抗菌药物的肝损害

抗菌药物的肝损害第1页/共21页病例概要

患者，男，69岁，平素体健，否认既往肝病史，HCV（-），HIV（-），乙肝表面抗原（-）。发热伴左胸部隐痛2周，夜间为甚，最高达39℃左右，伴左侧胸部深呼吸及体位改变时隐痛。应用退热药后可退热，出汗明显，乏力，偶感心悸。无明显咳嗽咳痰，无明显胸闷不适。当地医院先后予阿奇霉素、奈替米星、头孢曲松等治疗后无好转，出现肝功能异常（ALT131IU/L↑，AST88IU/L↑，GCT80IU/L↑），转诊我院。入院时查体：神清，精神可，消瘦，皮肤巩膜无黄染，浅表淋巴结未及肿大。左下肺语颤减低，叩诊浊音，呼吸音低，双肺未闻及明显干湿啰音。腹软，无压痛，双下肢无浮肿。杵状指（—）。胸片示：左侧中等量胸腔积液。肝功能：ALT117IU/L↑，AST89IU/L↑，γ-GCT88IU/L↑。诊断：1、结核性胸膜炎；2、肝功能异常。第2页/共21页患者入院后完善相关检查，第2天查肝功能：ALT117IU/L↑，AST89IU/L↑，γ-GCT88IU/L↑。第3天起予以注射用还原型谷胱甘肽（阿拓莫兰）、甘草酸二铵（甘利欣）静滴保肝。第5天停用甘草酸二铵（甘利欣），改用多烯磷脂酰胆碱注射液（易善复）。第7天查肝功能：ALT167IU/L↑，AST89IU/L↑，第8天加用异甘草酸镁注射液（天晴甘美）。第9天开始予静滴莫西沙星、阿米卡星及口服乙胺丁醇诊断性抗痨，口服强的松对症治疗。第10天复查肝功能，ALT281IU/L↑，AST202IU/L↑，γ-GCT111IU/L↑，加用注射用复合辅酶（贝科能）。第14天查肝功能，ALT473IU/L↑，AST253IU/L↑，γ-GCT160IU/L↑，停用莫西沙星。第15天停用异甘草酸镁（天晴甘美），改用复方甘草酸苷注射液（美能），并加用注射用左卡尼汀（克非）。第18天复查肝功能，ALT390IU/L↑，AST141IU/L↑。第3页/共21页第22天复查肝功能，ALT326IU/L↑，AST102IU/L↑，加用莫西沙星口服抗痨。第26天复查肝功能，ALT320IU/L↑，AST87IU/L↑。第30天复查肝功能，ALT297IU/L↑，AST115IU/L↑，γ-GCT256IU/L↑。第33天予强的松减量。第36天复查肝功能，ALT109IU/L↑，AST31IU/L。第41天复查肝功能，ALT59IU/L，AST27IU/L，γ-GCT143IU/L↑。患者要求出院回当地治疗，予以办理，嘱出院后继续抗痨治疗，定期复查肝功能。第4页/共21页开始时间药品名称及用法停止时间6月27日还原型谷胱甘肽1.2g＋NS100ml，ivgtt，qd

6月27日甘草酸二铵150mg＋5%GS250ml,ivgtt，qd6月29日6月27日安乃近

1/2支，滴鼻6月28日6月28日RL500mlonce6月28日Vitc2.0g＋VitcB60.2g+5%GS250ml，ivgtt，qdonce6月29日多烯磷脂酰胆碱15ml＋5%GS250ml,ivgtt，qd

6月29日人血白蛋白

10g,ivgtt,qodonce6月29日乐凡命,250mL,ivgttonce7月2日异甘草酸镁15ml＋5%GS250ml,ivgtt，qd7月9日7月2日人血白蛋白

10g,ivgtt,qd7月3日附表1药物使用情况（1）第5页/共21页7月3日莫西沙星0.4g,ivgtt,qd7月8日7月3日丁胺卡那0.4g＋NS500ml,ivgtt,qd

7月3日乙胺丁醇0.75g,po，qd

7月4日奥美拉唑20mg，po，qd

7月6日贝科能3支＋5%GS250ml,ivgtt，qd

7月8日强的松

早10mg，晚5mg，po7月27日7月9日左卡尼汀3.0g+5%GS250ml，ivgtt，qd7月29日7月10日复方甘草酸苷注射液100ml＋5%GS250ml,ivgtt，qd

7月16日莫西沙星0.4g,po,qd

7月17日补达秀1.0g,po,tid

7月25日Vitc2.0g＋VitcB60.2g+5%GNS500ml，ivgtt，qd

7月27日强的松5mg，po,qd

附表1药物使用情况（2）第6页/共21页附表2肝功能检查结果日期ALTASTALbγ-GCT当地医院131↑88↑29.3↓80↑6月26日117↑89↑24↓88↑7月1日167↑151↑21↓

7月3日281↑202↑

111↑7月8日473↑253↑

25↓160↑7月12日390↑141↑26↓

7月16日326↑102↑25↓

7月20日320↑87↑29↓

7月24日297↑115↑26↓256↑7月30日109↑3126↓

8月3日592726↓143↑第7页/共21页讨论本患者无既往肝病史，在外院接受了阿奇霉素、奈替米星、头孢曲松的治疗，出现肝功能下降，入院以后则予以莫西沙星、丁胺卡那、乙胺丁醇等抗结核，治疗过程中肝功能随使用药物的改变发生变化，提示药物性肝损伤可能性大。第8页/共21页药物性肝损伤定义：是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年[1]。随着各种新药的广泛应用以及联合用药的增多，药物性肝损伤的发生率逐年增高。在已上市应用的化合性或生物性药物中，有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。然而，即使肝组织学检查也只能识别肝损伤的类型和程度，而不能证明肝损伤就是某种药物作用的结果。建立明确的DILI诊断对绝大多数患者来说至今仍不可能。第9页/共21页流行病学药物性肝损害的调查资料显示，重症药物性肝损伤多由抗菌药物引起。国外报道抗感染药物、非甾体抗炎药是最主要的引起肝损伤的药物国内吴晓宁等[2]总结2003-2007年药物性肝损伤病例分析文献报道的总体临床特点,发现国内文献报道导致肝损伤的前5类药物依次为抗结核药(43．78％)、中药(16．17％)、抗微生物用药(12．60％，将抗生素、抗真菌药、抗病毒药、抗寄生虫药均归为抗微生物用药)、甲亢用药(5．60％)及抗肿瘤药(5．11％)。第10页/共21页青霉素类天然青霉素:很少直接引起肝脏损伤，但可引起伴有发热、皮肤发红等过敏症状的肝损伤，发病机制一般是过敏反应所致。合成青霉素:更容易引起直接肝损伤。氟氯西林出现严重肝脏不良反应的几率可达1/15000，阿莫西林克拉维酸（安美汀）引起急性胆汁淤积的报道亦有数例。第11页/共21页头孢菌素类比较容易见到的是轻度或一过性转氨酶水平升高，较少发生临床上有问题的肝损伤。需要注意的是，头孢唑林、头孢克洛、头孢替安、头孢美唑等药物可能引起较严重肝损伤。发病机制多与过敏反应有关。说明书中提示：头孢曲松肝功能异常发生率为5%。其不良反应与治疗的剂量、疗程有关－－胆道是其重要排泄途径冯丽萍[3]调查了广东省部分医院使用β-内酰胺类抗生素出现药品不良反应(ADR)的病人具体情况，其中消化系统损害占头孢曲松其不良反应的5.6%，主要临床表现包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛、腹胀、肝炎。第12页/共21页大环内酯类由于肝胆系统是大环内酯类排泄的主要途径，因此该类药物易引起肝损伤。肝损伤多在开始给药后2－21d发生，发病机制可能与过敏反应有关。SFDA说明书范本中提示：阿奇霉素可引起血清氨基转移酶、肌酐、乳酸脱氢酶、胆红素及碱性磷酸酶升高；希舒美(注射用阿奇霉素)表明其可能致肝/胆不良事件的发生：肝功能异常包括肝炎和胆汁淤积性黄疸，以及肝细胞坏死和肝功能衰竭，后者中某些病例可能致死。吴芳[4]通过检索维普全文数据库,对1999－2007年国内临床使用阿奇霉素出现肝损害的报道进行统计和分析,结果阿奇霉素所致肝损害的不良反应在各年龄段均有发生,但尤以儿童(<15岁)为多见。报道中所发生的肝损害患者的给药途径以静脉滴注为主,在口服给药中偶有发生。认为阿奇霉素所致肝损害与年龄、给药途径有一定的关系，与性别无关。第13页/共21页氨基糖苷类

氨基糖苷类抗菌药很少引起药物性肝损伤。然而，也有少数病例显示，阿米卡星或庆大霉素可引起肝胆系统酶的升高，妥布霉素可引起胆汁淤积，卡那霉素可引起肝损伤。说明书中提示：奈替米星可能引起血清氨基转移酶(SGOT和SGPT)、碱性磷脂酸酶、胆红素值上升，发生率约为15‰。陈莲珍[5]等对应用过国产硫酸奈替米星注射剂的住院患者疗效和安全性进行回顾性调查和统计分析，71例中4例出现转氨酶升高。第14页/共21页喹诺酮类喹诺酮类应用临床可出现肝功生化指标升高,也可见有巩膜和皮肤黄染,偶见有肝炎、胆汁滞留或肝衰竭。有动物实验表明，长期给予高剂量氟喹诺酮类药物可产生明显肝毒性，尤以静脉给药为重，可见肝肿胀、胆汁淤积，甚至肝细胞坏死，其机制与药物直接毒性或高敏反应有关[6]。环丙沙星上市初期曾有4例爆发肝衰竭,其中2例死亡。根据WHOICSR数据库中的报告，莫西沙星引起肝酶升高57例，血清谷草转氨酶升高26例，谷丙转氨酶升高25例，肝衰竭18例，肝功能异常35例，肝炎32例，胆汁淤积型肝炎17例，肝细胞损害18例，胆红素血症23例，黄疸54例。肝毒性最严重的是曲伐沙星,1998年上市后约200万例患者接受治疗，已出现150例肝毒性症状,至少14例急性肝衰竭,其中4例接受肝移植,另5例死亡。由于部分经过肝脏代谢，口服给药可增加肝脏不良反应发生几率。第15页/共21页四环素类四环素引发的肝损伤主要出现在使用大剂量（1.5g以上）静脉给药的患者，呈类似于Reye综合征的微小囊状脂肪肝的症状，有时病情加剧。其发病机制可能是线粒体中脂肪酸β-氧化功能障碍、脂肪转运功能障碍或与药物本身的肝毒性有关。米诺环素所致肝损伤的发生率较高，有很多重症，甚至死亡病例的相关报道。如果发病在给药的早期（数周之内），多数患者往往伴有过敏症状，提示其发病机制可能与过敏反应有关。第16页/共21页其他抗菌药物磷霉素钠引起的肝脏损害较为多见，且常以肝细胞损伤型为主。王艳波[7]等报道,1例67岁女性感冒患者,无肝炎病史,给予磷霉素4g静脉滴注后发生药物中毒性重症肝炎。新诺明-甲氧苄啶合剂致使黄疸发生率偏高，其肝脏损伤类型以胆汁淤积型为主，也可见肝细胞损伤型或混合型，部分严重病例有时发生肝细胞坏死性变化，需要引起高度注意。张洁[8]报道，有些患者在应用克林霉素后出现血清转氨酶升高及黄疸，但无肝病毒指标，多数为一过性，停药后即可消失。第17页/共21页抗结核药物目前抗结核治疗方案仍以异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺(PZA)和乙胺丁醇三联或四联联合应用为主，这些药物均可引起肝损害，甚至可发生急性肝坏死导致因肝功能衰竭而死。有文献报道，使用含INH,RFP,PZA的治疗方案时，药物性肝炎的发生率可高达10%一20%[9-10]。需要高度重视的是，这些药物在联合应用时致肝损伤的发病率很高，而单独使用乙胺丁醇时，却不引起肝损伤。第18页/共21页抗真菌药酮康唑服用后，约有10%－50%的患者肝胆系统酶有升高现象，约1‰或0.1‰的患者可出现较严重的肝损伤，在发病患者之中，约60%是在给药后6周之内出现肝脏损害，6个月以后发作的病例较少见。氟康唑导致转氨酶水平升高的发生率约为25%。伊曲康唑很少引起肝损伤。动物实验显示，灰黄霉素也