抗胆碱酯酶药

抗胆碱酯酶药第1页，共44页，2023年，2月20日，星期五目的要求：1、掌握有机磷酸酯类中毒机理及解救

2、熟悉易抑性抗胆碱酯酶药新斯的明

第2页，共44页，2023年，2月20日，星期五第一节

胆碱酯酶（CholinesteraseChE）乙酰胆碱酯酶(AcetylcholinesteraseAchE)

真性胆碱酯酶,为糖蛋白，在于胆碱能神经末梢突触间隙，效应器接头，活性高，1个酶分子1分钟水解6×105

分子ACh。第3页，共44页，2023年，2月20日，星期五AChE通过三个步骤水解ACh第4页，共44页，2023年，2月20日，星期五乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与ACh结合的活性部位阴离子部位：（带负电）含谷氨酸残基,酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。第5页，共44页，2023年，2月20日，星期五①ACh季铵阳离子头，以静电引力与酶的阴离子部位结合，酶酯解部位丝氨酸羟基与ACh羰基碳结合。②ACh与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰化AchE③乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，恢复酶活性。第6页，共44页，2023年，2月20日，星期五假性胆碱酯酶(seudocholinesterasePChE）特点(1)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠(2)对ACh特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少PchE的人琥珀胆碱易中毒。第7页，共44页，2023年，2月20日，星期五第二节抗AChE药能与AchE牢固结合，使AchE活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的Ach堆积或增多，产生拟胆碱作用第8页，共44页，2023年，2月20日，星期五易逆性抗AChE药毒扁豆碱、新斯的明难逆性抗AChE药有机磷酸酯类第9页，共44页，2023年，2月20日，星期五一、易逆性抗AChE药[药理作用]1.平滑肌(1)胃、肠：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出(2)支气管:收缩(3)输尿管和逼尿肌收缩，排尿。2.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。第10页，共44页，2023年，2月20日，星期五3.腺体分泌增加如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。第11页，共44页，2023年，2月20日，星期五4.心血管系统5.骨骼肌神经肌肉接头①ACh增加②直接兴奋骨骼肌（新斯的明）6.中枢神经系统高剂量时引起抑制或麻痹第12页，共44页，2023年，2月20日，星期五[临床应用]1重症肌无力新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵2腹气胀和尿潴留新斯的明（手术或其他原因引起的）3青光眼毒扁豆碱、地美溴铵4竞争性神经肌肉组滞药过量时解毒新斯的明、依酚氯铵第13页，共44页，2023年，2月20日，星期五常用的易逆性抗AChE药新斯的明（neostigmine）特点选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强,对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和眼前房第14页，共44页，2023年，2月20日，星期五第15页，共44页，2023年，2月20日，星期五用途：

1．治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：〔属自身免疫性疾病，病人体内有抗ACh受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少70%-90％）新斯的明：①(-)AchE;②直接(+)N2-R;③(+)运动N末梢释放Ach2．减轻腹气胀3．减轻术后尿潴留4．阵发性、室上性心动过速。5．非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱第16页，共44页，2023年，2月20日，星期五给药途径：口服(15mg/次，3次/日)、皮下或肌肉注射(0.25-1.0mg/次,3次/日)禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等不良反应：主要为胆碱能N过度兴奋。第17页，共44页，2023年，2月20日，星期五毒扁豆碱（physostigmine）依色林（eserine）来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。第18页，共44页，2023年，2月20日，星期五毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毛果芸香碱毒扁豆碱作用：作用机理用途起效作用维持刺激性浓度性质不良反应降低眼内压(+)虹膜括约肌M－R直接作用青光眼30-40min4-8h弱1~2%稳定调节痉挛降低眼内压(-)AChE间接作用青光眼5min1-2天强0.05% 不稳定，易分解，避光保存调节痉挛第19页，共44页，2023年，2月20日，星期五双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？兔第20页，共44页，2023年，2月20日，星期五

常用抗AChE药用途的比较青光眼毒扁豆碱地美溴铵新斯的明吡斯的明重症肌无力腹气胀尿潴留+＋－－－－－－＋＋＋＋＋＋＋＋－－＋＋其他24h高峰，维持9天，无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒第21页，共44页，2023年，2月20日，星期五药名青光眼重症肌无力腹气胀尿潴留其它依酚氯铵安贝氯铵加兰他敏他克林－－－－诊断或鉴别诊断＋＋＋＋－－－起效快,维持短，Iv2mg,30-45秒‘症状不改善再iv8mg,

症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准备阿托品防中毒不能耐受新斯的明和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松药中毒中枢浓度高，阿尔茨海默病第22页，共44页，2023年，2月20日，星期五难逆性抗AChE药有机磷酸酯类:

杀虫剂化学武器第23页，共44页，2023年，2月20日，星期五北京消息(记者蓝燕)：2003.11月20日-11月19日至20日，在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划”研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药.自杀是中国重要的公共卫生问题。

每年大约有28．7万人自杀，至少有200万人自杀未遂；农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，58％的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，80％以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有15万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。其中，75％是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。第24页，共44页，2023年，2月20日，星期五有机磷酸酯类－抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：解磷定－复活胆碱酯酶阿托品－对抗M样症状第25页，共44页，2023年，2月20日，星期五二、难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯类有机磷酸酯类：与胆碱酯酶长时间结合，AChE

活性不易恢复，毒性大，很少药用农业杀虫剂：乐果、敌百虫、敌敌畏、马拉硫磷等战争毒气：沙林、塔棚、梭曼；第26页，共44页，2023年，2月20日，星期五1、中毒途径：

胃肠道

呼吸道、皮肤粘膜第27页，共44页，2023年，2月20日，星期五2、急性中毒机理：

有机磷酸酯类+AChE—磷酰化胆碱酯酶——ACh水解减少——

M样症状

突触间隙ACh堆积——

N样症状第28页，共44页，2023年，2月20日，星期五长时间与胆碱酯酶

结合——胆碱酯酶变性、老化

——失去功能——及时用胆碱酯

酶复活药。第29页，共44页，2023年，2月20日，星期五3、急性中毒症状及解救措施（1）中毒表现：复杂，症状多样化轻度中毒——M样症状中度中毒——M、N样症状重度中毒——M、N和中枢NS症状；第30页，共44页，2023年，2月20日，星期五

M样症状：

眼：缩瞳、视力模糊、眼痛；

呼吸系统：支气管平滑肌收缩、腺体分泌↑——呼吸困难、肺水肿；

心血管系统：心率↓、BP↓；

胃肠道——平滑肌兴奋、恶心、呕吐、腹胀、腹泻；

泌尿系统：膀胱平滑肌收缩——小便失禁；

腺体：分泌↑——流涎、口吐白沫、汗出；

第31页，共44页，2023年，2月20日，星期五

N样症状：

N1：交感神经节——肾上腺素能神经占优势——心肌收缩、血压、心率↑；

副交感神经节——胆碱能神经占优势——与M样症状相同；

N2：骨骼肌兴奋——肌肉震颤、抽搐；第32页，共44页，2023年，2月20日，星期五中枢症状：

先兴奋——烦躁不安、谵语；

后抑制——呼吸中枢和血管运

动中枢抑制——呼吸

和循环衰竭。第33页，共44页，2023年，2月20日，星期五（2）解救措施：

预防措施：

使用农药时要有劳动保护措施，戴口罩，穿上防护衣；

农药生产者易发生慢性中毒——经常查血清AChE活性；第34页，共44页，2023年，2月20日，星期五急性中毒的解救原则：

及早、反复足量、联合用药

第35页，共44页，2023年，2月20日，星期五A、迅速清除毒物以免继续吸收：

①将患者移出中毒场所；②经皮肤吸收者，用温水或肥皂水清洗皮肤；③经口中毒者用1%NaCl、2%NaHCO3温液洗胃，直到闻不到药味+硫酸镁导泻，但敌百虫中毒不能用NAChO3洗胃——敌敌畏毒性更大；④眼部中毒用温水洗。第36页，共44页，2023年，2月20日，星期五B、使用特殊解毒药：

及早、反复、足量注射阿托品+胆碱酯酶复活药（碘解磷定或氯磷定）第37页，共44页，2023年，2月20日，星期五C、对症处理

人工呼吸、给氧、补液、升压、抗惊厥等；第38页，共44页，2023年，2月20日，星期五解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制1.复活AChE

解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（＝N－OH）与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢复其活性第39页，共44页，2023年，2月20日，星期五1.2.与有机磷酸酯类直接结合解磷定能与体内游离的有