抗菌药物应用呼吸

抗菌药物应用呼吸第1页，共71页，2023年，2月20日，星期五内容提要常见病原微生物的分类及特点细菌的耐药常见耐药菌的抗菌药物选择感染的诊断－是否感染？经验治疗降阶梯治疗严重感染和脓毒症综合治疗用药间隔和剂量选择－临床实践中的两个理论问题侵袭性真菌感染第2页，共71页，2023年，2月20日，星期五

常见病原微生物

分类及特点第3页，共71页，2023年，2月20日，星期五一、球菌葡萄球菌G+

仍然是院内感染的最主要病原体之一，最常见的是金黄色葡萄球菌；链球菌G+对氨基甙类抗生素不敏感；肺炎链球菌G+

社区获得性肺炎的主要病原体之一，其感染所引起的死亡率仍较高。近来有耐青霉素G的肺炎链球菌（PRSP）增多的趋势；奈瑟氏菌属G-

如脑膜炎双球菌等。第4页，共71页，2023年，2月20日，星期五二、杆菌（一）肠杆菌科可以产生多种β-内酰胺酶，尤其产生ESBLs。1．埃希氏菌属G-代表：大肠杆菌可产生ESBLs，给治疗带来困难；2．志贺氏菌属G-代表：痢疾杆菌；3．沙门氏菌属G-代表：伤寒杆菌；4．枸橼酸菌属G-代表：枸橼酸杆菌；第5页，共71页，2023年，2月20日，星期五5．克雷伯氏菌属G-代表：肺炎杆菌可产生ESBLs，给治疗带来困难；6．肠杆菌属G-代表：产气杆菌、阴沟肠杆菌产生ESBLs，给治疗带来困难；7．变形杆菌属G-代表：变形杆菌；8．摩根氏菌属G-代表：摩氏摩根氏菌对三唑巴坦非常敏感；9．不动杆菌属G-代表：洛菲氏不动杆菌、鲍曼氏不动杆菌；酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌有独特的活性，故对含舒巴坦的复合制剂较敏感。第6页，共71页，2023年，2月20日，星期五（二）其他细菌1.嗜血杆菌属G-代表：流感嗜血杆菌；2.弯曲菌属G-代表：幽门螺旋杆菌；3．军团菌属G-代表：嗜肺军团菌被宿主细胞吞噬后，能抵抗胞内杀菌物质的作用，并在其中生长繁殖，最后细胞死亡，释放出数百个细菌。大环内酯类抗生素是治疗军团菌感染的首选药物；4．鲍特氏菌属G-代表：百日咳杆菌；5．假单孢菌属G-代表：绿脓杆菌；MDR6．黄杆菌属G-产金属酶对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药7．嗜麦芽窄食单孢菌G-天然产金属酶，近年来院内感染中分离率呈上升趋势；对碳青霉烯类抗菌药物天然耐药第7页，共71页，2023年，2月20日，星期五三、厌氧菌1．拟杆菌属代表：脆弱拟杆菌特点：（1）是厌氧菌中重要的病原体；（2）至少90%菌株产生β-内酰胺酶；（3）耐药谱广泛，对氨基甙类、氟喹喏酮类有天然耐药性，对部分β-内酰胺类药物也产生耐药；（4）部分菌株产生金属β-内酰胺酶；（5）对头霉菌素（cephamycins）、脲基青霉素类（useidopenicillins）、碳青霉烯类(canbenpenems)敏感，此外，氯霉素、氯洁霉素及甲硝唑对其具有抗菌活性。

2．梭状杆菌偶产生抗青霉素菌株及抗氯洁霉素菌株；

3．梭状芽胞杆菌特点：（1）较少产生β-内酰胺酶；（2）通过PBP位点修饰而对青霉素耐药；（3）部分对氯洁霉素耐药；（4）能引起与抗生素有关的肠炎（难辨羧状芽胞杆菌优势生长）。第8页，共71页，2023年，2月20日，星期五

细菌的耐药第9页，共71页，2023年，2月20日，星期五

早在1945年，青霉素的发现者AlexanderFleming在他的诺贝尔奖演讲中就指出：“青霉素的过分销售将会引起耐药”。此后，细菌耐药问题一直没得到重视，终于在过去的十年里世界范围内出现了耐药危机。第10页，共71页，2023年，2月20日，星期五

抗生现象与细菌耐药

一、抗生现象自然界微生物可以产生抗生素，是细菌或其他微生物在生长末期产生的次级代谢产物。微生物产生抗生素有两方面的意义：1.自身的负反馈调节即抑制自身蛋白质合成和酶功能活动，从而降低生长期那种迅速、旺盛的代谢过程，节约能量消耗，为进入静止期作好准备；2.杀灭其他微生物来保证自己的生存为了不被其他微生物所产生的抗生物质侵入与杀灭，细菌必须加强自身耐受和抵御这些外来抗生物质的能力，这就是自然界微生物间存在的抗生现象。第11页，共71页，2023年，2月20日，星期五自从人类发现了抗生素并用它作为化疗制剂后，微生物间的抗生现象由简单变得日益复杂，如图：A菌B菌A抗生素B抗生素抗生素或抗菌药

抗生素或抗菌药

人类

第12页，共71页，2023年，2月20日，星期五

二、耐药机制第13页，共71页，2023年，2月20日，星期五图细菌耐药机制示意图第14页，共71页，2023年，2月20日，星期五超广谱β-内酰胺酶

（extendedspectrumβ-lactamasesESBLs）

ESBL系β-内酰胺酶中的一种，与近来耐药菌发展和新抗生素开发关系密切，是越来越受到重视的BLA之一。ESBLs是β-内酰胺类抗菌药物面临的一个严重问题。其特点为：1.主要由克雷伯菌属和大肠杆菌产生；2.由质粒介导，常多重耐药，易引起院内爆发流行；3.可水解青霉素类，Ⅰ、Ⅱ、III代头孢菌素及单环类抗生素，故对以上各类抗生素均存在不同程度耐药；4.对头霉素类和碳青霉烯类基本无影响。第15页，共71页，2023年，2月20日，星期五MRSA

(methicillin-resistantstaphylococcusaureus)

耐甲氧西林金葡菌。其耐药机制为PBP改变所致，即由于金葡菌内膜上诱导产生了一种特殊的青霉素结合蛋白。正常情况下，金葡菌含有5个PBPs。MRSA中多了一个78KD的PBP2a，这种MRSA特有的PBP2a不但与β-内酰胺类抗生素亲和力均极低，而且具有其它高亲和力的PBPs的功能。当其它高亲和力PBPs与β-内酰胺类抗生素结合后，PBP2a可取代其功能而不被抗生素杀灭。MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。

第16页，共71页，2023年，2月20日，星期五细菌获得耐药性的条件存在耐药机制（天然、突变、获得）抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散第17页，共71页，2023年，2月20日，星期五耐药是选择出来的敏感菌落中存在着自发的突变菌株药物治疗SandersCC,SandersWE.JInfectDis1986;154:792-800给予抗菌治疗后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来在治疗过程中耐药成为临床表现耐药的克隆在过去曾是敏感的菌落中生长第18页，共71页，2023年，2月20日，星期五共选择的一般机制对X敏感

(MIC<8mcg/ml)对X耐药(MIC64mcg/ml)X20mcg/ML对Y耐药

(MIC64mcg/ml)敏感菌落中存在着自发的突变菌株（同时对X和Y抗生素耐药）给予X抗菌素后，因为敏感菌株的相继死亡，突变菌株被选择出来耐药的克隆繁殖并成为临床表现，同时对X和Y耐药，即使没有使用Y抗菌素第19页，共71页，2023年，2月20日，星期五三代头孢菌素过度使用三代头孢菌素无效肠球菌属耐药万古霉素耐万古霉素菌（VRE）过多应用抗生素干预策略（可选用广谱、高效、有一定抗耐药活性、低诱导的带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素等进行替代）Bernsteinetal,Chest1995克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs)碳青霉烯类CNS副反应金属酶、天然耐药菌株增加二重感染菌群失调MRSA、MRSE侵袭性真菌感染肠黏膜屏障削弱第20页，共71页，2023年，2月20日，星期五对未来细菌耐药的挑战，我们的应对措施：发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂研制社区和医院获得性感染的有效疫苗设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。第21页，共71页，2023年，2月20日，星期五

常见耐药病原体抗菌药物选择第22页，共71页，2023年，2月20日，星期五

革兰氏阳性细菌耐青霉素的肺炎链球菌（PRSP）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）耐万古霉素的肠球菌（VRE）第23页，共71页，2023年，2月20日，星期五革兰氏阴性杆菌

肠杆菌科（产ESBL）非发酵阴性杆菌（MDR）－铜绿假单孢菌－不动杆菌第24页，共71页，2023年，2月20日，星期五耐青霉素肺炎球菌抗菌药物的选用PSSP：青霉素、氨苄青霉素。PISP：仍可用青霉素、氨苄青霉素加大剂量或用头孢噻肟、头孢曲松。PRSP：头孢噻肟、头孢曲松、呼吸喹诺酮（莫西沙星、左氧沙星）、万古霉素。第25页，共71页，2023年，2月20日，星期五MRSA抗菌药物的选用

MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。治疗MRSA感染时具有肯定作用的只有糖肽类，如万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素。因而它们是首选药物。体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：利福平、氟喹诺酮类等。第26页，共71页，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺(Linezolid)利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成。第27页，共71页，2023年，2月20日，星期五第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染院内获得性肺炎复杂性的皮肤和皮肤软组织感染(包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染)非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染社区获得性肺炎及伴发的菌血症推荐疗程为10-14天；最长疗程为28天；利奈唑胺适应症第28页，共71页，2023年，2月20日，星期五独特的抗菌作用机制(阻止70S始动复合物形成）与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性对大多数临床重要的革兰阳性菌有效口服生物利用度近100％按600mgq12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量利奈唑胺的特点第29页，共71页，2023年，2月20日，星期五应用利奈唑胺应注意的问题每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况用药过程中有神经病变(周围神经和视神经)的报道有乳酸酸中毒的报道罕见5-羟色胺综合征有伪膜性结肠炎的报道尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告第30页，共71页，2023年，2月20日，星期五

替加环素（Tigecycline）

系一种新型的甘氨酰四环素类抗生素。第31页，共71页，2023年，2月20日，星期五抗菌谱

需氧或兼性的革兰氏阳性细菌：对金葡菌（MRSA和MSSA）、凝固酶阴性的葡萄球菌有很高的抗菌活性，对甲氧西林、万古霉素或其它抗菌药物耐药不影响其活性对肠球菌有极强的抗菌活性，分别是万古霉素和利奈唑胺的8倍和16倍。对万古耐药不影响其活性，体外研究显示≤1mg/L的替加环素可抑制所有的VRE对肺炎链球菌和草绿色链球菌有很好的活性，包括青霉素、四环素耐药菌株第32页，共71页，2023年，2月20日，星期五抗菌谱

需氧或兼性的革兰氏阴性细菌：对肠杆菌科的大肠埃希菌、肺炎克雷白、产酸克雷白、阴沟和产气肠杆菌、弗劳地柠檬酸杆菌、志贺、沙门氏菌有良好的抗菌作用，对产或不产ESBL的细菌抗菌活性相仿，对变形杆菌、粘质沙雷菌、普罗威登菌效果差对不发酵革兰氏阴性菌效果不一，对鲍曼不动杆菌效果好，对嗜麦芽窄氏单胞菌也有效果，对洋葱伯克菌活性差，对铜绿假单胞耐药对流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌抗菌活性高，产β-内酰胺酶无影响对奈瑟球菌活性强大第33页，共71页，2023年，2月20日，星期五抗菌谱厌氧菌：对大多数厌氧菌有效不典型病原体：对肺炎支原体、人型支原体活性较高，对解脲支原体活性较差对快速生长的分支杆菌效果好，对缓慢生长的分支杆菌效果差对衣原体有效第34页，共71页，2023年，2月20日，星期五

铜绿假单胞菌感染的抗菌药物选择考虑选用药物：青霉素族羧基青霉素：如羧苄西林、替卡西林、特美汀；酰脲基青霉素：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制剂的复合制剂；头孢菌素族Ⅲ，IV代头孢：如头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦纳、头孢吡肟等；不典型β-内酰胺类（单环类），如氨曲南；碳青霉烯类：如泰能、美平等；氨基甙类：庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；第35页，共71页，2023年，2月20日，星期五产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用

最常见于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌碳青霉烯类；β–内酰胺类抗生素/酶抑制剂，其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦活性较好；根据药敏选择β–内酰胺以外的抗生素；替加环素

第36页，共71页，2023年，2月20日，星期五产AmpC酶（头孢菌素酶）

主要为肠杆菌科（如阴沟肠杆菌），不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。1.第四代头孢菌素；2.碳青霉烯；3.非β–内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径；4.同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。第37页，共71页，2023年，2月20日，星期五

不动杆菌感染的抗菌药物选择

碳青霉烯类头孢菌素或广谱青霉素及其与酶抑制剂复合制剂氨基糖苷类甘氨酰四环素类替加环素第38页，共71页，2023年，2月20日，星期五

嗜麦芽窄食单孢菌抗菌药物的选择从下列抗生素中任选两种联合应用：磺胺、替卡西林/克拉维酸钾（特美汀）、头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹诺酮。碳青霉烯无效。北京协和医院一项资料表明对嗜麦芽窄食单孢菌敏感由高到低依次为：磺胺药、头孢哌酮/舒巴坦钠、特美汀、替卡西林/克拉维酸钾、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）第39页，共71页，2023年，2月20日，星期五

感染的诊断

——是否感染？第40页，共71页，2023年，2月20日，星期五病史实验室及辅助检查分析思考－感染疾病的一般规律－病人的主诉、症状、体征和辅助检查之间的关联，合理解释－对试验性治疗的反应第41页，共71页，2023年，2月20日，星期五

经验治疗第42页，共71页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物使用YY目标性NY经验性NN预防性明确致病菌存在感染第43页，共71页，2023年，2月20日，星期五

经验治疗

经验治疗是临床上应用得最多、最普遍、也是问题最多的一种方法。概念：经验治疗不是仅凭个人以往的经验使用药物，而是需要建立在流行病学资料和依据循证医学原则，加上详细的搜集临床资料和周密的病情分析判断的基础上，是相对于针对致病微生物和根据药敏结果选用抗菌药物的治疗而言的。第44页，共71页，2023年，2月20日，星期五

实施要点：1.判断可能的病原菌，依据有：（1）病史（2）感染部位（3）实验室检查2.参考用药史，从而评估可能的耐药情况；3.采用的抗生素应覆盖所有可能的病原体，G+菌感染应包括对MRSA有效的抗生素，G-菌感染，应包括对ESBLs和AmpC酶有效的抗生素；4.剂量要足够，用药间隔应合理；5.一旦获得细菌学诊断后即改用针对性更强的抗生素。第45页，共71页，2023年，2月20日，星期五

初始治疗与抗菌药物的降阶梯使用第46页，共71页，2023年，2月20日，星期五传统的治疗方案先使用抗菌谱比较窄、价格比较便宜、抗菌活性弱抗生素如果治疗无效再换用活性更强的抗生素第47页，共71页，2023年，2月20日，星期五新的治疗方案早期恰当强有力的抗生素治疗

短疗程在可能情况下降阶梯第48页，共71页，2023年，2月20日，星期五新治疗方案第一时间给予恰当治疗使用广谱抗生素优化抗生素给药剂量和给药途径了解当地耐药谱根据细菌学结果调整抗生素（降阶梯）正确的疗程第49页，共71页，2023年，2月20日，星期五降阶梯治疗的意义坚持初始经验治疗的“覆盖”原则的有力保证提高重症感染抗菌药物治疗的效果减少耐药率优化抗生素治疗的重要策略之一第50页，共71页，2023年，2月20日，星期五感染与脓毒症第51页，共71页，2023年，2月20日，星期五感染与脓毒症

Exceptonfewoccasions,thepatientappearstodiefromthebody’sresponsetoinfectionratherthanfromit.

SirWilliamOsler1904第52页，共71页，2023年，2月20日，星期五SIRS(systeminflammatoryresponsesyndrome)对于各种严重侵袭因子的全身炎症反应表现为下列≥2种状态T>38℃和<36℃P>90次/minR>20次/min，或PaCO2<32mmHgWBC>1.2×109/l，或<0.4×109/l， 或未成熟（杆状核）细胞>10％第53页，共71页，2023年，2月20日，星期五脓毒症(Sepsis)

对于感染的全身炎症反应，表现同SIRS严重脓毒症(severesepsis)

脓毒症伴器官功能障碍、低灌注或低血压，后两种异常可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变脓毒性休克(Sepsisshock)

脓毒症导致低血压，尽管已按灌注异常补充了足够液体。它可以包括(但不限于)乳酸酸中毒、少尿或精神状态的急性改变。患者接受正心力或血管活性药物后可以无低血压，但仍有可测得的灌注异常第54页，共71页，2023年，2月20日，星期五应当将重症肺炎提至sepsis的高度来认识和进行临床相应处理某些特殊病原体肺炎如SARS、人禽流感、急性粟粒性肺结核等在严格意义上不属于sepsisSepsis不是独立诊断，合理的诊断表述应是感染性疾病伴发脓毒症譬如：“肺炎伴发sepsis”第55页，共71页，2023年，2月20日，星期五治疗理念准确评估病情，全面、系统、动态观察病人，密切注意保护其重要脏器的功能；把握治疗时机，早期、及时、恰当用药；抗生素是治疗选择之一，但不是全部；治疗的目标是患者的痊愈。第56页，共71页，2023年，2月20日，星期五

用药间隔时间和剂量选择

——临床实践中的两个理论问题第57页，共71页，2023年，2月20日，星期五

（一）时间依赖抗菌素与T＞MIC第58页，共71页，2023年，2月20日，星期五T＞MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T＞MIC可有两种表示方法：①血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；②血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。第59页，共71页，2023年，2月20日，星期五血清浓度大于MIC时间(T>MIC)大于MIC:杀菌率接近恒定，与药物浓度无关达到MIC值后开始呈杀菌作用低于MIC:药物浓度低于MIC时细菌重新开始生长抗生素浓度时间MICT>

MIC=血药浓度超过MIC值时间，以给药间隔时间的百分比表达第60页，共71页，2023年，2月20日，星期五T>MIC

血清PK/PD与MIC(敏感性)的相关性药物AMIC为2µg/ml，T>MIC为给药间隔时间的50%药物BMIC为2µg/ml，T>MIC为给药间隔时间的30%T>

MIC时间抗生素浓度(µg/ml)2药物A药物

BAB4680青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环类大环内酯类第61页，共71页，2023年，2月20日，星期五

假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的T›MIC为4/8*100%=50%.研究表明β-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过50~60%用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的T›MIC值达到了40~50%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到60~70%，则认为其疗效是很满意的。第62页，共71页，2023年，2月20日，星期五T＞MIC是指血清中游离抗生素的浓度高于特定病原体的MIC所维持时间的量度，是时间依赖抗生素最重要的药效学评价指标。其中药物浓度一般指血药浓度，MIC一般指MIC90。T＞MIC可有两种表示方法：①血药浓度超过MIC的绝对时间，单位是时间；②血药浓度超过MIC的持续时间与两次给药间隔时间的百分比。第63页，共71页，2023年，2月20日，星期五

假如血药浓度超过MIC的时间维持了4小时，按给药方案两次给药间隔时间应为8小时，那么，该抗菌药对某一病原菌的T›MIC为4/8*100%=50%.研究表明β-内酰胺类抗生素血清中高于MIC浓度持续时间超过50~60%用药间隔时间才能获得最佳疗效。如果一种抗菌药对某种细菌的T›MIC值达到了40~50%，可以认为其临床疗效是满意的；如果达到60~70%，则认为其疗效是很满意的。第64页，共71页，2023年，2月20日，星期五

（二）抗菌药物

防突变浓度第65页，共71页，2023年，2月20日，星期五

抗菌药物的防突变浓度和突变选择窗防突变浓度（mutantprevention