75页,2023年,2月20日,星期五
抗Ro-52抗体:风湿性疾病中的阳性率疾病干燥综合症系统性硬化症肌炎SLEMCTDRA
n
88
81
26210
21165抗Ro-52抗体阳性
81
%
28
%
31
%
38
%
19
%
5%
抗Ro-52抗体在干燥综合症中阳性率较高,但没有疾病特异性Meyer,
Schlumberger
et
al.,
4th
Asian
Congress
on
Autoimmunity,
Singapore,
Sept.
2009
EUROIMMUN第38页,共75页,2023年,2月20日,星期五
Anti-Ro52:肝脏疾病中的阳性率疾病PBCAIHHBVHCV献血员
n100
60
50
50
50抗Ro-52抗体阳性
27%
35%
10%
22%
0
抗Ro-52抗体没有疾病特异性Meyer,
Schlumberger
et
al.,
4th
Asian
Congress
on
Autoimmunity,
Singapore,
Sept.
2009
第39页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮
(SLE)ANCA相关性血管炎慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)
干燥综合症
(SS)
Systemischer
LupusErythematodes(SLE)
dsDNA系统性硬化症
(SSc)
Scl
-70
and
CenpB
SS-A
and
SS-B
慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)多肌炎/皮肌炎(PM/DM)
Myositis
Profile
夏普综合症
(MCTD)
RNP
Rheumatoide
Arthritis(RA)EUROIMMUN第40页,共75页,2023年,2月20日,星期五
系统性硬化症(SSc)血管与结缔组织受累的自身免疫疾病症状:
-指端硬化(thin,
sclerotic
fingers)
-爪型手
-面具脸(嘴周边出现皱纹,嘴唇变薄)
-毛细血管扩张(表面血管永久性扩张)
-表皮钙质沉着(血管壁与皮肤钙化)指端硬化,爪型手毛细血管扩张面具脸EUROIMMUN质沉着皮肤钙第41页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN系统性硬化症实验室结果和临床数据的联合分析,有助于降低疾病诊断的模糊性,同时为未来研究硬化症提供基础。第42页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性硬化症(SSc)
代表性抗体抗着丝点抗体抗Scl-70抗体抗原纤维蛋白抗体抗RNA多聚酶抗体抗PM-Scl抗体12-43%18-30%
6-8%
2-23%
1-16%
EUROIMMUN第43页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗着丝点抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第44页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗着丝点抗体靶抗原:着丝点-DNA联合蛋白:
着丝点蛋白(A,
B,
C,
D)检测方法:IIFT,
ELISA,
Blot临床意义:局限性硬皮病(CREST综合症):经常出现在:硬皮病-PBC-重叠综合症第45页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗Scl-70抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第46页,共75页,2023年,2月20日,星期五细胞核仁:抗Scl-70抗体靶抗原:DNA-拓扑异构酶I
(100
kDa)DNA双螺旋复制和转录检测方法:IIFA,
ELISA,
Blot临床意义:弥散性硬皮病的诊断标志(50-75%).预后:较着丝点阳性的患者病情更严重。第47页,共75页,2023年,2月20日,星期五抗着丝点B蛋白抗体与
抗Scl-70抗体系统性硬化症
n
=
295
抗
Scl-70
抗体阳性
阴性抗着丝点
B
蛋白抗体阳性阴性
166106122
59%
系统性硬化症患者分别出现抗着丝点抗体或抗Scl-70抗体阳性
EUROIMMUN第48页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN抗RNA聚合酶I抗体
HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第49页,共75页,2023年,2月20日,星期五抗原纤维蛋白抗体
HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞
猴肝EUROIMMUN第50页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗PM-Scl抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第51页,共75页,2023年,2月20日,星期五抗PM-Scl抗体靶抗原:PM-Scl:
11到16个多肽复合物在rRNA和一些U-snRNAs剪接中起作用(PM-Scl-100,
PM-Scl-75)检测方法:IIFT,
ELISA,
Blot临床意义:重叠综合症的诊断标志,表现为肌炎和硬皮病症状(阳性率50-70%).第52页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROLINE系统性硬化症谱一个实验膜条包括13种高特异性纯化抗原系统性硬化症(SSc)血清学诊断
EUROBlotMaster自动化操作
EUROLineScan软件全自动结果判读第53页,共75页,2023年,2月20日,星期五患者血清:129份SSc血清和202份对照血清[50PM/DM,50SLE,42RA,60HD]所有抗原的血清命中率为:
85.3%.系统性硬化症相关抗体Meyer
et
al.,
7th
Congress
on
Autoimmunity
in
Ljubljana,
May
2010第54页,共75页,2023年,2月20日,星期五Arthritis
Research
&
Therapy
(in
press).
相关参考资料
Antibodies
against
PM/Scl-75
and
PM/Scl-100
are
independent
markers
for
different
subsets
of
systemic
sclerosis
patients.
K.Hanke,C.Brückner,C.Dähnrich,D.Huscher,L.
Komorowski,W.Meyer,A.Janssen,M.Backhaus,M.Becker,
A.Kill,K.Egerer,G.R.Burmester,F.Hiepe,W.Schlumberger
andG.Riemekasten
Arthritis
Research
&
Therapy
,
2009:
11Diagnostic
value
of
anti-topoisomerase
I
antibodies
in
a
large
monocentric
cohort.HankeK,DähnrichC,BrücknerCS,HuscherD,BeckerM,JansenA,MeyerW,EgererK,HiepeF,BurmesterG,SchlumbergerW,RiemekastenG.第55页,共75页,2023年,2月20日,星期五系统性红斑狼疮
(SLE)ANCA
相关性血管炎慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)
干燥综合症(SS)
SystemischerLupusErythematodes(SLE)
dsDNA系统性硬化症
(SSc)
Scl
-70
and
CenpB
SS-A
and
SS-B
慢性炎症性结缔组织病
(CICTD)多肌炎/皮肌炎
(PM/DM)
Myositis
Profile
夏普综合症
(MCTD)
RNP
Rheumatoide
Arthritis(RA)EUROIMMUN第56页,共75页,2023年,2月20日,星期五-皮肤症状:-红斑-膝盖/手指关节处皮肤异变-皮肤褪色
多肌炎/皮肌炎(PM/DM)皮肤与肌肉受累的自身免疫疾病症状:
-肌肉疼痛/肌无力(如:肩膀/骨盆)第57页,共75页,2023年,2月20日,星期五多肌炎/皮肌炎(PM/DM)
代表性抗体Jo-1Mi-2(esp.inDM)PM-Scl(PSS-重叠综合征)PL-7PL-1225-35%15-30%
8%
3-6%
3%第58页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗Jo-1抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第59页,共75页,2023年,2月20日,星期五胞浆颗粒:抗Jo-1抗体靶抗原:Jo-1
(组胺酰-tRNA合成酶)检测方法:IIFA,
ELISA,
Blot临床意义:对多肌炎具有高度特异性(阳性率25-35%)Jo-1:病情严重的标志。常与肺纤维化有关(70%)第60页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN氨酰基-tRNA-合成酶氨酰基-tRNA合成酶Jo-1:组氨酰l-tRNA合成酶PL-7:苏氨酰基-tRNA合成酶PL-12:丙氨酰-tRNA合成酶OJ:异亮氨酸-tRNA合成酶EJ:甘氨酰-tRNA合成酶第61页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗Mi-2抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第62页,共75页,2023年,2月20日,星期五细胞核颗粒:Anti-Mi-2靶抗原:多组分系统;与组蛋白乙酰基转移酶和核小体重塑活性有关的主要抗原(218kDa)临床意义:肌炎5-15%
(主要是皮肌炎)第63页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN
抗Ku抗体HEp-2细胞/猴肝HEp-2细胞猴肝第64页,共75页,2023年,2月20日,星期五细胞核颗粒:抗Ku抗体(p70/p80)靶抗原:DNA结合的非组蛋白和DNA依赖的蛋白酶异源二聚体分析方法:IIFA,
Blot临床意义:PM/Scl-重叠综合症30-55%SLE
5-10%第65页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROIMMUN其他与肌炎相关的抗体Anti-SRPAnti-PL-12HEp-2细胞HEp-2细胞第66页,共75页,2023年,2月20日,星期五EUROLINE肌炎相关抗原一个膜条上包括7或11种高度纯化抗原(新:
PM-Scl,
SRP,
EJ,
OJ)
DM和PM及原发性肌炎的血清学诊断
EUROBlotMaster自动化操作
EUROLineScan全自动化判读结果第67页,共75页,2023年,2月20日,星期五153份肌炎患者血清[50DM,89PM,4juvenileDM,10IBM]77份对照血清[26SjS,26SLE,25SSc]
Anti-Mi-2KuPM-Scl100Jo-1PL-7PL-12SRPPrevalence
3%
3%
7%
12%
2%
0%
5%Specificity
100%
97%
100%
99%
100%
100%
97%
EUROLINE肌炎相关抗原患者血清:
所有抗原的血清学命中率:
26%.Rönnelid
et
al.,
Autoimmun
Rev,
2009
EUROIMMUN第68页,共75页,2023年,2月20日,星期五患者血清
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