胰岛素的抗炎症作用课件

胰岛素的抗炎症作用内容提要动脉粥样硬化是一个炎症反应的过程胰岛素有扩张血管的作用胰岛素有抗血小板聚集的作用胰岛素具有抗炎症反应的作用胰岛素的心脏保护作用MMP:基质金属蛋白酶RAP:受体相关蛋白NF-kB：核转录因子CAMs：细胞间黏附分子ROS：反应性氧自由基，活性氧簇AP-1：激活蛋白Egr-1：早期生长反应因子TF：组织因子I-kB:转录抑制因子eNOS:内皮型一氧化氮合酶动脉粥样硬化的炎症机制正常的血管内皮它具有两大非常重要的保护机制，血管内皮是不会发生炎症反应聚集过程的：

血管内皮当受到一定刺激的情况下，会产生一氧化氮和前列环素，这两大物质具有血管扩张作用。血小板具有抗血小板凝集的作用：在正常情况下，它不允许血小板聚集在这个位置上，也不允许其他炎症反应细胞、白细胞聚集在这里，防止发生动脉粥样硬化。动脉粥样硬化的炎症机制高血糖、高脂血症、高血压或者抽烟，都可能对内皮造成损害：这些因素对内皮造成损害后会产生黏附因子。这些黏附因子破坏内皮细胞，吸附大量的单核细胞使聚集在破损的位置上面。单核细胞聚集引发一系列的反应，产生超氧自由基，MMP基质金属蛋白酶，产生化学趋因子MCP等。最后形成动脉粥样硬化的斑块。单核细胞的黏附NF-kB/细胞黏附因子CAMs/ROS单核细胞的侵入激活蛋白AP-1/金属蛋白酶MMPs动脉斑块的破裂AP-1/MMPs-Egr-1/组织因子TF血小板的黏附早期生长因子Egr-1/TF血管内皮损害，炎症与动脉斑块A.袖带充气前的静脉B.充气后的同一静脉

C.去甲肾上腺素诱导的收缩 D.胰岛素减轻了这种作用胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用

----特殊超声技术观察腕部横切面观察静脉的收缩情况ABDC局部的胰岛素具有抑制去甲肾素上腺素所诱导的血管静脉收缩的作用。Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

胰岛素对NE诱导的血管收缩的作用：相对基线充气时的静脉直径（％）Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)BasalP<0.0512.52550 100 81624 32Inflated100%97%74%67%60%77%80%87%97%胰岛素经一氧化氮的作用引起血管扩张

（亚甲兰MB抑制一氧化氮合成）

静脉直径(mm)Mean±SEM.

Groveretal.Hypertension.1995;25:779-784.

NE(100ng/min)NE(100ng/min)+IN(32U/min)+MB(0.125g/min)NE(100ng/min)+Insulin(32U/min)A)Westernblot显示胰岛素在人体大动脉上诱导eNOS。这种诱导在25U/mL浓度时观察到。B)在HAEC不同的胰岛素浓度下均没有观察到i-NOS条带，即使是在很高的X线暴露下。AdaptedfromAljadaandDandona.Metabolism.2000;49:147-150.

A)B)InsulinµU/mLµU/mLµU/mLµU/mL0251001000ECNOS140KD-InsulinµU/mLµU/mLµU/mLµU/mL0251001000130kDa-LPS-StimulatedMonocytes胰岛素诱导内皮细胞eNOS%ChangeFromBaselineeNOSProteinLevelsInsulin(U/ml,MeanSD)****:P<0.05在2型糖尿病人

胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用消失:相对基线充气时的静脉直径(%)糖尿病的病人当中，血管内皮不能产生一氧化氮，所以胰岛素血管扩张作用也随之消失。Dandona,unpublisheddata.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)Basal12.525501008 16 24 32Inflated在IGT人群

胰岛素对抗NE诱导的血管收缩的作用削弱:相对基线充气时的静脉直径(%)Dandona,unpublisheddata.

NE(ng/min)NE(100ng/min)+Insulin(U/min)BasalInflated12.5 25 50 100 8 16 24 32胰岛素抑制血小板凝集的作用400nMU46619Agonist在糖尿病患者中胰岛素抑制血小板聚集的作用减弱

（在糖尿病人血小板被高度激活，需要大量的胰岛素才能起到轻微的抑制作用。）

CD50ofInsulin(µU/mL)*P<0.001.Dandona,unpublisheddata.

胰岛素的抗炎症作用NF-B激活IB激酶胞浆细胞核炎症基因mRNA降解NF-B细胞膜激活信号炎症蛋白IB

激酶在被激活以后会阻止NF-B进入细胞的过程。使NF-B降解，阻止炎症基因转录过程。

BarnesandKarin.NEnglJMed.1997;336:1066-1071.

糖皮质激素进入到细胞和糖皮质激素的受体结合，进入细胞核内，和糖皮质激素反应的基因结合，作用后会产生IB到细胞浆，胞浆内IB拉住很多NF-B，降解使NF-B减少，抑制炎症反应。BarnesandKarin.NEnglJMed.1997;336:1066-1071.

抗炎药物糖皮质激素对NF-B激活的影响细胞因子细胞浆编码顺序炎症基因mRNA细胞核NF-B细胞膜糖皮质激素炎症蛋白细胞因子

受体糖皮质激素受体糖皮质激素反应成分IB基因蛋白IBAdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

%ChangeInIkB在胰岛素或葡萄糖输注后MNC中IB

数量的增加IB

水平Densitometry*:P<0.05***91229122吞噬体细胞膜p67-phoxp40-phoxp47-phox胞液Rap1ARap1A特殊颗粒或者分泌颗粒O·2

O2rac在正常情况下，细菌侵入后，吞噬体吞噬细菌使酶激活产生超氧化离子，有和细菌斗争的作用。在糖尿病病人处于被激活的状态，即使不需要进行和细菌的斗争也会有大量超氧化离子存在。称为氧化应激的过程。这样一个过多的氧化离子的堆积，会破坏蛋白质,促LDL过氧化，DNA破坏。在高血糖病人中，DNA破坏是正常个体的200倍。Dandona,unpublished.

P47的蛋白促进氧化应激过程p47phox亚单位蛋白水平的相对表达Time(hours): 0 2 4 6Time(hours): 0 2 4 6p47phoxp47phoxMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

在葡萄糖或胰岛素输注后p47phox

亚单位蛋白水平的相对表达密度测定%ChangeInp47phoxSubunit*:P<0.05**MNC产生ROS%肥胖患者在胰岛素后由单核细胞产生ROS减少

（血糖水平基本维持不变，胰岛素治疗中超氧化离子被抑制从50%-60%，而一旦停用，又很快上升）AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05***在输注胰岛素后NF-B与NF-BDNA结合位点的相对结合减少Time(hours)0246%ChangeInIntranuclearNFkB020406080100120140InsulinInfusionDextroseInfusionGelShiftAssayInsulinInfusionDextroseInfusionMeanSE.AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05**%MCP-1的变化在胰岛素后血浆

单核细胞趋化蛋白(MCP-1)浓度AdaptedfromDandonaetal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3257-3265.

*:P<0.05**胰岛素组激活蛋白（AP-1）与双链寡核苷酸包含的AP-1DNA结合位点间的相对结合明显降低Dandona,submitted.

Time(hours)*:P<0.05*****停止输注在Eo小鼠（APO-e基因敲除动物模型，在没有APO-1的小老鼠中，它三个月就会发生动脉粥样硬化)）中口服胰岛素对大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量的作用Shamiretal.,ArtThromVascBiology;23:104-110,2003损伤数量损伤面积胰岛素组Eo小鼠（APO-E基因敲除）大动脉粥样硬化平均损伤面积以及每个小鼠损伤数量减少口服胰岛素对Eo

小鼠巨噬细胞胆固醇代谢的作用Shamiretal.,ArtThromVascBiology;23:104-110,2003胆固醇合成巨噬细胞胆固醇含量胰岛素组Eo小鼠巨噬细胞内胆固醇代谢明显减少野生型(WT),IRS-1-/-,

IRS-2-/-小鼠典型的袖带损伤血管。.A,8周;B,20周;From:

Kubota:Circulation,Volume107(24).June24,2003.3073-3080

胰岛素受体底物蛋白基因敲除动物胰岛素的血管保护作用受损Glucose(mg/dl)Time(hours)胰岛素对心肌梗死患者的心脏保护作用

血浆葡萄糖水平Insulin(µU/ml)Time(hours)胰岛素对心肌梗死患者的心脏保护作用

血浆胰岛素水平*†††††*p<0.05,TWANOVA,†p<0.05,pairedt-test与基线相比血浆CRP(ng/ml)的增加Time(hours)GIK-MI-血浆CRP*††*p<0.01,TWANOVA,†p<0.05,t-test

IncreaseinSAA(ng/ml)frombaselineTime(hours)*†

†*p<0.01,TWANOVA,†p<0.05,t-test

GIK–MI血清AmyloidA*

IncreaseinPAI-1(