抗肿瘤靶向药物概论

抗肿瘤靶向药物概论第1页/共63页手术局部治疗切除已知肿瘤放疗局部杀灭快速分化的肿瘤细胞化疗细胞毒药物杀灭迅速分化的肿瘤细胞靶向治疗特异性抑制肿瘤生长关键途径免疫治疗激发机体特异性免疫应答肿瘤的主要治疗方式第2页/共63页传统化疗的缺点非特异性杀伤耐药

疗效达到平台

某些肿瘤治疗困难

毒副反应明显

第3页/共63页靶向药物的优点选择性杀伤化疗药物协同杀灭化疗不敏感或耐药的细胞毒性相对低

第4页/共63页靶向药物的分类

细胞增殖：抑制CDK，cyclin活性HMK1275细胞凋亡：Bcl2,P53,C-myc,P21,TRAILG3139,Forminivirson/信号转导通路：PKC：ISIS3521,SCH66336,LY317615Ras途径：EGFR，PDGFR等：ZD1839,STI571,OSI-774,trastuzumabrafkinase：BAY43-9006，ISIS5132MAPK：R115777,BAY43-9006

血管生成

VEGF,PDGF,FGF,TGF：Bevacizumab血管生成抑制因子Angiostatin,Endostatin肿瘤转移、侵袭：基质金属蛋白酶(MMP)Marimastat肿瘤耐药：P-gpXR9576MRP,LRP,GST,PKC,TopoII等致病基因：抑制突变基因产物形成反义寡核苷酸，SiRNA修复、去除致病基因同源重组、基因敲除其他：端粒及端粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因子第5页/共63页目前常用靶向药物小分子表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂：吉非替尼，厄洛替尼EGFR单克隆抗体：cetuximab(Erbitux爱必妥)HER-2单抗：Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)CD-20单抗：Rituximab(美罗华)血管内皮生长因子单抗：Bevacizumab(Avastin)Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂：imatinib

(Glivec，格列卫)多靶点激酶抑制剂：索拉非尼，舒尼替尼第6页/共63页小分子表皮生长因子（EGFR）

酪氨酸激酶抑制剂

吉非替尼厄洛替尼第7页/共63页第8页/共63页人类肿瘤的EGFR表达情况

肿瘤高EGFR表达:非小细胞肺癌40-80%前列腺癌40-70%乳腺癌14-90%结直肠癌45-80%胃癌30-60%胰腺癌30-50%卵巢癌35-60%头颈癌70–90%高表达通常与以下有关:

浸润

转移疾病晚期预后差对化疗放疗及内分泌治疗抗拒第9页/共63页Iressa(ZD1839，Gefitinib)口服表皮生长因子受体-酪氨酸激酶(EGFR-TK)拮抗剂主要用于治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)，对乳腺癌、前列腺癌及头颈部肿瘤等均证实有效常用剂量：250mgQD主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹第10页/共63页31项研究，超过2000例患者一致表明：

易瑞沙®对亚洲患者的客观缓解率为在15%-55%，疾病控制率60％GotoandPark,2006第11页/共63页易瑞沙®主要的药物不良反应大部分为CTCI-II级,不需处理与研究药物相关或可能相关的CTCIII-IV级不良事件共5例未见发生明确的肺间质病变的病例Guanetal,2005第12页/共63页OSI-774（Tarceva,erlotinib）2002年9月，美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案常用剂量：150mgQD主要毒副作用为消化道反应和痤疮样皮疹第13页/共63页BR.21研究设计随机分组特罗凯®

150mg/d既往经治疗的NSCLC按以下因素分层:研究中心一般状况评分(0/1vs2/3)既往化疗疗效(CR/PR:SD:PD)既往接受化疗的方案数(1vs2)既往使用含铂类药物方案(是vs否)安慰剂150mg/d*2:1的比例分组

CR=完全有效;PR=部分有效;

SD=疾病稳定;PD=疾病进展ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132第14页/共63页BR.21:总生存期、无进展生存期及1年生存率特罗凯®(n=488)对照组(n=243)

HR*

Log-rankp无进展生存期

(月)

2.2

1.8

0.61

<0.0001总生存期(月)6.74.70.71<0.00011年生存率(%)3122*已据分层因素及EGFR情况校正(除研究中心外)ShepherdFA,JoseRodriguesPereira,TudorCiuleanu,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-132第15页/共63页*HRandp(log-ranktest)adjustedforstratificationfactorsatrandomisationandEGFRstatusBR21:Improvementinoverall

survivalwithTarcevaHazardratio(HR)=0.73,p<0.001*ShepherdF,etal.

NEnglJMed2005;353:123–32SurvivaldistributionfunctionSurvivaltime(months)1.000.750.500.2500 5 10 15 20 25 30TarcevaPlacebo第16页/共63页Tarceva与二线化疗相近OutcomeTarceva1,2(150mg/day)Docetaxel3,4(75mg/m2)Pemetrexed5(500mg/m2)Responserate8.9%7.1–8.8%9.1%Mediandurationofresponse7.9mo5.3–9.1mo4.6mo1-yearsurvivalrate31%30–37%30%Mediansurvival6.7mo5.7–7.9mo8.3moMediansurvivalinPS0/1ptswith1priorregimen9.42mo9.15mo9.45mo1ShepherdF,etal.NEnglJMed2005;353:123–32;2OSIandRochedataonfile

3ShepherdF,etal.JClinOncol2000;18:2095–103;4FossellaF,etal.JClinOncol2000;18:2354–62;

5HannaN,etal.JClinOncol2004;22:1589–97*Resultscannotbecompareddirectlybecauseofdifferentpatientpopulations第17页/共63页EGFR单克隆抗体

cetuximab(Erbitux爱必妥)

第18页/共63页cetuximab(Erbitux爱必妥)人-鼠嵌合型IgG1抗体抗体应用：头颈部肿瘤、结直肠癌以及肺癌和乳腺癌等肿瘤的治疗与化疗联合应用第19页/共63页作用机制直接抗肿瘤作用：包括诱导凋亡、抑制受体的生物功能、提高其他药物的细胞毒作用和抑制肿瘤细胞生长和存活的重要蛋白质的表达。间接作用：包括补体介导的细胞杀伤(CDC)和抗体依赖的细胞杀伤(ADCC)效应。抑制肿瘤血管生产发挥抗肿瘤作用第20页/共63页常见不良反应－皮疹常见的表现：包括干燥病（皮肤干燥）、瘙痒、脱屑、指甲/甲周改变（通常为甲沟炎）、毛发生长异常（通常表现为脱发、睫毛粗长或面部多毛）以及毛细血管扩张（通常表现为小血管的膨胀以及色素沉着），而丘疹脓疱型病变（即粉刺或痤疮样皮疹）是最常见的皮肤不良反应，发生率60%-80%。其它不良反应发生多在10%左右，不超过40%。第21页/共63页常见不良反应－皮疹皮疹主要位于皮脂腺分布的部位即颜面部、躯干上部，中位出现时间为1～2周，常在第3-4周达到顶峰。应避免抓挠,勿用碱性肥皂和粗毛巾擦洗，局部禁涂刺激性药物穿舒适、柔软的衣服，避免强烈阳光刺激皮肤,保持皮肤卫生局部按医嘱给予止痒药膏第22页/共63页痤疮样皮疹第23页/共63页皮肤附属器官损害第24页/共63页常见不良反应－腹泻多为大便变稀和次数增多,多在服药后1周到1个月出现遵医嘱口服止泻药物患者腹泻后，体力较差，应卧床休息，减少体力损耗多吃清淡流质或半流质食物，像米汤等家属帮助患者保持内裤、床单和肛门清洁干燥第25页/共63页HER-2单抗

Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)

第26页/共63页HER-2HER2（c-erbB-2）受体是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白。约20%~30%的晚期乳腺癌的癌组织中有HER2受体基因的过度表达。HER2阳性乳腺癌患者无病生存率和总生存率下降，同时，预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。第27页/共63页Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)曲妥珠单抗（Trastuzumab）是将人IgG1的稳定区和针对HER2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇嵌合在一起的人源化单克隆抗体作用机制：与HER2受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖；在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导的细胞毒效应。适应症：适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌：作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌。赫赛汀单用有效率为11.6%~21%，与PDD、CTX及泰索帝等联合化疗，有协同作用，与紫杉醇、阿霉素有相加作用。第28页/共63页Herceptin(Trastuzumab，贺赛汀)初次负荷剂量：建议初次负荷量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。应观察病人是否出现发热，寒战或其它输注相关症状。停止输注可控制这些症状，待症状消失后可继续输注。维持剂量：建议每周用量为2mg/kg。如初次负荷量可耐受，则此剂量可于30分钟内输完。请勿静推或静脉冲入。第29页/共63页Herceptin常见毒性输液相关症状：第一次输注本药时，约40%患者会出现通常包括寒战和/或发热等的症候群。这些症状一般为轻或中度，很少需停用，可用解热镇痛药如对乙酰氨基酚或抗组织胺药如苯海拉明治疗。其它症状和/或体征包括：恶心，呕吐，疼痛，寒战，头痛，眩晕，呼吸困难，低血压，皮疹和乏力。这些症状在以后的输入本药过程中很少出现。心脏毒性：临床实验中观察到本药治疗的患者中有心功能不全的表现。腹泻：单独使用本药治疗的患者中27%发生腹泻

第30页/共63页CD-20单抗

Rituximab(美罗华)

第31页/共63页Rituximab(美罗华)是一种针对CD20的人/鼠嵌合单抗，近年来治疗低度恶性淋巴瘤的最重要进展

经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗华可用于：

●联合CHOP*方案8个疗程治疗侵袭性（弥漫大B细胞）淋巴瘤

●联合CVP**方案8个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤

●治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤第32页/共63页Rituximab(美罗华)用法用量

成年病人的单一治疗药，推荐剂量为每平方米体表面积375mg，静脉给入，每周1次，共4次。滴注本药60分钟前可给予止痛药(如醋胺酚)和抗过敏药(苯海拉明)。

推荐首次滴入速度为50mg/hr，随后可每30分钟增加50mg/hr，最大可达400mg/hr。如果发生过敏反应或与输液有关的反应，应暂时减慢或停止输入。如病人的症状改善，则可将输入速度提高一半。随后的输入速度开始可为100mg/hr，每30分钟增加100mg/hr，最大可达到400mg/hr。配置好的输注液不应静脉推注或快速滴注。第33页/共63页Rituximab(美罗华)常见毒性滴注相关症候首先表现为发热和寒颤，主要发生在第一次滴注时，通常在2个小时内。其他随后的症状包括恶心，荨麻疹/皮疹，疲劳，头痛，瘙痒，支气管痉挛/呼吸困难，舌或喉头水肿（血管神经性水肿），鼻炎，呕吐，暂时性低血压，潮红，心律失常，肿瘤性疼痛。其次常见的是原有的心脏病，如心绞痛和充血性心力衰竭加重。用药的不良反应随着滴注的继续而减轻。

第34页/共63页58%

45%

012345年59%

47%

62%70%51%57%83%68%020406080100(%)Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10R-CHOPCHOPGELA98.5-OS第35页/共63页血管内皮生长因子单抗

Bevacizumab(Avastin)

第36页/共63页Bevacizumab(Avastin)

第一个FDA批准通过抑制血管生成抗癌新药。正进行非小细胞肺癌，乳腺癌，结直肠癌III期临床实验和其它实体肿瘤的II期临床实验研究。Avastin可延长进展性和复发性NSCLC的疾病进展时间TTP，提高缓解率。在III期实验中，Avastin结合希罗达（capecitabine）治疗乳腺癌有很好的反应率，但是不能延长TTP。Avastin可显著延长转移性肾癌的疾病进展时间，也不能延长生存时间。细胞毒性药物化疗联合Avastin治疗AML可以提高CR率和缓解时间。第37页/共63页Bevacizumab(Avastin)【用法】

Avastin需用100ml0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。Avastin不能静脉推注，第一次静脉滴注应在化疗后，滴注时间应超过90分钟。第一次滴注耐受性好，第二次静脉滴注时间应超过60分钟，仍然耐受好，以后滴注时间超过30分钟即可。第38页/共63页Bevacizumab(Avastin)【不良反应】最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。最常见的严重不良反应(NCI-CTC3-4级)为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、蛋白尿。第39页/共63页BSC2–5monthsSingle-agentplatinum

6–8monthsPlatinum-baseddoublets

8–10monthsMediansurvival(months)Schiller,etal.NEJM2002Sandler,etal.NEJM20060 2 4 6 8 10 12 142000s1990s1980s1970s

Platinum-baseddoublet+Avastin

12.3monthsAvastin使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长

BSC=bestsupportivecare第40页/共63页Avastin联合化疗两组临床试验PDPDPD*AvastinPlacebo+CGx6(n=347)Avastin(15mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=351)Avastin(7.5mg/kg)every

3weeks+

CGx6(n=345)Previouslyuntreated,stageIIIB,IVorrecurrentnon-squamousNSCLC(n=1,043)AvastinCPx6(n=444)Avastin(15mg/kg)every

3weeks+CPx6(n=434)PD*PDAvastinE4599trialdesign1AVAiLtrialdesign2*Nocrossoverpermitted;CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;PD=progressionofdisease1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007Previouslyuntreated

stageIIIB/IVnon-squamousNSCLC(n=878)第41页/共63页Avastin联合组缓解率明显提高Overallresponserate(%)E45991Avastin15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.00140302010015%35%Avastin7.5mg/kg

+CG(n=323)Avastin15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000140302010020%30%34%Overallresponserate(%)CP=carboplatin/paclitaxel;CG=cisplatin/gemcitabine1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007第42页/共63页延长无进展生存时间Time(months) 0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20ProbabilityofPFSAvastin15mg/kg+CP

HR=0.66(0.57–0.77);

p<0.001CP1.00.80.60.40.20Time(months) 0 3 6 9 12 15 18Avastin15mg/kg+CG

HR=0.82(0.68–0.98);

p=0.0301Avastin7.5mg/kg+CG

HR=0.75(0.62–0.91);

p=0.0026Placebo+CGE45991AVAiL2ProbabilityofPFS1.Sandler,etal.NEJM20062.Manegold,etal.JCO2007CP=carboplatin/paclitaxel

CG=cisplatin/gemcitabine;HR=hazardratio6.16.76.5第43页/共63页Bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂

imatinib

(Glivec，格列卫)第44页/共63页imatinib

(Glivec，格列卫)【适应症】

用于治疗慢性髓性白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者。

用于治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。第45页/共63页imatinib

(Glivec，格列卫)【用法用量】

应口服，宜在进餐时服药，并饮一大杯水。通常成人每日一次。儿童和青少年每日一次或分两次服用（早晨和晚上）。CML病人的治疗剂量

成人对慢性期患者的推荐剂量为400毫克／日，对急变期和加速期患者为600毫克／日。只要有效，就应持续服用。对不能切除和/或转移的恶性GIST患者,本品推荐剂量为400毫克/日。

在治疗后未能获得满意的反应，如果没有药物不良反应，剂量可考虑从400毫克／日增加到600毫克／日。治疗时间：本品应持续治疗，除非病情进展。

第46页/共63页不良反应在CML和GIST病人中，最常见报告的与药物治疗相关的不良事件有轻度恶心（50~60％），呕吐，腹泻、腹痛、乏力、肌痛、肌痉挛及红斑，这些不良事件均容易处理。

第47页/共63页Sunitinib商品名：sutent®（pfizer）多靶点络氨酸激酶抑制剂（RTKs）Target：1）VEGFR-1：FLT1

2）VEGFR-2：FLK1/KDR3）PDGFR-α,PDGFR-β4）c-KIT，FLT3andRET

kinases临床主要应用：1）转移性肾癌一线治疗

2）格列卫耐药的GIST第48页/共63页舒尼替尼双重抗肿瘤作用：抑制肿瘤细胞的增生和抗血管生成第49页/共63页III临床试验设计自2004年8月至2005年10月招募患者澳大利亚、巴西、加拿大、欧洲和美国的101个研究中心主要终点:PFS次要终点:ORR,OS,患者报告的结果,安全性(N=750)(n=375)(n=375)舒尼替尼50mg/d，口服4/2方案IFN-α

第一周3MUsctiw,第二周6MUsctiw,

自第三周起9MUsctiw纳入标准

mRCC组织学分型为透明细胞癌以前未接受过全身治疗RECIST标准评价疗效ECOGPS为0或1器官功能尚可MotzerRJ,etal.NEnglJMed2007;356:115–124

MU=百万单位;

sc=皮下注射,tiw=每周3次

随机化分组第50页/共63页患者百分比（%）145未评价/失访IFN-a(n=346)独立中心分析2916PD4840SD631

部分缓解率00 完全缓解率6(6~12)缓解率(RECIST)客观缓解率*(95%CI)31(34~44)舒尼替尼

(n=365)舒尼替尼组客观缓解率显著优于IFN-组*舒尼替尼与IFN-相比:P<0.000001MotzerRJ,etal.NEnglJ