慢性丙型肝炎的诊断和治疗

慢性丙型肝炎的诊断和治疗第1页，共61页，2023年，2月20日，星期五主要内容丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法第2页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCV感染：“现状”全球性流行 —— 3%(1.7亿人口)1慢性化的危险性 —— 75%–85%2疾病早期肝纤维化的发生率—— 低肝硬化的危险性 —— 在感染后20年内达10% 在感染后30年内达20%2肝硬化相关性病死率 —— 1%–5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 —— 1%–4%/年2

的发生率1.WHO.HepatitisC.Factsheetno.164.2.CDC.MMWR.1998;47

(RR-19):1-39.3.CDC.HepatitisCslidekit.September25,2000.第3页，共61页，2023年，2月20日，星期五WHO.WklyEpidemiolRec.2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况第4页，共61页，2023年，2月20日，星期五>3%（14省）2～3%（11省）<2%（6省）新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南宁夏山西陕西辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆（全国病毒性肝炎血清流行病学调查1992~1995）我国不同省市自治区抗-HCV流行率第5页，共61页，2023年，2月20日，星期五我国HCV的基因型调查HCV1b型是主要的基因型，其检出率达83.17％HCV2型检出率低，占6.86％；其余为1b、2、4b型的混合型HCV1b检出率在<30岁、30～49岁、>50岁组分别为77.77％、83.92％、90.90％HCV1b在女性感染的比率较高（93.61％），男性为75％，差异有极显著的统计意义(p<0.01)HCV1b型在感染时间>10年和<10年病人中的检出率分别为100％和80.43％（p<0.01）

第6页，共61页，2023年，2月20日，星期五已知危险因素1992年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1

医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔/破损1长期的血液透析1职业暴露因素1（例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV感染：危险因素*1.CDC.MMWR.1998;47(RR-19):1-39.2.AlterMJ.Hepatology.1997;26(3suppl1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别第7页，共61页，2023年，2月20日，星期五急性丙肝的临床表现和自然史感染后1-3周可以在血中检测到HCVRNA从感染至血清学转变平均时间为8-9周从感染至出现临床症状平均时间为6-7周4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很少超过600u/L，罕见暴发性肝炎）仅20%的病人出现临床症状非特异性10%-20%黄疸仅20%-30%临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不适，尿黄慢性化率75-85%CDC.MMWR.1998;47（No.RR-19）:1-39.HoofnagleJHHepatology.1997;26（suppl1）:15S-20SNIHConsensusDevelopmentConferencePanelStatementManagementofHepatitisC,2002第8页，共61页，2023年，2月20日，星期五慢性丙型肝炎的临床表现是急性感染的后果很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见ALT在40-500u/L之间ALT可出现间断、有时很长时间正常，见于1/3病例Klaus－PeterMaier肝炎及其后果2001第9页，共61页，2023年，2月20日，星期五HadziyannisSJ.JEurAcadDermatolVenereol.1998;10:12-21.HCV感染：肝外表现血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏b细胞淋巴瘤皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜溃疡葡萄膜炎血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛自身免疫性疾病肢端硬皮综合症中枢神经系统第10页，共61页，2023年，2月20日，星期五感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率感染时年龄<20岁21-30岁31-40岁41-50岁>50岁感染20年后肝硬化发生率2％6％10％37％63％魏来，北京大学学报.医学版,2002,34(5)574-578第11页，共61页，2023年，2月20日，星期五日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性10000人年发生率随年龄增加而增加13064574岁68AGE40到74岁间的累计发生率8.7%21.6%女性男性GENDERHCVHBVHCV+HBV12.0%3.0%2.0%9年累计发生率TanakaH,etal.IntJCancer.2004,Aug18VIRUS第12页，共61页，2023年，2月20日，星期五持续应答一过性应答无应答肝硬化05(7%)33(38%)肝癌0withoutHCV1(3.8%)withHCV1(1.4%)14(16%)IkedaK,etal.Hepatology.1999,29:1124-30ShindoM,etal.Cancer.1999,85:1943-50255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年IFN治疗影响HCV感染的自然史治疗组未治疗组5年2.1%4.8%10年7.6%12.4%1,643病人(1,191接受干扰素治疗，452未治疗)第13页，共61页，2023年，2月20日，星期五IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后TsudaN,etal.JMedVirol,2004,74:406KashiwagiK,etal.JInfectChemother.2003,9:333-4038例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年

351例干扰素治疗后随访5.7年HCVRNA清除肝癌轻度组织炎症1001187%SVRs%HCC11.40.8无应答生化应答第14页，共61页，2023年，2月20日，星期五移植物存活率影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素病毒因素>105拷贝/ml基因型1，4移植前干扰素治疗失败宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌供者因素年龄，<40岁,10年发生肝硬化>50岁,2.2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活体供肝HCV对肝移植的影响CharltonM,SeminLiverDis,2004,24,S2:79-88第15页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCV感染影响肾移植的预后YuLX,etal.DiYiJunYiDaXueXueBao.2004,24:682-4LinHH,etal.ClinTransplant.2004,18:261-6.HCV感染受体31.3%12.5%90.7%79.1%73.3%55.9%26.2%94.2%88.4%74.4%同种异体移植物功能衰竭无HCV感染受体21.2%6.5%96.0%87.2%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7%87.2%死亡急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率

3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因HCV感染影响移植物长期存活率第16页，共61页，2023年，2月20日，星期五主要内容丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法第17页，共61页，2023年，2月20日，星期五

持久性应答

方法

筛选

确诊

疗程

疗效的评估

的预测

ALT/AST X 酶免疫测定(EIA)X重组免疫印迹测定

X

(RIBA)HCVRNA定性检测 X X

HCVRNA定量检测 X X

HCV基因分型 XHCV感染诊断实验的选择CDCMMWR2003;52(RR-1):1-44.第18页，共61页，2023年，2月20日，星期五抗-HCV检测中HCV的抗原5’UTRCE1E2NS2NS3NS4NS53’UTR结构区非结构区第一代c100第二代C22C33cc100第三代C22C33cc100NS5第19页，共61页，2023年，2月20日，星期五24,704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho3.0和Abbott2.0进行评价

所有人群，EIA检测S/C值<3.8（ECL<8）的样品中<10%RIBA为阳性S/C值>3.8（ECL>8）的样品中超过95%RIBA为阳性，与感染风险无关AlterMMWR2003(February7).抗-HCV滴度第20页，共61页，2023年，2月20日，星期五抗-HCVEIA重复阳性(RR)的不同人群

用RIBA™3.0检测结果

020406080100RIBA3.0%学生医务一般性传透析高危阳性可疑阴性LYHwang,Houston;R.Gunn,SanDiego;S.Harris,Austin;I.Weisfuse,NYC;CDC,Atlanta第21页，共61页，2023年，2月20日，星期五应用EIAS/CO比值报告抗-HCV结果试剂Ortho3.0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰S/CO比值≥3.8≥7.0≥10.0≥6.0≥10.0≥8.6≥14.0阳性预测值≥96.1%≥96.1%≥96.1%≥97.3%≥96.0%≥96.1%≥96.0%任芙蓉,等.中华肝脏病杂志,2005,13:255-258第22页，共61页，2023年，2月20日，星期五实验室检测抗-HCV程序抗-HCVEIA阴性报告RR阳性S/CO比值<3.8ECiS/CO<8抗-HCVRIBAHCVRNANAT阴性其他结果评价(如NAT、ALT)阴性阳性可疑阳性RR阳性EIAS/CO>3.8ECiS/CO>

8或报告报告报告报告报告第23页，共61页，2023年，2月20日，星期五方法：RT-PCR（市售或室内）

TMA(transcriptionmediatedamplification)应用：现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性）抗病毒治疗的监测评价：

暴露后1～2周检测阳性

灵敏度为10~50IU/ml

感染中可能间隙性阳性可能有假阳性和假阴性筛选与诊断实验的方法－核酸定性检测（HCVRNA）第24页，共61页，2023年，2月20日，星期五方法：RT-PCR（市售或室内）

Branched-DNA应用：确定病毒滴度抗病毒疗效监测和预测

12w早期病毒学反应病毒负荷高，疗效差评价：

灵敏度低于定性检测（600

IU/ml）

不用于HCV感染的最初检测不能用于排除诊断和确定治疗终点筛选与诊断实验的方法－核酸定量检测（HCVRNA）第25页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCV国际单位与拷贝数换算NGISuperQuant:

1IU/mL=3.4copies/ml(NGIProductLicenseApplicationtoFDA)RocheAmplicorMonitorv2.0

1IU/mL=0.9copies/ml

(RocheMolecularSystems)CobasAmplicorMonitorHCVv2.0

1IU/mL=2.7copies/ml(RocheMolecularSystems)LCxHCVRNAQuantitativeAssay

1IU/mL=3.8copies/ml

(AbbottDiagnostics)BayerbDNA3.0:

1IU/mL=5.2copies/ml

(BayerDevelopmentGroup)

STRADERDB,WRIGHTT,THOMASDL,SEEFFLB.DiagnosisManagementandTreatmentofHepatitisC.AASLDPRACTICEGUIDELINES第26页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCVRNA检测范围2202002,00020,000200,0002,000,000HCVRNAIU/mL1.RocheDiagnostics.MethodsManual.2.NationalGeneticsInstitute.SuperQuant™.

3.BakerMB.HCVRNA3.0QuantitationbybDNA.4.BartnofHS,HerreraJ.AASLDAnnualMeeting.1999.615IU/mL7.7×106IU/mLBayerbDNA3.0SuperQuant™100拷贝/mL108

拷贝/mLBayerTMA10IU/mLAMPLICORHCVMONITOR®Test2.0600IU/mL500,000IU/mLAMPLICOR®HCVTest2.050IU/mL线形范围动态范围定性检测定量检测SuperQuant™30IU/mL1.47×106IU/mL5×106IU/mL第27页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCV核心抗原的检测抗-HCV“游离”抗原时间HCV

感染过程早期检测“筛查”“总”抗原(抗体结合)“总”抗原诊断用日年1pg/ml总HCV核心抗原=8000IU/mlHCVRNA第28页，共61页，2023年，2月20日，星期五HCV感染标志

HCVRNA1

HCVAg2

EIA3.03

EIA2.03

EIA1.04

0

1314

7080

150(DAYS)

1)

BuschMPetal.DynamicsofHCVViremiaandSeroconversioninTransfusion-acquired

HCVInfections,Transfusion1998;38:72S.

2)

BasedondifferentialinmeantimetofirstdetectionofantigenandRNAincommercially

availableseroconversions(n=24).Eightysixpercent(86%)ofantibodynegative/RNA

positivepre-seroconversionspecimenscontaineddetectableantigen.Dataonfile.

3)

BuschMPetal.DecliningvalueofAlanineAminotransferaseinScreeningofBloodDonors

toPreventPost-transfusionHepatitisBandCInfection.Transfusion1995;35:903-910

4)

AlterHJetal.DetectionofAntibodytoHepatitisCVirusinProspectivelyFollowedTransfusion

Infection第29页，共61页，2023年，2月20日，星期五主要内容丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素α-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法第30页，共61页，2023年，2月20日，星期五慢性丙型肝炎的一些全球临床试验结果普通干扰素的疗效聚乙二醇干扰素α-2a单药治疗聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗聚乙二醇干扰素α-2a治疗预测聚乙二醇干扰素α-2a对ALT“正常”丙肝的临床研究聚乙二醇干扰素α-2a在难治型丙肝中的应用聚乙二醇干扰素α-2a在丙肝其它特殊人群中的应用聚乙二醇干扰素α-2b联合RBV第31页，共61页，2023年，2月20日，星期五聚乙二醇干扰素抗丙型肝炎治疗的预测应答：治疗中治疗结束时随访结束时无应答：治疗的早期终止今后研究中对患者的选择第32页，共61页，2023年，2月20日，星期五因素性别人种年龄（£40岁与>40岁）体表面积体重基线病毒载量（£2与>2x106copies/mL）HCV基因分型（非1型与1型）基线组织学（F0/1/2与F3/4）P值OR0.821.411.390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001聚乙二醇干扰素α-2a联合治疗中

与SVR有关的独立宿主因素Hoffmann-LaRoche.Dataonfile.UpdatedfromHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.第33页，共61页，2023年，2月20日，星期五86%(n=390)75%(n=184)SVR“完全剂量”(n=245)67%(n=261)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

聚乙二醇干扰素α-2a/RBV:12周预测所以患者*(n=453)

阴性预测值=97%*PCR检测HCVRNA阴性或下降大等于2log早期病毒学应答*Rochedataonfile.UpdatedfromFriedDDW.2001.YesNo第34页，共61页，2023年，2月20日，星期五ALT“正常”的慢性丙肝患者既往治疗观点不建议治疗，观察随访依据：ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据第35页，共61页，2023年，2月20日，星期五慢性丙肝感染与“正常”ALTALT“正常”的丙肝患者ShiffmanML,etal.JInfectDis2000;182:1595-1601.第36页，共61页，2023年，2月20日，星期五聚乙二醇干扰素α-2a治疗“ALT”正常患者的研究设计A212例患者筛选B210例患者C69例患者治疗随访聚乙二醇干扰素α-2a180µg/周利巴韦林800mg/天42天48周24周24周第37页，共61页，2023年，2月20日，星期五疗效：治疗结束时和持续病毒学应答病毒学应答率(%患者）10080604020030%72%70%52%0%0%A组(N=212)B组(N=210)C组(N=69)组间比较:AvsC:P<001;BvsC:P<001;BvsA:P<001;(OddsRatio3.13)治疗结束持续应答率第38页，共61页，2023年，2月20日，星期五疗效：HCV基因1型的治疗结束时和

持续病毒学应答100806040200EOTSVR患者%68%65%13%40%A组(N=144)B组(N=141)第39页，共61页，2023年，2月20日，星期五疗效：HCV基因型2和3型的

治疗结束时和持续病毒学反应患者%EOTSVR84%85%72%78%A组(N=58)B组(N=59)100806040200第40页，共61页，2023年，2月20日，星期五血清ALT的变化24周研究时间04812162024283236404448525660646872血清ALT变化(U/L)04812162024283236有SVR的患者无病毒学应答的患者复发的患者治疗随访48周0481216202428323640444852566064687204812162024283236有SVR的患者无病毒学应答的患者复发的患者随访治疗终点SZeuzemetal.Gastroenterology2004治疗研究时间治疗终点第41页，共61页，2023年，2月20日，星期五所有患者在治疗结束后随访24周聚乙二醇干扰素α-2b1.5g/kgscqw

+RBV800mgpoqd,48周IFN-2b3MIUsctiw+RBV1000/1200mgpoqd,48周A:聚乙二醇干扰素α-2b1.5g/kg,4周0.5g/kg,44周+RBV1000/1200mgpoqd,48weeksB:C:聚乙二醇干扰素α-2b联合RBV：研究设计MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.第42页，共61页，2023年，2月20日，星期五IFN

-2b

+RBVSVR(%)PEGIFN

-2b

1.5/0.5mg/kg

+RBVPEGIFN

-2b

1.5g/kg

+RBV

MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.n=511n=514n=505聚乙二醇干扰素α-2b联合RBV：总的SVR*†*ITT分析†与IFNa-2b+RBV比较P=0.01无差异4747540102030405060n=505n=514n=511第43页，共61页，2023年，2月20日，星期五0102030405060708090433068798229SVR(%)聚乙二醇干扰素α-2b联合RBV：

HCV基因型和病毒载量与SVRIFN

-2b+RBV

聚乙二醇干扰素α-2b

1.5g/kg+RBVPEG-Intron™.PDR

®.56thed.2002.n=92n=247n=96n=345n=351n=256£2x106copies/mL>2x106copies/mL基因型1型基因型2/3型第44页，共61页，2023年，2月20日，星期五对ALT持续正常的病人而言，聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人48周的SVR与ALT升高病人的Ⅲ期试验结果类似HCV基因1型治疗48周的疗效优于治疗24周HCV基因非1型治疗24周的疗效与治疗48周类似慢性丙肝治疗的指征与基线ALT水平无关聚乙二醇干扰素α-2a被批准用于ALT正常的丙肝病人第45页，共61页，2023年，2月20日，星期五REPEAT研究

（REtreatmentwithPEGASYS®inpATientsnotrespondingtopriorpeginterferonalfa-2b(12KD)/ribavirincombinationtherapy）第46页，共61页，2023年，2月20日，星期五REPEAT研究随机、对照、国际性多中心的研究接受过12周以上聚乙二醇干扰素α-2b联合利巴韦林治疗后，HCVRNA仍阳性的患者参加REPEAT研究目的：该对象人群予以48周和72周聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗的有效性和安全性第47页，共61页，2023年，2月20日，星期五Randomization2:1:1:2(n=950)

聚乙二醇干扰素α-2a

180µgFollow-upStudyWeek04824961236607284Follow-up360µgplusRBV*

聚乙二醇干扰素α-2a180µgplusRBV*Follow-up360µgplusRBV*

聚乙二醇干扰素α-2a

180µg聚乙二醇干扰素α-2a

180µgFollow-upplusRBV*REPEAT研究设计*RBVdose:1000/1200mg/day第48页，共61页，2023年，2月20日，星期五REPEAT入组对象情况聚乙二醇干扰素α-2a180g/利巴韦林(n=469)聚乙二醇干扰素α-2a360g/利巴韦林(n=473)男性68%63%白人88%88%平均年龄(年)48.848.3平均体重(kg)8181HCV基因1型91%91%肝硬化原先治疗的中位数时间(周)28%2825%28Marcellin,AASLD2005,oral,latebreaker第49页，共61页，2023年，2月20日，星期五12周时早期病毒学应答††HCVRNA<50IU/mL(qualitative)orHCVRNA<600IU/mL(quantitative)or≥2-log10drop‡RBV1000/1200mg/天(weight-adjusted)标准剂量组‡诱导剂量组‡210/469291/473患者(%)4562**p<0.0001n=010203040506070第50页，共61页，2023年，2月20日，星期五12周时疗效的组织学判断†50/133Patients(%)†HCVRNA<50IU/mL(qualitative)orHCVRNA<600IU/mL(quantitative)or≥2-log10drop‡RBV

1000/1200mg/day(weight-adjusted)标准剂量组‡159/3333848肝硬化无肝硬化n=60/11950诱导剂量组‡231/35266010203040506070第51页，共61页，2023年，2月20日，星期五安全性聚乙二醇干扰素α-2a+利巴韦林1000/1200

mg/dayN,%180µg/week(n=469)*360

µg/week(n=473)*早期停药16(3)26(5)因不良事件停药者11(2)9(2)派罗欣减量63(13)88(19)发生不良事件者430(92)441(93)发生严重不良事件者19(4)10(2)MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第52页，共61页，2023年，2月20日，星期五结论45%的聚乙二醇干扰素α-2b/利巴韦林无应答患者在经过12周的派罗欣联合利巴韦林的治疗后，就能获得病毒学应答†

高剂量诱导期组在12周时的早期病毒学应答率更高（62％）派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性。†HCVRNA<600IU/mL(quantitative)or≥2-log10dropinHCVRNAMarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第53页，共61页，2023年，2月20日，星期五结论有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素α-2b无应答患者进行派罗欣联合利巴韦林方案治疗，能够获得早期病毒学应答。有肝硬化或严重肝纤维化的聚乙二醇干扰素α-2b无应答患者，派罗欣联合利巴韦林治疗的高剂量诱导期组和标准剂量组同样有着良好的耐受性。MarcellinP,etal.AASLD2005.Posterpresentation1174第54页，共61页，2023年，2月20日，星期五快速病毒学应答可以预测SVRResponseinPatientsWithoutRVRatWeek4Patients,%EOTSVRRegimenA6316RegimenB7023RegimenC5636RegimenD6344RegimenBPegIFN-alfa2a+RBV1000/1200mg/d24weeksRegimenCPegIFN-alfa2a+RBV800mg/d24weeks慢性丙型肝炎基因1型N=729RegimenBPegIFN-alfa2a+RBV1000/1200mg/d48weeksRegimenDPegIFN-alfa2a+RBV800mg/d48weeksResponseinPatientsWithRVRatWeek4Patients,%EOTSVRRegimenA9489RegimenB9788RegimenC7373RegimenD9391JensenD,etal.AASLD2005.Abstract1155.快速病毒学应答4周时HCVRNA<50IU/mL第55页，共61页，2023年，2月20日，星期五聚乙二醇干扰素α-2a：肝硬化患者(F3/F4)SVR(%)n=5433n=564330*n=878n=88FriedMWetal.NEnglJMed2002.Inpress.单一治疗联合治疗IFN-2a3MIU聚乙二醇干扰素α-2a

180mgIFN-2b3MIU+RBV1000/1200mg聚乙二醇干扰素α-2a

180mg+RBV1000/1200mg01040502030*P=0.001.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.第56页，共61页，2023年，2月20日，星期五50patientspreviouslytreatedwithPegIFN/RBVfor12weekswithout≥2log10dropinHCVRNA

PatientsretreatedwithCIFN15μgQD+IFN-gamma1b50μgTIW(openlabel)for48weeksSerumHCVRNAassayedat8,12,24,48,and72weeksResponseinblacksubgroupsimilartototalpopulation高剂量组合干扰素联合IFN-gamma对

慢性丙型肝炎无应答的再治疗Virologi