抗真菌药物进展与氟康唑合理应用

抗真菌药物进展与氟康唑合理应用第1页，共118页，2023年，2月20日，星期五主要内容侵袭性真菌感染现状简介抗真菌药物进展与分类各类抗真菌药物临床应用与氟康唑合理应用第2页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性真菌感染现状简介（一）

侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。

第3页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性真菌感染现状简介（二）真菌感染的危险因素广谱强效抗生素应用免疫抑制剂广泛使用癌症患者放疗、化疗留置V导管、导尿管、脑室引流管烧伤病人器官移植患者糖尿病患者艾滋病等免疫缺陷患者增多第4页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性真菌感染现状简介（三）因癌症治疗后生存期延长，造血干细胞移植，实体器官移植，艾滋病，新型免疫抑制剂等导致的易感人群增加

真菌病原体模式改变（能走动、不必卧床的患者增加？免疫抑制增加？新化疗/移植方法？留置导管？生存期更长？）

新的抗真菌药物侵袭性真菌感染特征改变第5页，共118页，2023年，2月20日，星期五真菌机会感染的危险因素有哪些？屏障破坏•念珠菌属

•曲霉

(肺移植)暴露•地方性真菌病•曲霉及其他霉菌遗传?•念珠菌•曲霉.定量或定性中性粒细胞功能障碍•念珠菌属•曲霉及其他霉菌细胞介导免疫缺陷•隐球菌•地方性真菌病代谢•念珠菌•毛霉菌病（高血糖）

•曲霉

(铁过载)侵袭性真菌感染现状简介（四）第6页，共118页，2023年，2月20日，星期五真菌感染对严重败血症结局的影响：一项在外科危重病患者中进行的多中心配对队列研究(中国)Xieetal.CritCare2008;12:1-9.病原体菌株数(n[%])白色念珠菌58(58)热带念珠菌17(17)光滑念珠菌15(15)近平滑念珠菌3(3)曲霉3(3)其他或未分型4(4)•318名败血症患者中，90名(28.3%)发生侵袭性真菌感染(n=100培养阳性)•真菌感染导致ICU时间延长3倍(P<0.0001);住院费用2倍

(P=0.001);死亡率上升(67.8vs.41.2%,P<0.001)侵袭性真菌感染现状简介（五）第7页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性念珠菌病的发病机制无疾病培养/抗原症状和体征培养/组织病理学预后预防抢先治疗经验性治疗粗死亡率40%疾病负担确诊治疗发病率/死亡率广谱抗生素导管嗜中性粒细胞减少症，肾上腺皮质激素

手术等如果12小时内未开始抗真菌疗法院内死亡率将翻番**Morrelletal.AntimicrobAgentChemother2005;49;3640.G实验,PCR侵袭性真菌感染现状简介（六）第8页，共118页，2023年，2月20日，星期五Pfaller,etal,JClinMicro,Jan2008,Vol.46,No.1,p.150-156菌株分布(ARTEMIS):血液中念珠菌分离结果

亚太国家欧洲拉美北美菌株(958)(1787)(1112)(1489)白色念珠菌57.158.447.950.0平滑念珠菌8.513.95.723.8近平滑念珠菌15.910.618.614.0热带念珠菌14.28.619.97.7克柔念珠菌0.94.91.61.5高里念珠菌0.70.53.60.3葡萄牙念珠菌0.61.30.61.5侵袭性真菌感染现状简介（七）第9页，共118页，2023年，2月20日，星期五念珠菌两性霉素BaFLUCITRAVOR棘白菌素白色念珠菌SSSSS热带念珠菌SSSSS近平滑念珠菌SSSSS-NS?平滑念珠菌S-IS-DD-RS-DD-RS-S-DDS克柔念珠菌S-IRS-DD-RSS葡萄牙念珠菌S-RSSSSA无确立断点

AdaptedfromPappasetal.ClinInfectDis.2004;38:161-189.念珠菌菌群药敏特征

侵袭性真菌感染现状简介（八）第10页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性真菌病的抗真菌疗法细胞膜真菌主要使用麦角固醇代替胆固醇•两性霉素B（1958）

•酮康唑（1982）

•氟康唑，伊曲康唑（1990年）

•脂质体两性霉素B制剂（1995-1997年）•伏立康唑(2002)•

泊沙康唑(2007)

细胞壁哺乳动物细胞缺乏葡聚糖，几丁质聚合物组成的细胞壁结构

•卡泊芬净（2001）•米卡芬净(2004)•阿尼芬净(2006)

DNA合成与哺乳动物细胞相比，某些化合物可优先被真菌激活，从而抑制了DNA合成

•氟胞嘧啶（1973）

侵袭性真菌感染现状简介（九）第11页，共118页，2023年，2月20日，星期五院内真菌感染发病率逐年上升MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革兰阴性菌革兰阳性菌真菌0年脓毒血症患者数(例)一项对10,319,418例脓毒血症患者进行的持续22年的回顾性研究结果侵袭性真菌感染现状简介（十）第12页，共118页，2023年，2月20日，星期五念珠菌感染的发病率及死亡率均较高近20年来，念珠菌血症的发病率升高约487％Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.*所有患者(包括其他疾病患者)10/100000*487％250010203040100050000总体念珠菌血症患者数(例)侵袭性念珠菌病归因死亡率约40％-50%20年前如今侵袭性真菌感染现状简介（十一）第13页，共118页，2023年，2月20日，星期五念珠菌是ICU中最常见的致病真菌ICU患者发生念珠菌感染的比例较内科及外科病房高10倍Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.侵袭性真菌感染现状简介（十二）第14页，共118页，2023年，2月20日，星期五近5年，非白色念珠菌感染的累计发病率达60％BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果140%23%15%9%13%白色念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌热带念珠菌其它侵袭性真菌感染现状简介（十三）第15页，共118页，2023年，2月20日，星期五非白色念珠菌感染比例逐年增加BassettiMetal.BMCinfectdis.2006;6:21-27.一项自1999-2003年，对ICU182例念珠菌血症患者的回顾性分析结果10203040019992000200120022003年非白色念珠菌白色念珠菌菌株数(株)侵袭性真菌感染现状简介（十四）第16页，共118页，2023年，2月20日，星期五曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%一项自2000年-2003年对1850例入住ICU无恶性肿瘤患者的回顾性队列研究结果MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.发病率尸检检出率6.9%127/185027/4659%百分率(%)百分率(%)80%死亡率71/89侵袭性真菌感染现状简介（十五）第17页，共118页，2023年，2月20日，星期五界定易发生非白色念珠菌/曲霉感染的高危人群，结合ICU常规检测手段，早期获取真菌感染线索，是挽救患者生命的有效手段侵袭性真菌感染现状简介（十六）第18页，共118页，2023年，2月20日，星期五侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类多部位念珠菌定植长时间激素治疗多器官功能衰竭*COPD血液恶性肿瘤患者广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的高危因素曲霉/念珠菌感染的高危因素念珠菌感染的高危因素真菌感染的高危人群分类*包括肝，肾，心脏功能衰竭非中性粒细胞缺乏疾病分类COPD多器官功能衰竭脓毒血症治疗方法分类激素治疗既往使用广谱抗生素中心静脉插管腹部外科手术使用呼吸机患者状态血流动力学状态严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植广谱抗生素的使用外科手术糖尿病中心静脉插管严重粒细胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU侵袭性真菌感染现状简介（十七）第19页，共118页，2023年，2月20日，星期五入住ICU与非白色念珠菌及曲霉感染具有较高的相关性ShorrAFetal.CritCareMed.2007;35:1077-1083MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2004;170:621–625.发生侵袭性曲霉感染的非血液恶性肿瘤患者，入住ICU后平均约21天确诊2入住ICU的真菌感染患者中，约63.2%的患者感染非白色念珠菌1侵袭性真菌感染现状简介（十八）第20页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（一）多烯类抗生素类两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特第21页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（二）作用机理分类代表性类别代表性品种作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性要素B作用于细胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净作用于细胞膜固醇14-α去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶第22页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（三）

唑类抗真菌药吡咯类抗深部真菌药由咪唑类发展到三唑类。从第一代发展到第三代，第三代吡咯类属于三唑类。第23页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（四）唑类抗深部真菌药分类化学分类分代代表性品种咪唑类第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑类第三代氟康唑伊曲康唑伏立康唑FluconazoleitraconazoleVoriconazole第24页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（五）咪唑类1、咪唑类抗真菌药的咪康唑由于抗菌活性低，美国等国家只有局部外用剂型用于浅部真菌病，不再作为全身给药。全身用药已从2002版我国基本药物中删除。2、酮康唑由于不良反应严重已很少作为全身用药。酮康唑片剂已从我国基本药物名单中删除。三唑类抗深部感染真菌药的分类

第25页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（六）三氮唑类的基本结构为第26页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（七）

目前临床应用或正在研究的三氮唑类按其结构类型可分为两类1、氟康唑类（芳基三氮唑丙醇衍生物）第27页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（八）3位侧链：氟康唑R＝伏立康唑＝雷伏康唑＝（次甲基三唑）（乙基-5‘-氟嘧啶）（乙基氰基噻唑）第28页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（九）氟康唑类（苯乙基三唑类）短链三唑类（3位侧链，1－2个芳香环）（三唑环）（5‘-氟嘧啶）（氰苯噻唑）第29页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（十）2、伊曲康唑类（芳基乙基三氮唑环戊缩酮）类化合物（环戊缩酮）第30页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（十一）伊曲康唑类（苯乙基环氧戊环三唑类）长链三唑类（3位侧链，4－5个芳环）第31页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌药物进展与分类（十二）

两类抗真菌药物化学结构的不同，决定了两类抗真菌药物不同的“命运”！第32页，共118页，2023年，2月20日，星期五作用机理1、三唑类抗真菌药分子中都有无取代基的三唑环作为药效基团的主环，亦称A环，A环上1位N原子通过一个次甲基与中心C原子相连。抗菌药物进展与分类（十三）第33页，共118页，2023年，2月20日，星期五2.三唑A环4位N原子是与真菌P450酶上血红素铁相结合的关键活性部分。

3.都有一个与中心C原子相连接的2、4位卤代苯基，卤代的规律是氟取代苯基的活性高于氯取代苯基。作用机理（续）抗菌药物进展与分类（十四）第34页，共118页，2023年，2月20日，星期五羊毛甾醇的C14α去甲基化是真菌麦角固醇生物合成的关键步骤，需要专一的氧化催化酶：14α去甲基化酶（CyP450-14α去甲基化酶，CyP450-14DM，或CyP51，基因编码为ERG11/ERG16）作用机理抗菌药物进展与分类（十五）第35页，共118页，2023年，2月20日，星期五唑类抗真菌药是麦角固醇合成酶抑制剂，通过抑制CyP450-14DM阻止麦角固醇的合成，使其底物14α甲基羊毛固醇在真菌细胞内积累，导致细胞内容物渗出和细胞膜的改变。三氮唑的4位N原子与靶酶CyP450-14DM上的铁原子以共价键结合，抑制了靶酶的催化活性。作用机理（续）抗菌药物进展与分类（十六）第36页，共118页，2023年，2月20日，星期五与Fe形成配位键（以共价键结合）CyP450-14DMCyP450-14DM抗菌药物进展与分类（十七）第37页，共118页，2023年，2月20日，星期五

多数抗真菌药物药效学/药动力学关系尚不够明确与完整【1,2】接受抗真菌药物治疗患者病情复杂，其治疗效应尚与患者基础疾病及自身免疫力有关虽抗菌药物血药浓度可替代不同组织中浓度以及产生毒性反应器官中药物浓度，但在血管浓度与效应关系不肯定情况下就存有困难【2】抗真菌药物应用困难[1]AndesD,AntimicrobAgentschemother2003;47:1179-86[2]AndesD,InfectDesclinNorthAm2006;20:679-97抗菌药物进展与分类（十八）第38页，共118页，2023年，2月20日，星期五

虽然本类药物与氨基糖苷类、氯霉素、万古霉素等相比，其药效学/药动学相关性资料尚欠完整，血药浓度监测临床实践尚处于婴儿期，但在最佳化剂量选择、降低不良反应、保证安全性上已显示了其价值。首先，氟胞嘧啶监测已有充分临床资料，其它个体间和个体内动力学参数变异较大，三唑类药物的监测对剂量选择具有重要意义。棘白菌素将随着更多研究和临床经验积累其血药浓度监测也将有所发展。抗真菌药物血药浓度监测必要性抗菌药物进展与分类（十九）第39页，共118页，2023年，2月20日，星期五

一、氟康唑的构效关系

1．氟康唑主要是一种低脂溶性药物，与同为第一代的三唑类伊曲康唑等高脂溶性唑类药物相比，在化学结构上具有分配性好的优点。这是由于：①氟康唑分子量小，为305，而伊曲康唑为706；②氟康唑2位中央C上有一个羟基增加了水溶性；氟康唑各类抗真菌药的临床应用（一）第40页，共118页，2023年，2月20日，星期五当前氟康唑合理应用的问题剂量给药方案各类抗真菌药的临床应用（二）第41页，共118页，2023年，2月20日，星期五氟康唑合理应用关注点PKPDPK/PD相关性各类抗真菌药的临床应用（三）第42页，共118页，2023年，2月20日，星期五

由于氟康唑具有分子量小，2位具有羟基及2、3位具有利于分配的双三唑基团化学结构，所以在药动学具有非常多的优势氟康唑药动学(一)

各类抗真菌药的临床应用（四）第43页，共118页，2023年，2月20日，星期五1、吸收完全在药动学上可增加其水溶性，改善口服时的生物利用度，空腹口服时生物利用度可达到90％以上，并较少受食物影响。2、分布广泛

亲脂性与亲水性得到相对的平衡，分配性好，所以在体内能广泛分布，特别是在脑脊液中能达到血浓度的60～80％。3、代谢：提高其在体内的化学稳定性，使其在体内极少代谢，维持较长半衰期。4、排泄：

80%原型,11%代谢物经肾排泄氟康唑药动学(二)------氟康唑的药代动力学特点

各类抗真菌药的临床应用（五）第44页，共118页，2023年，2月20日，星期五氟康唑组织/血浆浓度比水疱液1唾液1脑脊液0.5-0.9痰液1指甲1阴道液0.4-0.7正常皮肤10阴道组织1尿液10蛋白结合率11-12%分布容积0.56-0.82L/kg氟康唑药动学(三)----分布各类抗真菌药的临床应用（六）第45页，共118页，2023年，2月20日，星期五线性动力学（一级动力学）A、定比消除定比消除，其消除速度与体内药量的一次方呈正比，所以亦称定比消除，其量（lnC）－时（t）曲线呈直线。B半衰期在一级动力学，半衰期是固定数值，不因血药浓度而改变。－dc/dt＝KCn，n=1，一级动力学K为消除速率常数lnCt氟康唑药动学(四)

----速率过程各类抗真菌药的临床应用（七）第46页，共118页，2023年，2月20日，星期五一.平均稳态血浓度（Css）需5～6个t1/2，氟康唑t1/2＝30h，相当于6.25~7.5d，约1周达稳态。二.3.32个t1/2（4.15d）达稳态浓度（Css）90％，4～5d相当于3.25~4t1/2。三.氟康唑每日给药一次，其t1/2为30h则达到稳态后Dmax=2.35D0，Dmin=1.35D0氟康唑药动学(五)-----氟康唑的半衰期与给药方案各类抗真菌药的临床应用（八）第47页，共118页，2023年，2月20日，星期五治疗药物浓度要求脑膜炎2.5-15.1ug/ml真菌感染1.9-8ug/ml氟康唑药效学(一)

各类抗真菌药的临床应用（九）第48页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗菌谱白色念珠菌光滑念珠菌(多数菌株中敏)近平滑念珠菌热带念珠菌新型隐球菌氟康唑药效学(二)

各类抗真菌药的临床应用（十）第49页，共118页，2023年，2月20日，星期五念珠菌属高敏≤8ug/ml中敏16-32ug/ml耐药>64ug/ml新型隐球菌3-6.25ug/ml氟康唑药效学(三)----MIC值各类抗真菌药的临床应用（十一）第50页，共118页，2023年，2月20日，星期五

剂量与血浓度关系单次400mgCmax6.72ug/ml(Range:4.12-8.08ug/ml)单次400mg滴注2hr（因氟康唑最大滴速200mg/小时）5-10天达稳态血浓，如首日用单次日剂量，日应用两次，可在第二天即接近稳态AUC口服100mg混悬剂AUC为105mg/L/hr200mg栓剂AUC为151mg/L/hr22个老人单次口服50mgAUC为76.4±20.3ug/ml/hr

氟康唑药效学特点各类抗真菌药的临床应用（十二）第51页，共118页，2023年，2月20日，星期五

平均血清浓度和T＞MIC时间无评定效应意义500例口咽部念珠菌感染的回顾性分析：当24小时AUC/MIC＞25有效率>90%，反之AUC/MIC＜25，有效率＜70%临床IFI治疗中77例非中性粒细胞缺乏念珠菌菌血症剂量MIC比例存活组为13.3±10.5、非存活组为7.0±8.0（P=0.03），而AUC/MIC比例仅见倾向性四个研究600例侵袭性念珠菌菌血症血浓回顾性分析显示：当AUC/MIC＞25，临床有效率为70%。而当AUC/MIC＜25时，仅有47%氟康唑血浓与效应关系

各类抗真菌药的临床应用（十三）第52页，共118页，2023年，2月20日，星期五

现资料不多39例IFI剂量为800-2000mg/日共有11/39出现ADR情况如下：8例肝功能异常2例消化道反应1例多形性红斑3列剂量＞2000mg/日均产生神经毒性，该剂量组病员稳态血浓度高达91.8mg/l

氟康唑血浓与不良反应关系各类抗真菌药的临床应用（十四）第53页，共118页，2023年，2月20日，星期五

血浓测定方法众多，HPLC、GC和生物分析法，但非常规应用借助其动力学参数及剂量、血浓、AUC数据接前述药效学要求计算与选用剂量应根据患者病情情况、器官功能资料选用预估血浓结论：不支持常规检测氟康唑血浓度

氟康唑血浓鉴定临床意义各类抗真菌药的临床应用（十五）第54页，共118页，2023年，2月20日，星期五抗真菌药物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?+/-TimeT>M25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/MaspergillusFugistatic+/-Con/time3-10氟康唑PK与PD(一)各类抗真菌药的临床应用（十六）第55页，共118页，2023年，2月20日，星期五PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，

AUIC＝20～25时疗效最佳。吡咯类（azolederivative）

氟康唑PK与PD(二)各类抗真菌药的临床应用（十七）第56页，共118页，2023年，2月20日，星期五口服100mg,AUC105-151mg/L/hr

或105-151ug/ml/hr

如为200mg,则可达210-302ug/ml/hr

如为400mg,则可达420-606ug/ml/hr当MIC≤8ug/ml时

200mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=16ug/ml时

200mg剂量时,AUC/MIC比值可达13-19400mg剂量时,AUC/MIC比值可达26-38当MIC=32ug/ml400mg剂量时,AUC/MIC比值可达13-18.93各类抗真菌药的临床应用（十八）

氟康唑PK与PD（三）第57页，共118页，2023年，2月20日，星期五从PK与PD研究知如感染病原体为高敏时氟康唑日剂量可选用200mg如感染病原体为中敏时氟康唑日剂量可选用200-400mg如感染病原体为中敏高值时氟康唑日则可首日剂加倍后再持续使用每日400mg维持治疗氟康唑PK与PD(四)各类抗真菌药的临床应用（十九）第58页，共118页，2023年，2月20日，星期五氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克．根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定．但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6—8周可口服给药。也可以以不超过10毫升／分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）氟康唑PK与PD(五)-----吡咯类

各类抗真菌药的临床应用（二十）第59页，共118页，2023年，2月20日，星期五

剂型口服：胶囊剂、溶液剂，不得互换应用注射：羟丙基β环湖精复合物以增加伊曲康唑溶解度口服伊曲康唑个体间血浓度差异大，尤以胶囊剂更显著。16例服用伊曲康唑400-600mg/日，稳态伊曲康唑血浓度差异达15倍

伊曲康唑概述各类抗真菌药的临床应用（二十一）第60页，共118页，2023年，2月20日，星期五

吸收生物利用度55%，但有剂型差异，溶液剂吸收大于胶囊剂食物影响：食物可促进胶囊剂吸收，但降低溶液剂吸收分布蛋白结合率：99%由于本品脂溶性，可穿透各种组织中，组织中浓度可达血浓度3倍Vd11L/Kg代谢经P4503A4肝内广泛代谢，代谢物超过30种30种代谢物羟基伊曲康唑为活性代谢物

伊曲康唑药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十二）第61页，共118页，2023年，2月20日，星期五

排泄总体清除率381ml/分肾：静脉注射剂剂型中赋形剂：80-90%经尿排出。非活性代谢物40%经尿排出胆汁：55%剂量7天内经胆汁排出

伊曲康唑药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十三）第62页，共118页，2023年，2月20日，星期五

消除半衰期单剂给药伊曲康唑和活性代谢物羟基伊曲康唑半衰期分别为21和12hr多剂达稳态后长达35-64hr达稳态后活性代谢物羟基伊曲康唑长达27-56hr血腹透均不能清除本品

伊曲康唑药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十四）第63页，共118页，2023年，2月20日，星期五

体内和体外研究证实本品较氟康唑、酮康唑有更广抗菌谱和抗菌活性MIC值伊曲康唑氟康唑白念菌0.025-0.2ug/ml0.06-100ug/ml隐球菌0.025-0.05ug/ml3-6ug/ml曲霉菌＜0.09-0.4ug/ml_____________普通真菌＜1ug/ml_____________

伊曲康唑---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十五）第64页，共118页，2023年，2月20日，星期五

剂量、剂型和血浓胶囊剂溶液剂200mgq12×7天0.74ug/ml1.3ug/ml峰浓度100mg/qd0.5ug/ml200mg/qd1.1ug/ml最高峰浓200mg/bid2ug/ml

伊曲康唑---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十六）第65页，共118页，2023年，2月20日，星期五

AUC单次200mg和200mgq12h×15天后数值静脉注射200Mg×7天峰浓平均浓度稳态浓度2.856ug/ml1.275ug/ml0.316-0.349ug/ml单次（0~∞）hr多剂量稳态伊曲康唑3.42ug/ml22.6ug/ml羟基伊曲康唑7.95ug/ml38.6ug/ml

伊曲康唑---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（二十七）第66页，共118页，2023年，2月20日，星期五

170例中性粒细胞缺乏患者接受伊曲康唑常规剂量预防感染，20例发生IFI，血浓如下：20例感染患者中仅48%患者血浓度＞0.5ug/ml，而余下未发生IFI患者100%血液浓度＞0.5ug/ml（P=0.039）20例中发生致死性感染患者血浓为0.120ug/ml，而未发生致死性感染患者的血浓为0.69.ug/ml（P=0.039）另一研究选用伊曲康唑2周预防性治疗提示血浓＜0.25ug/ml，感染发生率66.6%，而血浓＞0.25ug/ml仅为15.8%（P＜0.001）

伊曲康唑---血浓与效应关系各类抗真菌药的临床应用（二十八）第67页，共118页，2023年，2月20日，星期五

AIDS患者口咽部念珠菌感染应用伊曲康唑200mg/日治疗，当本品血浓＞0.5ug/ml，治疗成功率65-89%。而血浓≤0.5ug/ml，成功率仅为44-48%组织胞浆病治疗指南建议稳态随机血清浓度应不低于1ug/ml曲霉治疗指南由于曲霉治疗周期长，故采用伊曲康唑治疗应测定口服后2-4hr血浓度。且应在0.5-1ug/ml伊曲康唑毒性与血浓关系报道缺乏

伊曲康唑---血浓与效应关系各类抗真菌药的临床应用（二十九）第68页，共118页，2023年，2月20日，星期五

由于对所有感染最佳治疗浓度尚未确定，故不主张常规检测在组织胞浆病及曲霉治疗中推荐监测。前者血浓应＞1ug/ml，后者应在0.5-1ug/ml在预防性应用中血浓度应＞

0.25-1ug/ml，可降低感染发生率测定方法以HPLC法为主，可避免羟基伊曲康唑测定误差。（生物法可比HPLC法高出2-10倍）

伊曲康唑---血浓测定临床意义各类抗真菌药的临床应用（三十）第69页，共118页，2023年，2月20日，星期五

伏立康唑由于经CYP2C9、CYP3A4及CYP2C19代谢。由于酶基因多态性，CYP2C19具有较大个体间差异，在种族有快慢代谢，个体间个体内也有较大代谢差异口服给药吸收受胃内环境影响大药物相互之间作用概率高，故血浓可受众多药物影响伏立康唑（一）概述各类抗真菌药的临床应用（三十一）第70页，共118页，2023年，2月20日，星期五

一、构效关系

提高对曲菌靶酶的亲和力提高在体内的抗菌活性提高对曲菌和白色念珠菌CyP45014DM的活性100倍各类抗真菌药的临床应用（三十二）第71页，共118页，2023年，2月20日，星期五

三唑类氟康唑的衍生物，属于第二代三唑类抗真药，抗菌谱较氟康唑、伊曲康唑广，对曲霉菌属，念珠菌属，隐球菌属，皮炎芽生菌、和孢子菌等特别是对耐氟康唑白念珠菌，非白念珠菌属及曲霉菌属均具有良好的抗菌作用。二、作用与用途：各类抗真菌药的临床应用（三十三）第72页，共118页，2023年，2月20日，星期五

主要用于治疗侵入性曲霉病，以及对氟康唑耐药的严重侵入性念珠菌病（包括克鲁斯念珠菌）感染及由足放线病菌属（ScedosporiumSpp.）和镰刀菌属引起的严重真菌感染。各类抗真菌药的临床应用（三十四）第73页，共118页，2023年，2月20日，星期五三.药动学特点伏立康唑有口服及静脉给药两种剂型，口服生物利用度达90％以上，吸收受食物影响。在脑脊液中的浓度与血浓度相似，其消除半衰期为6小时。伏立康唑主要在肝脏代谢，代谢酶主要是CyP2C19，次要代谢酶为CyP2C9和CyP3A4，肾排泄原形药物<5%。

各类抗真菌药的临床应用（三十五）第74页，共118页，2023年，2月20日，星期五四.非线性动力学1、定量消除（零级消除）2、典型米氏动力学——米氏消除量（lnC）－时（t）曲线不呈直线。3、非线性动力学的特点1).药物消除不遵守一级动力学，遵守米氏方程2).药物消除半衰期随剂量的增加而延长3).AUC与剂量不呈正比，当剂量增加，AUC显著增加4).平均稳态血药浓度也不与剂量成正比各类抗真菌药的临床应用（三十六）第75页，共118页，2023年，2月20日，星期五T1/2AUC剂量剂量各类抗真菌药的临床应用（三十七）第76页，共118页，2023年，2月20日，星期五4.伏立康唑的一般动力学特点

由于伏立康唑的代谢具有饱和性，所以其药代动力学呈非线性。如果口服剂量从每日2次，每次200mg，增加到每日2次，每次300mg，AUC平均增加2.5倍。因此给予推荐的负荷剂量（静脉滴注和口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予负荷剂量，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。各类抗真菌药的临床应用（三十八）第77页，共118页，2023年，2月20日，星期五五、伏立康唑组织浓度脑9X眼5X肾

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X各类抗真菌药的临床应用（三十九）第78页，共118页，2023年，2月20日，星期五六.伏立康唑注射剂的作用特点

伏立康唑注射剂是以二丁醚硫β－环糊精（SβED)为赋形剂的粉针剂。环糊精作为伏立康唑的增溶剂，前者具有圆柱状结构，可以在圆柱内包合伏立康唑，环糊精外部的多羟基与极性的水分子的亲和力强，从而增溶。各类抗真菌药的临床应用（四十）第79页，共118页，2023年，2月20日，星期五

环糊精与伏立康唑的结合力包括疏水力、范德华力、氢键结合力及耦极间相互作用力，这些力都是较弱的物理结合力，所以是环糊精与伏立康唑包合的复合物。二丁醚硫β－环糊精在环糊精中的增溶力强，不良反应低。各类抗真菌药的临床应用（四十一）第80页，共118页，2023年，2月20日，星期五

吸收口服生物利用度96%食物对吸收影响大。高脂饮食Cmax和AUC分别下降34%和24%分布蛋白结合率58%，在血液0.9-15ug/ml结合率稳定且不受肝功能影响广泛分布在各组织中包括脑脊液和胸膜液中Vd值为4.6L/kg代谢肝内广泛代谢，主要代谢物N-氧代谢物非活性伏立康唑（二）---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（四十二）第81页，共118页，2023年，2月20日，星期五

排泄80-83%代谢物经肾脏排泄代谢物也经胆汁排出小于2%原型药物经肾排出消除半衰期6hr，但终末半衰期为剂量相关性，故不用于预测累积或消除血透可清除本品伏立康唑（二）---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（四十三）第82页，共118页，2023年，2月20日，星期五

伏立康唑对念珠菌族抗菌活性强于氟康唑、伊曲康唑和氟胞嘧啶除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似对念珠菌族MIC值敏感：小于1ug/ml中敏：≥2ug/ml耐药：≥4ug/ml对曲霉菌MIC值对临床分离62株曲霉菌属MIC50：0.5ug/mlMIC90：1.0ug/ml

伏立康唑（三）---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（四十四）第83页，共118页，2023年，2月20日，星期五

真菌感染治疗浓度：1-5.5ug/ml除光滑念珠菌外，伏立康唑抗念珠菌活性大于两性霉素B。对光滑念珠菌与两性霉素相似剂量与血浓口服首日400mgq12h继之200Mgq12h共十天。十天末Cmax2.08ug/ml34例骨髓干细胞移植200mg/次2次/日，平均血浓为2.0±1.8ug/ml，300mg组为2.5±1.9ug/ml伏立康唑（三）---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（四十五）第84页，共118页，2023年，2月20日，星期五

静脉给药首日6mg/kgq12h，继之3mg/kgq.d.共十天十天末Cmax3.06ug/ml6mg/kgq12h.峰浓恒定大于3ug/ml伏立康唑（三）---药动学特点各类抗真菌药的临床应用（四十六）第85页，共118页，2023年，2月20日，星期五

预测血浓与效应关系最佳指标为AUC/MIC值为20-25时，对氟康唑敏感和耐药菌株均有效。其相当性大于峰浓/MIC和T＞MIC，前者为R282%，后二者R263%和75%一个28例至少有一次伏立康唑血浓度测定结果显示10/28例伏立康唑血浓＞2.05ug/ml具有正性临床结果。余下8/18例血浓＜2.05ug/ml疾病进展或死亡。11例由于血浓＜2.0ug/ml从而增加剂量，8人死亡

治疗曲霉素感染5例中3/5例血浓始终＜0.25ug/ml者3/5治疗失败伏立康唑（四）---血浓与效应关系各类抗真菌药的临床应用（四十七）第86页，共118页，2023年，2月20日，星期五

血浓升高与肝功能损害、视觉障碍有正向关系一研究显示6/22例血浓＞6ug/ml出现肝功能障碍或者肝衰竭另一研究显示15/137例出现短暂视觉异常。上述病例分析知血清浓度从＜1至＞6ug/ml伏立康唑（五）---血浓与不灵反应各类抗真菌药的临床应用（四十八）第87页，共118页，2023年，2月20日，星期五

由于伏立康唑药代动力学参数个体差异大以及血浓和毒副反应关系，建议在重度IFIS病人中应进行血浓监测在组织胞浆病治疗指南中建议监测血浓治疗范围应为2-6mg/l测定方法应选用HPLC法伏立康唑（六）---血浓监测的临床意义各类抗真菌药的临床应用（四十九）第88页，共118页，2023年，2月20日，星期五

广谱抗真菌三唑类药物仅有口服混悬液剂型，无胃肠道外剂型动力学参数具体显著个体差异血浓与所患基础疾病相关应用于难治性或其他三唑类不能耐受的病员

泊沙康唑（一）概述各类抗真菌药的临床应用（五十）第89页，共118页，2023年，2月20日，星期五

吸收口服吸收快食物影响：当与食物同服用时，吸收增加2.6-4倍。与高脂饮食同服用时（-50g脂肪）吸收增值最大程度分布蛋白结合率98%肺上皮衬液（ELF）和小泡细胞中有高度分布，ELF/血浆和小泡细胞/血浆比分别为0.598-1.08和27.3-44.3泊沙康唑（二）---动力学特点

各类抗真菌药的临床应用（五十一）第90页，共118页，2023年，2月20日，星期五

Vd值1774L（范围343-3088L）高值提示体内有广泛血管外分布和进入各组织。大范围值提示分布有个体差异，现知与基础疾病有关代谢肝广泛代谢主要为葡萄糖醛酸化，代谢物未见生物活性为CYP3A4抑制剂排泄肾13-14%主要为代谢物粪便71-77%泊沙康唑（二）---动力学特点

各类抗真菌药的临床应用（五十二）第91页，共118页，2023年，2月20日，星期五

总清除率32L/hr（范围21.2-76.1多计量）且与剂量相关肝损害时总清除率下降接轻、中、重分别下降18%、36%和28%消除半衰期为35hr（范围20-66hr）泊沙康唑（二）---动力学特点

各类抗真菌药的临床应用（五十三）第92页，共118页，2023年，2月20日，星期五

广谱抗真菌药。对氟康唑、伊曲康唑耐药念珠菌属，及对伊曲康唑、伏立康唑和两性霉素耐药曲霉菌属。体外试验仍具有抗菌活性MIC值对念珠菌组MIC90从0.06-4ug/ml对曲霉菌属MIC90从1ug/ml真菌感染治疗药物浓度：583-1103ng/ml泊沙康唑（三）---药效学特点

各类抗真菌药的临床应用（五十四）第93页，共118页，2023年，2月20日，星期五

剂量与血浓12名志愿者采用200mg/次4次/日禁食状态下服7天平均Cmax2300ug/ml单次服用200和400mg本品禁食状态下平均Cmax分别为132ug/ml和121-181ug/mlAUC剂量AUC200mg4次/天132000ng.hr/ml200mg3次/天15900ng.hr/ml400Mg2次/天9093-52300ng.hr/ml泊沙康唑（三）---药效学特点

各类抗真菌药的临床应用（五十五）第94页，共118页，2023年，2月20日，星期五

大量实验性感染显示效应主要与AUC/MIC相关。在欧洲处方指导中提出AUC/MIC比值应～200临床研究显示泊沙康唑临床响应率与血浓关系如下：平均浓度0.134mg/l0.411-0.719mg/l1.25mg/l最大浓度0.142mg/l0.467-0.852mg/l1.48mg/l临床响应率24%(4/17例)＞50%(18/34例)75%(12/16例)泊沙康唑（四）---血浓与效应关系

各类抗真菌药的临床应用（五十六）第95页，共118页，2023年，2月20日，星期五

暴露量和预防效应与治疗有关不良反应包括胃肠道肝功能异常。皮疹均与升高血浓相关按照上述结果提出在采用200mg3次/日。治疗二天后，给药后3-5hr血浓应＞0.350mg/l、在治疗七天后，给药后3-5hr血浓度＞0.700mg/l平均浓度≤0.700mg/l≥0.700mg/lIFIS发生率3.87-6.52%0-1.88%泊沙康唑（四）---血浓与效应关系

各类抗真菌药的临床应用（五十七）第96页，共118页，2023年，2月20日，星期五

治疗曲霉感染等时，效应和增强药物暴露有关。故增强药物吸收提高血浆浓度有主要临床意义组织胞浆病治疗指南中指出由于广泛个体间变异和潜在药物相互作用，测定稳态血浓是有利于治疗的基于现有有限数据，适宜靶血清浓度Cmax应大于1.48mg/l，平均·血清浓度应大于1.35mg/l（治疗5-7天后）泊沙康唑（五）---血浓测定临床意义

各类抗真菌药的临床应用（五十八）第97页，共118页，2023年，2月20日，星期五

符合下列情况应监测血浓度治疗中疾病进展合并应用有潜在药物相互作用药物吸收差或依从性差时重度IFI患者测定方法：有HPLC和生物测定法。但HPLC尚是首选方法泊沙康唑（五）---血浓测定临床意义

各类抗真菌药的临床应用（五十九）第98页，共118页，2023年，2月20日，星期五

1956年问世至今已53年当前仍是重度侵袭性真菌病主要治疗药物，包括侵袭性念珠菌病，隐球菌病，皮肤真菌感染播散性患者抗菌谱广，具潜在杀菌活性安全性低，不良反应发生率高*肾毒性*电介质紊乱—低血钾症*贫血*输注相关反应发生率高为提高安全性，进行了广泛制剂改进，各种脂质体制剂问世二性霉素B（一）---简述各类抗真菌药的临床应用（六十）第99页，共118页，2023年，2月20日，星期五

吸收口服：锭剂仅9%肌注：不吸收分布脑脊液中药物浓度仅为血清浓度2.5%眼房水液、胸膜液、腹膜液中药物浓度均为血清浓度67%胎盘：穿透好，在治疗结束30天后（剂量1020mg）、胎盘组织中浓度为0.2ug/ml分布半衰期：15天，分布容积4L/kg代谢：无代谢，长期存于体内各种组织中排泄肾：40%消除半衰期：15天排泄：无论腹透及血透均不能消除本品二性霉素B（二）---药代动力学特点各类抗真菌药的临床应用（六十一）第100页，共118页，2023年，2月20日，星期五

MIC值：0.5-2.0ug/ml为浓度依赖性和具有长后效应抗真菌药物【1,2,3】动物中实验性念珠菌和曲霉菌侵袭性感染中提示Cmax/MIC值应为2-4，且此比例与应用剂型有关【2,3,4】儿科临床应用脂质体二性霉素B证明当Cmax/MIC>40具有良好临床效果（n=10）其中Cmax/MIC为67.9±17.5具有安全临床效应，而Cmax/MIC为40.2±13.3，仅有部分效应P=0.021【5】[1]AndesD,InfectDisclinNorthAm2006;20:679-697[2]AndesD,StanstardT,conklinR,AntimicrobAgentschemother2001;45:922-6[3]WiedecholdNP,TamVH,chijetalAntimicrobAgentschemother2006;50:469-73[4]AndesD,SafdarN,MarchilloKetal.AntimicrobAgentschemother2006;50:674-84[5]HonyY,shawPJ,NatheEetal,AntimicrobAgentschemother2006;50:935-42各类抗真菌药的临床应用（六十二）

二性霉素B（三）第101页，共118页，2023年，2月20日，星期五

虽体外动物实验性感染的治疗及少量临床资料证实暴露量和效应关系，但由于下例原因：由于本品疗效毒性和应用剂型有关由于本品疗效毒性与患者基础状态及感染病原体有关,

故不主张常规监测本品血药浓度二性霉素B（四）---血浓监测的临床应用各类抗真菌药的临床应用（六十三）第102页，共118页，2023年，2月20日，星期五

按照感染病原体选用剂量与给药途径采用静脉给药时，滴注时间应按剂型而定，如用普通剂型一般应为2-6hr，也可采用静脉滴注为避免过敏反应可在首次给药前将1mg本品溶于5%，20ml糖水中10-30分钟缓慢推注并在4hr内每30分测量一次T.P.R及血压按照肾功能调整给药间隔时间*GFR>50ml/分24hr给药一次*GFR10-50ml/分同上*GFR<10ml/分36hr二性霉素B（五）---临床应用各类抗真菌药的临床应用（六十四）第103页，共118页，2023年，2月20日，星期五

应用多年抗真菌药兼有抗肿瘤作用【1】单一应用易于产生耐药性【1】不良反应发生率高，包括胃肠道血液和神经系统【1】一般与二性霉素联合应用治疗隐球菌脑膜炎【2】严重的或难治的念珠菌【3】或曲霉菌感染【4】血药浓度与疗效及毒性反应具有肯定相关性氟胞嘧啶（一）---简述[1]VermesA,GuchelaarHJ,DankertJ,JAntimicrobchemother2000;46:171-9[2]BennettJE,DismukesWE,DumaRJetal.N.EngJMed.1979;301:126-31[3]PappasPG,RexJH,SobelJDetal.clinInfectDis2004;38:161-89[4]SterensDA,KanVL,JudsonMAetal,clinInfectDis2000;30:696-709各类抗真菌药的临床应用（六十五）第104页，共118页，2023年，2月20日，星期五

吸收：生物利用度80-90%分布蛋白结合率<4%广泛分布各种组织中，脾、心、肝、肾和肺中浓度与血清浓度相近脑脊液浓度为血浓