临床候选药物的研究开发课件

第四节临床候选药物的研究与开发徐文方教授13章新药设计与开发新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…一、临床前体内外药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。2．药效学研究的目的

药效学研究的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③阐明新药的作用部位和机制④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。从而为新药临床试用时选择合适的适应症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。3．药效学评价实验设计药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）给药途径应与临床用药途径一致。实验设计要求如下：实验设计原则：重复、随机、对照试验方法和实验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，尤其适用于大样本筛选，可初步确定被研究对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低。

5．新药作用机制的研究药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。当发现新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。二、临床前安全性评价安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实验研究规范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP)为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督管理局规定，自2007年１月１日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》认证的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。（一）新药临床前安全性评价的目的预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性三、临床前药学研究药学评价主要工作应在临床前进行，全面开展原料药和制剂的实验室研究，完成新药临床试验所需要的药学方面的工作，为Ⅰ期临床评价做好准备。（一）原料药研究1.原料药药学研究的目的完成药物合成小试研究，进行实验室批量制备，积累充分实验数据，为过渡到中试生产准备资料提供临床前生物学评价、制剂和分析研究所需要原料药从实验室批量制备的合格样品中，随机留样3—5批，进行稳定性试验，包括长期留样观察和加速试验新药系统分析研究，包括测定各种理化性质、鉴别试验、纯度分析、含量测定和杂质检查等，还有对主要杂质进行分离、鉴定并测定其含量制订临床研究用新药质量标准草案，提供I期临床评价用原料药。2.原料药药学研究的具体研究内容化学原料药制备工艺研究化学结构确证理化性质分析鉴别质量控制药物稳定性研究四、药物临床研究在新药研究开发的最后阶段，药物的临床评价研究肩负着在健康受试者和病人评价新药的安全性和有效性的使命，对药物能否生产上市有重要的作用。一种新药从正式进入开发计划到完成研究上市，一般需要7~10年的时间，去中大部分时间花在临床评价上，临床费用数千万美元甚至上亿美元。时间和金钱足以反映临床研究的重要和艰巨。（一）新药临床研究的基本原则1．法规原则2．医学伦理原则3．试验设计原则4．研究道德原则5．统计分析原则（二）新药临床研究

在大多数国家，新药临床试验分为四期，并对每期临床实验提出了基本的原则和技术要求。Ⅰ期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。Ⅱ期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。Ⅲ期临床试验：扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。Ⅳ期临床试验：新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良应）。随着化学基因组学、药物基因组学、蛋白质组学、免疫组学、代谢组学、生物信息