第六章解热镇痛药和非甾类抗炎药

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非甾类抗炎药现在是1页\一共有127页\编辑于星期四解热使发热的体温降至正常镇痛对慢性钝痛有良好的作用常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等解热镇痛药的作用现在是2页\一共有127页\编辑于星期四作用于下丘脑的体温调节中枢使发热的体温降至正常对正常的体温无影响解热镇痛药的作用部位现在是3页\一共有127页\编辑于星期四作用于外周抑制环氧酶对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用解热镇痛药的作用部位现在是4页\一共有127页\编辑于星期四前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：抑制Prostaglandine的生物合成实验依据：体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行作用靶点现在是5页\一共有127页\编辑于星期四前列环素及血栓素的生物合成作用靶点现在是6页\一共有127页\编辑于星期四作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体不能代替吗啡类使用只对慢性钝痛有良好的作用牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛无成瘾性解热镇痛药与镇痛药比较现在是7页\一共有127页\编辑于星期四水杨酸类（阿司匹林*）苯胺类（对乙酰氨基酚*）吡唑酮类（安乃近）发现都较早临床上应用的时间较久分类（结构）现在是8页\一共有127页\编辑于星期四Aspirin乙酰水杨酸阿司匹林现在是9页\一共有127页\编辑于星期四2-乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxybenzoicacid结构和化学名阿司匹林现在是10页\一共有127页\编辑于星期四在公元前十五世纪Hippocrates描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛发现阿司匹林现在是11页\一共有127页\编辑于星期四1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来发现阿司匹林现在是12页\一共有127页\编辑于星期四1860年Kolbe合成水杨酸开辟了工业生产的道路发现阿司匹林现在是13页\一共有127页\编辑于星期四不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用1875年水杨酸钠作为在临床上使用1886年水杨酸苯酯应用于临床发现阿司匹林现在是14页\一共有127页\编辑于星期四乙酰水杨酸于1853年被合成1899年开始药用发现阿司匹林现在是15页\一共有127页\编辑于星期四合成阿司匹林现在是16页\一共有127页\编辑于星期四未反应的原料产品储存水解产生SalicylicAcid检查法用铁盐产生紫堇色合成阿司匹林现在是17页\一共有127页\编辑于星期四合成中可能有乙酰水杨酸酐生成可引起过敏反应含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响限量检查合成阿司匹林现在是18页\一共有127页\编辑于星期四药典规定应检查碳酸钠中不溶物酯类杂质合成阿司匹林现在是19页\一共有127页\编辑于星期四水解及产物的变化氧化鉴别理化性质阿司匹林现在是20页\一共有127页\编辑于星期四水解生成SalicylicAcidSalicylicAcid较易氧化酚羟基被氧化成醌型有色物质空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色水溶液变化更快碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行理化性质阿司匹林现在是21页\一共有127页\编辑于星期四理化性质阿司匹林现在是22页\一共有127页\编辑于星期四Aspirin的水溶液加热放冷后与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色理化性质阿司匹林现在是23页\一共有127页\编辑于星期四Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应析出白色沉淀，并发出醋酸臭气理化性质阿司匹林现在是24页\一共有127页\编辑于星期四主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物肾脏排出体外代谢阿司匹林现在是25页\一共有127页\编辑于星期四阿司匹林代谢现在是26页\一共有127页\编辑于星期四有效的解热镇痛药广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等作用阿司匹林现在是27页\一共有127页\编辑于星期四不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成具有强效的抗血小板凝聚作用作用靶点阿司匹林现在是28页\一共有127页\编辑于星期四用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展阿司匹林现在是29页\一共有127页\编辑于星期四对胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指肠出血等症游离羧基存在将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）不良反应阿司匹林现在是30页\一共有127页\编辑于星期四贝诺酯Aspirin衍生物阿司匹林现在是31页\一共有127页\编辑于星期四羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持镇痛作用，但抗炎活性减少。换成酚羟基可影响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系阿司匹林现在是32页\一共有127页\编辑于星期四Paracetamol扑热息痛对乙酰氨基酚现在是33页\一共有127页\编辑于星期四N-（4-羟基苯基）乙酰胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙酰氨基酚现在是34页\一共有127页\编辑于星期四在1886年发现乙酰苯胺具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用毒性太大可导致出现高铁血红蛋白和黄疸临床上已不用发现对乙酰氨基酚现在是35页\一共有127页\编辑于星期四对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低在1887年合成非那西汀（Phenacetin）对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著广泛用于临床发现对乙酰氨基酚现在是36页\一共有127页\编辑于星期四70年代非那西汀对肾有持续性的毒性可导致肾脏和膀胱癌对视网膜产生毒性各国陆续废弃使用发现对乙酰氨基酚现在是37页\一共有127页\编辑于星期四Paracetamol1893年上市良好的解热镇痛作用临床上用于发热、头痛、风湿痛神经痛及痛经等毒性低于Phenacetin发现对乙酰氨基酚现在是38页\一共有127页\编辑于星期四上市50年后发现是Phenacetin和Acetanilide的体内活性代谢产物在非那西汀被撤消后，成为主要用药发现对乙酰氨基酚现在是39页\一共有127页\编辑于星期四合成对乙酰氨基酚现在是40页\一共有127页\编辑于星期四药典规定应检查对氨基酚

对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色合成对乙酰氨基酚现在是41页\一共有127页\编辑于星期四稳定性水解性鉴别反应理化性质对乙酰氨基酚现在是42页\一共有127页\编辑于星期四在空气中稳定水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关对乙酰氨基酚理化性质现在是43页\一共有127页\编辑于星期四在酸性介质中水解生成对氨基酚对乙酰氨基酚理化性质现在是44页\一共有127页\编辑于星期四水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色对乙酰氨基酚理化性质现在是45页\一共有127页\编辑于星期四其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反应，呈红色对乙酰氨基酚理化性质现在是46页\一共有127页\编辑于星期四代谢对乙酰氨基酚现在是47页\一共有127页\编辑于星期四对乙酰氨基酚代谢现在是48页\一共有127页\编辑于星期四解热镇痛作用与Aspirin相当无抗炎作用对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol有很好的耐受性对乙酰氨基酚现在是49页\一共有127页\编辑于星期四章节目录解热镇痛药

非甾类抗炎药现在是50页\一共有127页\编辑于星期四机体对感染的一种防御机制主要表现为红肿，疼痛等炎症现在是51页\一共有127页\编辑于星期四前列环素及血栓素的生物合成作用靶点现在是52页\一共有127页\编辑于星期四治疗胶原组织疾病如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病抗炎药物的作用现在是53页\一共有127页\编辑于星期四始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一直作为抗炎药物在临床上使用从20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发得到迅速发展简介现在是54页\一共有127页\编辑于星期四甾体抗炎药简介现在是55页\一共有127页\编辑于星期四吡唑酮类邻氨基苯甲酸类吲哚乙酸类芳基烷酸类其它分类现在是56页\一共有127页\编辑于星期四Oxyphenbutazone羟基保泰松羟布宗现在是57页\一共有127页\编辑于星期四4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗现在是58页\一共有127页\编辑于星期四1884年合成安替比林（Antipyrinee）研究奎宁类似物的过程中偶然发现的具有解热镇痛作用的药物羟布宗发现现在是59页\一共有127页\编辑于星期四Antipyrinee分子中引入二甲氨基

氨基比林受吗啡结构中有甲氨基的启发解热镇痛作用比Antipyrinee优但作用稍慢羟布宗发现现在是60页\一共有127页\编辑于星期四氨基比林曾广泛用于临床镇痛、解热和抗风湿效果与Aspirin和水杨酸钠相似Antipyrinee和Aminophenazone都可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等淘汰羟布宗发现现在是61页\一共有127页\编辑于星期四在Aminophenazone的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到安乃近主要用于解热毒性较低，但仍可引起粒细胞缺乏症

水溶性大，可以制成注射剂羟布宗发现现在是62页\一共有127页\编辑于星期四1946年合成具有3，5-吡唑烷二酮结构的保泰松

作用类似Aminophenazone解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强临床上用于类风湿性关节、痛风毒副作用较大胃肠道副作用及过敏反应对肝脏及血象有不良的影响羟布宗发现现在是63页\一共有127页\编辑于星期四1961年发现Phenylbutazone体内的代谢物羟布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗风湿作用毒性低，副作用小羟布宗发现现在是64页\一共有127页\编辑于星期四羟布宗安替比林氨基比林安乃近保泰松羟布宗发现现在是65页\一共有127页\编辑于星期四酸性鉴别理化性质羟布宗现在是66页\一共有127页\编辑于星期四3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系二羰基增强4-位的氢原子酸性易溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液理化性质羟布宗现在是67页\一共有127页\编辑于星期四酸水解后重排，呈芳伯氨反应与亚硝酸钠试液作用生成黄色重氮盐再与β-萘酚偶合生成橙色沉淀理化性质羟布宗现在是68页\一共有127页\编辑于星期四构效关系羟布宗现在是69页\一共有127页\编辑于星期四代谢羟布宗现在是70页\一共有127页\编辑于星期四

MefenamicAcid甲芬那酸2-[（2，3-二甲基苯基）氨基]苯甲酸2-[（2，3-Dimethylphenyl）amino]benzoicacid现在是71页\一共有127页\编辑于星期四采用生物电子等排原理设计以氮原子取代Salicylicacid中氧原子的衍生物较Salicylicacid类药物并无明显的优点发现甲芬那酸现在是72页\一共有127页\编辑于星期四传统的电子等排方法的发展不仅具有相同总数的“外层电子”很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能力等等甲芬那酸现在是73页\一共有127页\编辑于星期四苯环与邻氨基苯甲酸不共平面由于位阻可能更适合于抗炎药物受体的要求甲芬那酸现在是74页\一共有127页\编辑于星期四氮原子若以O，S，CH2，SO2，NCH3或COCH3置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，与SalicylicAcid结构相似性降低，活性消失。构效关系甲芬那酸现在是75页\一共有127页\编辑于星期四代谢甲芬那酸现在是76页\一共有127页\编辑于星期四甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸同类药物甲芬那酸现在是77页\一共有127页\编辑于星期四用于风湿性和类风湿性关节炎抗炎活性约Phenylbutazone的1.5倍Meclofenamicacid作用为Mefenamicacid的25倍临床作用甲芬那酸现在是78页\一共有127页\编辑于星期四Indometacin消炎痛吲哚美辛现在是79页\一共有127页\编辑于星期四1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-aceticacid吲哚美辛现在是80页\一共有127页\编辑于星期四5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高吲哚美辛发现现在是81页\一共有127页\编辑于星期四对吲哚乙酸类衍生物进行了研究约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin

吲哚美辛发现现在是82页\一共有127页\编辑于星期四不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢偶然性吲哚美辛发现现在是83页\一共有127页\编辑于星期四吲哚美辛合成现在是84页\一共有127页\编辑于星期四酸性水解性鉴别反应理化性质吲哚美辛现在是85页\一共有127页\编辑于星期四pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液理化性质吲哚美辛现在是86页\一共有127页\编辑于星期四可被强酸或强碱水解水溶液在pH2~8时较稳定室温空气中稳定，但对光敏感理化性质吲哚美辛现在是87页\一共有127页\编辑于星期四脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚可以被氧化成有色物质理化性质吲哚美辛现在是88页\一共有127页\编辑于星期四本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色理化性质吲哚美辛现在是89页\一共有127页\编辑于星期四口服吸收迅速2~3小时血药浓度达峰值与血浆蛋白高度结合（97%）酸性物质（pKa=4.5）代谢失活大约50%为去甲基衍生物10%与葡萄糖醛酸结合吸收与代谢吲哚美辛现在是90页\一共有127页\编辑于星期四强力的镇痛消炎药药效约为Phenylbutazone的25倍解热作用强于Aspirin和Paracetamol镇痛作用为Aspirin的10倍治疗风湿性和类风湿性关节炎毒副作用较严重作用吲哚美辛现在是91页\一共有127页\编辑于星期四Indometacin的作用机理不是对抗5-羟色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成作用机理吲哚美辛现在是92页\一共有127页\编辑于星期四齐多美辛（Zidometacin）为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合物动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强，且毒性较低同类药物吲哚美辛现在是93页\一共有127页\编辑于星期四Ibuprofen异丁苯丙酸布洛芬

α-甲基-4-（2-甲基丙基）苯乙酸

α-Methyl-4-（2-methylpropyl）benzeneaciticacid现在是94页\一共有127页\编辑于星期四研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用发现布洛芬现在是95页\一共有127页\编辑于星期四苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床发现布洛芬现在是96页\一共有127页\编辑于星期四大剂量4-异丁基苯乙酸，谷草转胺酶增高乙酸基的α-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有所降低临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen发现布洛芬现在是97页\一共有127页\编辑于星期四合成布洛芬现在是98页\一共有127页\编辑于星期四酸性（pKa5.2)易溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液理化性质布洛芬现在是99页\一共有127页\编辑于星期四代谢迅速主要在异丙基的-1和-2氧化首先氧化为醇，再氧化为酸所有的代谢物都失活代谢布洛芬现在是100页\一共有127页\编辑于星期四无论服用Ibuprofen的哪种异构体，其主要代谢产物为S（+）-构型R（-）体在体内可以转化为S（+）体两种异构体生物活性等价体内消旋布洛芬现在是101页\一共有127页\编辑于星期四构效关系布洛芬现在是102页\一共有127页\编辑于星期四氟比洛芬萘普生酮洛芬吲哚洛芬同类药物布洛芬现在是103页\一共有127页\编辑于星期四Piroxicam炎痛昔康吡罗昔康现在是104页\一共有127页\编辑于星期四2-甲基-4-羟基-N-2-吡啶基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物吡罗昔康现在是105页\一共有127页\编辑于星期四合成吡罗昔康现在是106页\一共有127页\编辑于星期四Piroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显玫瑰红色鉴别反应吡罗昔康现在是107页\一共有127页\编辑于星期四人体中主要代谢为在吡啶核上羟基化产物及与葡萄糖醛酸结合物，只有小部分为苯核上的羟基化，还有水解，脱羧等产物代谢物失去活性代谢吡罗昔康现在是108页\一共有127页\编辑于星期四代谢吡罗昔康现在是109页\一共有127页\编辑于星期四抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强，与Indometacin相似镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低于Indometacin吡罗昔康现在是110页\一共有127页\编辑于星期四Piroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制Prostaglandins的生物合成作用靶点吡罗昔康现在是111页\一共有127页\编辑于星期四此类药物多显酸性，其pka值在4~6之间芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物酸性更强，且更有利于电荷分散而稳定构效关系吡罗昔康现在是112页\一共有127页\编辑于星期四酸性吡罗昔康现在是113页\一共有127页\编辑于星期四类似药物吡罗昔康现在是114页\一共有127页\编辑于星期四小结前列腺素（Prostaglandins）已被公认是产生炎症的介质当细胞膜受到损伤时，便可释放Prostaglandins体内的花生