第五章消化系统药物

人体消化系统及其用药抗溃疡药助消化药止吐药催吐药1现在是1页\一共有94页\编辑于星期四第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents2现在是2页\一共有94页\编辑于星期四各期胃溃疡的形态特征

皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损3现在是3页\一共有94页\编辑于星期四pH2pH7HCO-3H+粘液

粘液—碳酸氢盐屏障

保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤HCl胃蛋白酶4现在是4页\一共有94页\编辑于星期四各类抗胃溃疡药物一．抗酸药5现在是5页\一共有94页\编辑于星期四各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2

受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂6现在是6页\一共有94页\编辑于星期四胃酸分泌示意ss7现在是7页\一共有94页\编辑于星期四各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝8现在是8页\一共有94页\编辑于星期四各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡9现在是9页\一共有94页\编辑于星期四电镜下杆状幽门螺杆菌10现在是10页\一共有94页\编辑于星期四抗微生物药物11现在是11页\一共有94页\编辑于星期四2005诺奖-马歇尔和沃伦12现在是12页\一共有94页\编辑于星期四一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist13现在是13页\一共有94页\编辑于星期四一，西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament14现在是14页\一共有94页\编辑于星期四1，发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节15现在是15页\一共有94页\编辑于星期四抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应抗过敏疾病(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用

16现在是16页\一共有94页\编辑于星期四H1和H2受体人们猜想：存在组胺受体的两个亚型H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关17现在是17页\一共有94页\编辑于星期四组胺的结构改造从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分18现在是18页\一共有94页\编辑于星期四组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂19现在是19页\一共有94页\编辑于星期四发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想20现在是20页\一共有94页\编辑于星期四第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效21现在是21页\一共有94页\编辑于星期四动态构效分析方法+22现在是22页\一共有94页\编辑于星期四研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量23现在是23页\一共有94页\编辑于星期四得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加24现在是24页\一共有94页\编辑于星期四甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求25现在是25页\一共有94页\编辑于星期四甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止26现在是26页\一共有94页\编辑于星期四得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求27现在是27页\一共有94页\编辑于星期四西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市28现在是28页\一共有94页\编辑于星期四西咪替丁的发现历程1964

1966

1968

1970

1972

1974

1976

197829现在是29页\一共有94页\编辑于星期四西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。胃溃疡的手术治疗30现在是30页\一共有94页\编辑于星期四西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。1988年的诺贝尔生理医学奖31现在是31页\一共有94页\编辑于星期四2，理化性质碱性水解性32现在是32页\一共有94页\编辑于星期四水解产物氨甲酰胍胍33现在是33页\一共有94页\编辑于星期四3，体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%34现在是34页\一共有94页\编辑于星期四4，临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能35现在是35页\一共有94页\编辑于星期四副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失36现在是36页\一共有94页\编辑于星期四二，雷尼替丁Ranitidine第二个上市的H2受体拮抗剂37现在是37页\一共有94页\编辑于星期四作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效38现在是38页\一共有94页\编辑于星期四雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小39现在是39页\一共有94页\编辑于星期四三，其它H2受体拮抗剂40现在是40页\一共有94页\编辑于星期四H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团41现在是41页\一共有94页\编辑于星期四罗沙替丁42现在是42页\一共有94页\编辑于星期四二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor43现在是43页\一共有94页\编辑于星期四质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小44现在是44页\一共有94页\编辑于星期四一，奥美拉唑45现在是45页\一共有94页\编辑于星期四1，奥美拉唑的发现早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中利多卡因替莫拉唑46现在是46页\一共有94页\编辑于星期四2，奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性47现在是47页\一共有94页\编辑于星期四3，作用机制次磺酰胺的前药(prodrug)48现在是48页\一共有94页\编辑于星期四作用机制药物与质子泵以共价键结合49现在是49页\一共有94页\编辑于星期四4，临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效50现在是50页\一共有94页\编辑于星期四特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位51现在是51页\一共有94页\编辑于星期四5，其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑泮妥拉唑雷贝拉唑52现在是52页\一共有94页\编辑于星期四亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性53现在是53页\一共有94页\编辑于星期四6，质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合54现在是54页\一共有94页\编辑于星期四研究中的可逆的质子泵抑制剂55现在是55页\一共有94页\编辑于星期四第二节止吐药

Antiemtic56现在是56页\一共有94页\编辑于星期四一，呕吐及止吐药的分类人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体

频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症57现在是57页\一共有94页\编辑于星期四呕吐反射环多种神经递质影响

58现在是58页\一共有94页\编辑于星期四止吐药组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂59现在是59页\一共有94页\编辑于星期四二，昂丹司琼*咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报60现在是60页\一共有94页\编辑于星期四1，发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂。61现在是61页\一共有94页\编辑于星期四早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制

62现在是62页\一共有94页\编辑于星期四5-HT3受体

5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能神经递质自身活性物质

3个亚型选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构细胞内转导机制63现在是63页\一共有94页\编辑于星期四先导化合物以5-HT，和Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类64现在是64页\一共有94页\编辑于星期四苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine65现在是65页\一共有94页\编辑于星期四咔唑酮的母核

吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法66现在是66页\一共有94页\编辑于星期四2，药理作用及应用强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小67现在是67页\一共有94页\编辑于星期四癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐68现在是68页\一共有94页\编辑于星期四3，基本药效结构与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心69现在是69页\一共有94页\编辑于星期四验证较强的拮抗5-HT3受体的作用支持模型70现在是70页\一共有94页\编辑于星期四第三节促动力药Prokinetics71现在是71页\一共有94页\编辑于星期四一，简介促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大多是常见病72现在是72页\一共有94页\编辑于星期四二，第一代促动力药甲氧氯普胺

73现在是73页\一共有94页\编辑于星期四临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用74现在是74页\一共有94页\编辑于星期四不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠75现在是75页\一共有94页\编辑于星期四三，第二代促动力药多潘立酮76现在是76页\一共有94页\编辑于星期四作用特点较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与Metoclopramine相似用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳77现在是77页\一共有94页\编辑于星期四四，第三代促动力药西沙必利78现在是78页\一共有94页\编辑于星期四光学活性2个手性碳原子有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体79现在是79页\一共有94页\编辑于星期四吸收与代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化80现在是80页\一共有94页\编辑于星期四作用机制不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺D2受体，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片受体等。新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-HT4受体而起作用。

81现在是81页\一共有94页\编辑于星期四作用特点Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。82现在是82页\一共有94页\编辑于星期四合成83现在是83页\一共有94页\编辑于星期四辉煌的记录作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典。在世界上主要的国家都已上市。在1997年，该品在世界最畅销的500名处方药中，排名25位，销售额为10.4亿美元。

84现在是84页\一共有94页\编辑于星期四不良反应监测在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡85现在是85页\一共有94页\编辑于星期四新的“必利”促动力药Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常