抗精神病药的代谢风险与干预

抗精神病药的代谢风险与干预第1页/共44页2011.6.2521抗精神病药的代谢风险与干预第2页/共44页2011.6.2531精神分裂症：需要早期干预及持久有效的治疗功能减退开始行为改变与妄想0月44月发病变化第一波表现第二波表现诊断精神分裂症12月25月7月症状进展AdaptedfromBotaRG,etal.CNSSpectr.2005;10(12):937-42.3第3页/共44页2011.6.2541精神分裂症患者罹患代谢异常的易感因素遗传因素药物治疗生活方式体重增加/高血压/糖脂代谢紊乱高能量饮食\吸烟\缺乏运动分裂症患者代谢异常易感因素疾病本身GoughSC,etal.JPsychopharmacol.2005;19:47–55.SpelmanLM,etal.DiabetMed2007,24:481–485.NewcomerJW.CNSDrugs2005,:1–93.第4页/共44页2011.6.2551分裂症患者肥胖的发生率是正常人群的2倍57%Descriptionofthecontents57%20%-30%正常人群分裂症患者40%-60%DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.第5页/共44页2011.6.2561精神分裂症患者肥胖问题的行为及药物因素患者因阳性症状常被限制活动/运动患者因阴性症状活动减少或自我关注下降，无法保持正常饮食和活动规律非典型抗精神病药常引起体重增加DonaA.Wirshing.J.ClinPsychiatry2004;65[suppl18]:13-26.第6页/共44页2011.6.2571分裂症患者糖尿病与心血管病的发病率较正常人高2倍

7L.C.Breseeetal./SchizophreniaResearch117(2010)75–82第7页/共44页2011.6.2581精神分裂症患者比正常人更易患代谢综合征8发病率%发病率%DeHertM,etal.WorldPsychiatry2009,8:15–22..精神分裂症病程越长，代谢综合征发病率越高病程<1.5y病程>1.5y<10y病程>10y<20y病程>20y精神分裂症患者代谢综合征的发病率是正常人群的2-3倍第8页/共44页2011.6.2591分裂症患者广泛存在心血管/代谢风险9M.Bernardoetal.EuropeanPsychiatry2009，24：431–441第9页/共44页2011.6.25101环境因素：精神分裂症患者中心血管疾病危险因子罹患率远高于普通人群肥胖BMI>27在精神分裂症患者中为42%，普通人群则为27%脂代谢异常TC、LDL-C、TG糖尿病是普通人群的1.5-2倍高血压代谢综合征在精神分裂症患者中超过50%，普通人群为25%缺乏运动吸烟在精神分裂症患者中为75%，普通人群为25%HennekensCH,etal.AmHeartJ.2005:105;1115-1121第10页/共44页2011.6.25111抗精神病药物加重了分裂症患者潜在的代谢风险抗精神病药物所致的体重增加及代谢紊乱加重了精神分裂症患者本身潜在的代谢风险这种叠加效应极其复杂，有多个神经化学体系及激素系统的参与，而且会随着处方药物的不同发生变化食欲增加所致的体重增加可以解释大多数抗精神药物治疗相关的代谢障碍MehrulHasnain&SonjaK.CurrDiabRep(2010)10:209–216NewcomerJW.CNSDrugs2005,19(Suppl1):1–93.BirkenaesAB.JClinPsychopharmacol2008,28:132–137.第11页/共44页2011.6.25121CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.LeuchtSetal.Psychopharmacology.2004;173:112-115.不同抗精神病药对分裂症患者体重的影响抗精神病药治疗一年后患者体重相对基线值的平均变化体重变化(lb)周数体重变化(kg)5248444036322824201612840005101520253002468101214奥氮平(12.5–17.5mg)奥氮平

(alldoses)喹硫平利培酮齐拉西酮阿立哌唑阿米舒必利第12页/共44页2011.6.25131FDA15年抗精神病药引发糖尿病不良反应报告（92-06）糖尿病不良反应报告例数BakerRA,etal.PsychopharmacolBull.2009;42:11-31第13页/共44页2011.6.25141抗精神病药对患者体重/血糖水平的影响（mg/dl）Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.CATIE第一阶段抗精神病药治疗后患者体重及血糖的变化血糖相对于基线的变化体重增加>7%的比例第14页/共44页2011.6.25151抗精神病药对患者血脂水平的影响奥氮平喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮Lieberman,JA.etal.NEnglJMed2005;353:1209-1223.胆固醇相对于基线的变化（mg/dl）喹硫平利培酮奋乃静齐拉西酮奥氮平甘油三酯相对于基线的变化（mg/dl）CATIE第一阶段抗精神病药物治疗后患者胆固醇及甘油三酯的变化第15页/共44页2011.6.25161HasnainMetal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度药物MS体重增加糖代谢异常脂代谢异常齐拉西酮低低低低奥氮平高高高高氯氮平高高高高喹硫平中中中高利培酮轻轻到中度轻轻氟哌啶醇低低到中度低到中度低奋乃静低低到中度低到中度低阿立哌唑低低低低抗精神病药物发生代谢紊乱的相对危险度第16页/共44页2011.6.25171抗精神病药物与CHD的发生密切相关利培酮Daumit,

GL,etal.SchizophrRes

2008;105(1-3):175-87.奥氮平喹硫平CHD发病相对危险度第17页/共44页2011.6.25181糖代谢紊乱增加多种疾病的风险血脂异常增加多种疾病的风险心血管疾病代谢副反应长程影响的严重后果肥胖、糖、脂代谢紊乱与心血管疾病密切相关，约70-80%合并糖尿病的精神分裂症患者死于心血管疾病1代谢紊乱使患者预后不良，且增加糖尿病、冠心病的相关治疗费用肥胖患者服药依从性差，增加了复发风险2肥胖增加多种疾病的风险1.CaseyDE.AmJMed.2005;118(suppl2):15S-22S.2.DavidB,etal.AmJPsychiatry.1999;156:1686–1696.第18页/共44页2011.6.25191风险持续存在增加了分裂症患者预期死亡率精神分裂症患者的预期死亡率风险更高1-3预期死亡率比普通人群高大约1.6-3倍

寿命比普通人群缩短20%

2

平均死亡年龄精神分裂症患者61岁普通人76岁191HarrisEC,BarracloughB.BrJPsychiatry.1998;173:11-532NewmanSC,BlandRC.CanJPsychiatry.1991;36:239-2453Brownetal.BrJPsychiatry.2000;177:212第19页/共44页2011.6.25201HennekensCh,etal.AmHeartJ2005,150:1115–1121.不良生活方式及遗传素质引发的代谢紊乱是心血管疾病的危险因素，服用抗精神病药物引起的体重增加及其他代谢不良反应加重了以上风险。心血管疾病是分裂症患者死亡的主要原因第20页/共44页2011.6.25211LaursenTM,NordentoftM.JPsychiatrRes.2010May21.[Epubaheadofprint]分裂症患者心血管死亡率显著高于及其他精神疾病Mortalityroleradio第21页/共44页2011.6.25221临床缺乏对风险因子的筛查与监护Barnes等对英国21个精神卫生服务中心的社区紧急治疗小组的病历进行了调查，共1966例患者治疗第一年的资料BarnesTRetal.SchizophrBull2007,33:1397–1403.第22页/共44页2011.6.25231面对风险，临床普遍缺乏针对性的干预治疗23M.Bernardoetal.EuropeanPsychiatry2009，24：431–441第23页/共44页2011.6.25241代谢综合征的预防与处理“是否会发生代谢综合征?”“如何预防代谢综合征的发生?”《中国精神分裂症防治指南》推荐以预防为主对于代谢综合征以预防为主，治疗前详细了解病史，治疗中密切监测，如果发生了代谢综合征，请内分泌专科医生诊治，共商治疗方案中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007第24页/共44页2011.6.25251HennekensCH.Circulation1998;97:1095-1102.Rich-EdwardsJW,etal.NEnglJMed1995;332:1758-1766.BassukSS,MansonJE.JApplPhysiol2005;99:1193-1204.控制危险因素可降低心血管疾病风险血胆固醇水平每10%=30%冠心病控制高血压～6mmHg=冠心病16%；中风42%戒烟～冠心病

50%保持理想体重(体重指数18.5-25)冠心病35%-55%坚持运动（～步行30分钟/天）冠心病35%-55%第25页/共44页2011.6.25261中国精神分裂症防治指南：针对代谢风险的干预建议中华医学会.中国精神分裂症防治指南，2007:105.精神分裂症患者使用某些抗精神病药物治疗中，当出现以下不良反应时：腹型肥胖糖代谢异常脂代谢异常换用致代谢综合征(包括体重增加、高血糖及高血脂)影响较小的药物第26页/共44页2011.6.25271ADA/APA强调：长程治疗各阶段均应高度关注代谢风险起始治疗2治疗过程中2处方SGA从起始就应考虑代谢风险如果治疗期间患者的体重比治疗前增加≥5%

，则应该考虑换用另外一个SGA如果患者治疗期间血糖、血脂水平升高或恶化，则应该考虑换用无体重增加或糖尿病、高血脂风险的SGASGA：第二代抗精神病药物选择药物1首要考虑药物是否会引起代谢疾病:体重增加、新发Ⅱ型糖尿病及血脂异常隋忠国，中国药房，2009，20(5):385-387.Americandiabetesassociation，Americanpsychiatricassociation.DiabetesCare，2004，27(2):596-601.第27页/共44页2011.6.25281指南建议：出现代谢异常应及时进行干预换用代谢风险较低的抗精神病药物是目前唯一证实有效的药理学干预措施，这样才能保障患者最大受益早期的研究发现二甲双胍在某些情况下可能是一个可行的选择HasnainM,etal.CurrDiabRep.2010;10:209-216.AmericanDiabetesAssociation:ConsensusdevelopmentconferenceonAntipsychoticdrugsandobesityanddiabetes.DiabetesCare2004,27:596–601.第28页/共44页2011.6.25291ADA/APA指南：服药伊始就开始监测风险因子*AdaptedfromDiabetesCare.2004;27:596-601andJClinPsychiatry.2004;65:267-272.起始治疗4周8周12周每季度每年每5年个体/家族史√√体重(BMI)√√√√√腰围√√血压√√√空腹血糖√√√空腹血脂√√√指南指出可根据患者的临床情况适时加强监测的频度第29页/共44页2011.6.25301非典型抗精神病药治疗前称体重并且在治疗全程中跟踪观察BMI获取患者个人和家人的糖尿病、肥胖、血脂异常的病史测量腰围（脐处测量）、血压、快速血糖、快速血脂患者有无如下情况超重（BMI25.0-29.9）肥胖（BMI>30）处于糖尿病前期（快速血糖100-125mg/dl）有糖尿病（快速血糖126mg/dl）有高血压（BP>140/90mmHg）有血脂异常（高胆固醇、LDL胆固醇、甘油三酯、低HDL胆固醇）治疗时，应进行合理营养和控制体重、体育活动的咨询、戒烟、医疗健康管理Stephanstahl.EnssentialofPsychopharmacology.PrescribeGuide第30页/共44页2011.6.25311治疗中的监测前三月每月监测BMI（以后每季度一次）、血压、快速血糖、快速血脂，以后每年一次，但对伴糖尿病或体重增加超过基线体重5%的患者应监测得更早和更频繁；高危人群，或者在开始或换用抗精神病药治疗时，考虑每月监测空腹甘油三酯，并持续几个月；在接受一种非典型抗精神病药治疗的患者出现超重、肥胖、糖尿病前期、糖尿病、高血压或血脂异常时要考虑换用其他的非典型抗精神病药即使在没有明确患有糖尿病的患者中，亦应警惕罕见但危及生命的并需要快速处理的糖尿病性酮酸中毒的初期表现，应监测多尿、多饮、体重下降、恶心、呕吐、脱水、呼吸急促、乏力、感觉迟钝甚至昏迷的出现Stephanstahl.EnssentialofPsychopharmacology.PrescribeGuide第31页/共44页2011.6.25321齐拉西酮受体特性与临床效用325-HT1受体的相关作用与情感、认知改善有关5-HT2受体的拮抗作用与阴性症状和EPS改善有关较低的H1受体亲和力，较少产镇静作用与体重增加对5-HT和NE再摄取抑制带来抗抑郁作用-抗精神病药物中独一无二的作用对M1胆碱能受体极低的亲和作用-极低的认知功能影响*MeasuredinvitroD25-HT1A5-HT2C5-HT1D1H15-HT2A5HT2A/D2

受体亲和比率最高的第二代抗精神病物*1相关受体亲和比率6

StahlSM,ShayeganDK.JClinPsychiatry.2003;64Suppl19:S6-12.FinkelS.JAmGeriatrSoc.2004Dec;52Suppl12:S258-65.ShayeganDK,StahlSM.CNSSpectr.2004Oct;9:6-14.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001Aug17;425(3):197-201.FarahA.PrimaryCareCompanionJClinPsychiatry.2005;7:268-74.D2受体的强效拮抗作用可控制阳性症状第32页/共44页2011.6.25331效应值小中度效应值效应值大治疗1周后治疗2周后出院时BPRS总分BPRS阳性BPRS阴性焦虑/抑郁无力思维紊乱激越敌意/多疑效应值齐拉西酮平均治疗23.4天的非干预性研究（N=196，齐拉西酮剂量136.9mg/d）齐拉西酮有效控制多维症状33

注：

效应值：effectsize,治疗前后指标的均值之差/治疗前指标的标准差根据Cohen建立的标准，认为0.2是效应值小，0.5是中度效应值，0.8是效应值大MarinaDíaz-Marsá,etal.JcilnPsychiatry2009;70(4):509-517第33页/共44页2011.6.25341自基线的平均变化值P=0.000HarveyPD.Psychopharmacology.2004;172:324–332.为期6周多中心、随机双盲对照研究（N=136，齐拉西酮剂量80-160mg/d）注：记忆延迟、Rey听觉-语言学习测验、连续操作试验值以增高为改善，连线测试A值以降低为改善齐拉西酮持续改善认知功能34P=0.007P=0.007P=0.000第34页/共44页2011.6.253511.00.00102030405052ProportionFreeofImpendingRelapsePlacebo(N=71)

Ziprasidone40mg/day(N=71)Ziprasidone80mg/day(N=68)Ziprasidone160mg/day(N=67)Weeks*****AratoM,etal.IntClinPsychopharmacol.2002;17:207-15.*P<0.01,**P<0.001vsplaceboat1year.Overalllog-rankPvalue=0.0001.齐拉西酮持久防止复发35第35页/共44页2011.6.25361齐拉西酮：干预代谢风险躯体获益体重(kg)血糖(mg/dL)总胆固醇(mg/dL)甘油三酯(mg/dL)*#vs.基线，*P=0.07;**P=0.05;***P=0.03;****P=0.001;#P<0.0001;***#*#***6个月转换用药研究齐拉西酮剂量范围从奥氮平换药组：80-160mg/d(初始);120-240mg/d(终末)从利培酮换药组：40-160mg/d(初始);120-240mg/d(终末)MontesJM,etal.ProgressinNeuro-Psychopharmacology&BiologicalPsychiatry.2007;31:383-388.36第36页/共44页2011.6.25371CATIE3换药研究证实齐拉西酮显著优转血糖异常StroupTS,e