小核酸药物历经低谷迎来快速发展

核心观点2核心观点一：小核酸药物有望成为第三类药物，迎来快速发展。核心观点二：小核酸已获批药品以罕见病为主，应用场景向肿瘤，CNS/眼科疾病等常见病以及高血脂、高血压、糖尿病等慢性病领域。国内目前开展的小核酸药物项目共35项，所有项目中占比最多的是心血管系统疾病，占所有项目的39.0%。核心观点三：欧美公司领先，国内企业加速推进临床项目。核心观点四：小核酸药物发展仍需解决递送系统升级、大规模生产优化等问题。重点关注：建议关注下游药物公司圣诺医药、瑞博生物、阿格纳生物、中美瑞康、百奥迈科等，看好产业链供应商凯莱英、药明康德、金斯瑞生物科技，关注成都先导。摘要3核酸药物有望成为第三类药物，小核酸药物迎来快速发展。不同于小分子与抗体药物受靶点成药性限制，核酸药物可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。小核酸药物发展曾因递送系统限制等问题一度陷入停滞，随着近年来的技术平台发展和诸多新药上市迎来快速发展。小核酸获批药品以罕见病为主，在研临床管线转向更普遍疾病领域。小核酸新药的研发上市也曾经历诸多波折，目前获批药品主要集中于脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变等罕见病领域。随着小核酸药物领域近年投融资增加、研究管线增多，越来越多的公司也开始将研发目标转向肿瘤，CNS/眼科疾病等常见病以及高血压、糖尿病等慢性病领域，其中高胆固醇脂血症已有获批产品。国内目前在研的小核酸药物项目共35项，所有项目中占比最多的是心血管系统疾病，占所有项目的39.0%。欧美公司领先，国内企业加速布局。海外RNAi领域龙头Alnylam、ASO领域龙头Ionis在小核酸药物领域布局广泛，研究深入，Sarepta、Arrowhead等企业同样特色鲜明，发展迅速。国内方面，Sirnaomics是少有的在中美两国同时推进小核酸药物临床管线的企业，拥有独具特色的递送技术平台，可以靶向双靶点进行治疗。瑞博生物致力于打造自主知识产权的小核酸药物，支持从小核酸早期研发到产业化的全生命周期开发，目前已围绕心血管和代谢领域、肝病、眼科疾病、罕见病及其他领域建立起丰富的临床管线。小核酸药物发展仍需解决诸多问题。小核酸药物目前主要以LNP递送以及靶向肝细胞的GalNAc系统研究居多，开展肝外器官/组织的递送仍是诸多企业努力的方向。在小核酸药物商业化中，生产质量符合要求的核苷酸单体、快速合成寡核苷酸链、高效分离和纯化等都还有不少问题需要解决。投资机会：我们看好小核酸药物及其产业链的投资机会。建议关注下游药物公司圣诺医药、瑞博生物、阿格纳生物、中美瑞康、百奥迈科，建议关注产业链供应商凯莱英、药明康德、金斯瑞生物科技，成都先导。风险提示：研发不及预期风险；行业政策风险；销售不及预期风险；国产化程度不及预期风险；市场竞争加剧风险。目录1小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展3国内外企业研发及布局2小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病4小核酸药物发展制约因素及投资机会5风险提示1小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展核酸药物有望成为第三大类药物核酸药物与小分子或者抗体药不同，可以选择性地对不可成药的人类和病毒基因组进行药物治疗，以抑制基因表达、改变mRNA剪接、靶向参与转录和表观遗传调控的非编码RNA、上调目标基因以及编辑基因组等。为治疗遗传疾病、罕见病、肿瘤以及慢性病等提供了一种全新的方法，有望成为继小分子化药以及抗体药物后的第三大类药物。核酸药物可分为小核酸药物和mRNA类药物两类，小核酸药物一般包括十几到几十个碱基对的寡核苷酸序列，广义的小核酸药物既包括RNAi药物（siRNA），也包括反义寡核苷酸（ASO）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）以及核酸适配体等。目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。图：核酸药物示意小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展Frost&

Sullivan小核酸药物发现及研究经历较长时间1978年哈佛大学Zamecnik等人发现互补核苷酸链对RSV病毒的抑制作用，从而提出ASO的概念，而直到20年后的1998年第一款ASO药物Vitravene才获批上市；1990年，Craig

Tuerk和Larry

Gold在Science发表文章，在体外筛选出与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链（RNA适配体），2004年第一款RNA适配体药物培加他尼获批上市；1998年，Andrew

Fire和Craig

Mello在线虫中首次揭示了RNAi作用机制，并因此获得2006诺贝尔奖。首个基于这个机制的siRNA药物Patisiran于2018年获批。小核酸药物的发展并非一帆风顺，也曾因稳定性、安全性等问题一度被各大药厂停止开发。近年来随着相关技术的突破和相关药物的成功获批上市逐渐引起关注，行业发展开始加速。图：小核酸药物发展历程小核酸药物：历经低谷，迎来快速发展Frost

&Sullivan，公司官网，中信建投197819851998200320042010201420162018201920202022硫代磷酸修饰出现，ASO稳定性大幅提升；ASO作用机制被提出RNAi作用机制被提出；第一款ASO药物提出ASO概念

Vitravene才获批上市Vitravene因销售额过低而退市；三款ASO药物III期临床失败第一款Aptamer药物培加他尼获批上市罗氏、诺华终止与Alnylam的合作；Alnylam发表可有效靶向肝细胞的RNAi递送技术Ionis发表GalNAc-ASO偶联技术；Alnylam发表GalNAc-siRNA偶联技术ASO药物Exondys51和Spinraza上市第一款siRNA药物Onpattro获批上市首款GalNAc-siRNA药物Givlaari上市；诺华97亿美元收购TMC获得Inclisiran黑石集团20亿美元投资Alnylam全球有超过100款小核酸药物处于临床研究中ASO药物作用机制多样ASO（antisense

oligonucleotides，反义寡核苷酸）是一种与靶基因mRNA互补的单链寡核苷酸，通常包含15-30个核苷酸。根据作用机制，可分为涉及RNA降解以及通过空间位阻抑制或调节RNA表达两大类。具体来看：①ASO-mRNA结合的双链作为底物募集RNase

H1，随后降解目标转录本。②ASO与RISC相互作用，然后与Ago2结合，将RISC定向到靶mRNA进行降解。③ASO与pre-mRNA结合以改变聚腺苷酸化位置，并降低mRNA稳定性和表达水平。④ASO与mRNA的5‘帽区域结合，阻止翻译起始因子的结合，抑制mRNA翻译。⑤ASO抑制miRNA的功能以增加其目标mRNA

的表达。⑥

ASO

结合上游开放阅读框（uORF），增加下游

ORF翻译的蛋白量。图：ASO作用机制小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法Biomaterials

ResearchsiRNA药物主要通过RNAi机制进行调控RNAi的主要机制是长双链RNA被剪切为短双链RNA后，

与蛋白质结合形成siRNA

诱导干扰复合体（RISC），短链RNA的正义链降解后，RISC再与特定mRNA结合使之降解，沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA

和piRNA等，其中siRNA最受关注，发展迅速。合成的siRNA通过内吞作用进入胞质溶胶，随后与胞质RNAi酶（Dicer和TRBP）相互作用，通过Dicer介导或非Dicer介导的途径与Ago2蛋白形成RLC(RISC-loading

complex)

，

RLC

中的siRNA

在RNA

解旋酶的作用下解链，

正义链脱落，

反义siRNA再与体内一些酶结合形成RNA诱导的沉默复合物(RISC)。RISC与靶标mRNA的同源区进行特异性结合，在结合部位切割mRNA，被切割后的断裂mRNA随即降解。图：siRNA工作机制Nature小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法核酸适配体通过自身结构与靶标结合1990年核酸适配体概念正式提出，与ASO、RNAi技术共同成为小核酸领域的重要发现。核酸适配体(nucleicacid

aptamer)

是人工合成的短单链DNA或者RNA序列，一般长20-100个核苷酸。通过自身的三级结构与标靶如蛋白质、细胞、病毒等实现特异性结合，可以区分构象异构体、氨基酸突变等结构非常相似的分子。核酸适配体药物通过三种路径发挥作用：1）作为抑制剂抑制疾病相关靶标；2）作为激动剂激活目标受体；3）作为靶向分子载体递送其它药物。核酸适配体药物的合成筛选主要使用SELEX(systematicevolution

ofligands

by

exponentialenrichment)技术，包含结合、分离、重获、放大等几个关键步骤，可以从随机单链核酸序列库中筛选出特异性与亲和力合适的适配体图：核酸适配体工作机制Frost&Sullivan

，BiosearchTech小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法相较小分子/抗体药物，小核酸药物靶点更广泛目前小分子/抗体疗法主要通过靶向致病蛋白，调节蛋白功能从而产生疗效。这类蛋白质包括酶、受体、抗原以及离子通道等。小分子化合物具有合成简便，性质稳定，口服给药方便的特点。抗体类药物具有靶向性更好，可通过改造降低副作用等优势，然而其研发均受到可成药靶点数的限制。人类基因组中大部分基因属于非编码基因，在可以编码的20000种蛋白质中，约85%的蛋白质不能被小分子/抗体药所靶向，属于“不可成药蛋白”。而在其余约3000种可成药蛋白中，目前仅有700余种蛋白有对应的疗法获批。此外，蛋白质三维结构复杂，结合位点难以优化，小分子/抗体类药物的设计/筛选周期长。而调节蛋白质功能并不影响蛋白质的产生，因此这类药物大多仅能起到“治标”的作用。图：可成药编码基因示意Nature，Bentham

Science小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法小核酸药物拥有更广阔治疗前景与传统药物相比，小核酸药物基于碱基互补配对原则以mRNA或其他RNA为靶点，作用于表达蛋白的上游过程，不受靶点成药性的限制。可以通过递送系统进入胞内发挥作用，对细胞内和细胞外的蛋白表达都可以进行调控；真核生物基因组中，约90%的基因是转录基因，然而仅3%左右编码蛋白质，绝大部分都会转录为非编码RNA，发挥其他的作用。小核酸药物除了靶向编码RNA外，还可以设计为靶向非编码RNA，相比小分子/抗体药物拥有更广阔的治疗前景。表：小核酸药物主要优势Nature，Frost&

Sullivan小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法作用靶点丰富设计开发简单靶向特异性强药物作用长效生产相对快速平台优势明显不受靶点成药性限制，理论上各种由特定基因过表达引起的疾病都可以通过小核酸药物进行治疗，并且可以及时响应靶基因的突变以进行调整小核酸药物直接针对靶基因mRNA序列进行设计，仅需知道碱基序列即可进行。从而避免了传统药物开发中的大规模设计、优化、筛选周期，药物设计得以主动进行，研发成功率得以提高。小核酸药物作用于靶基因转录的mRNA，在疾病上游进行调控，可以实现单碱基水平的编辑，保证药物的特异性。随着递送系统的不断更新，药物靶向性不断优化小核酸药物以mRNA为目标，在体内可以通过多次循环工作持续起效。随着化学修饰技术的不断进步，小核酸药物稳定性不断提高，有望实现以月为单位的半衰期，减少给药频次，提升患者依从性相比小分子药物不需要对复杂的合成路线进行优化、规模化放大生产；相比抗体类药物不需要对蛋白进行修饰，同时也避免了大规模哺乳动物细胞发酵及蛋白纯化，生产相对较快相比小核酸药物序列，其化学修饰、递送系统同样重要，建立以核酸修饰、递送系统为核心的药物研发平台对小核酸药物开发优势明显小核酸药物开发成功率更高以开发RNAi疗法的Alnylam公司为例，2012年1月至2022年12月间，在公司RNAi平台下靶向生物标志物的疗法中，I期，II期，III期临床成功率都超过80%，分别达到86.7%，81.8%以及87.5%，新药开发的临床阶段综合成功率高达62%。行业其余靶向生物标志物的疗法综合成功率仅10.3%，而全行业综合成功率仅5.7%。图：新药临床阶段成功率Alnylam小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法表：各类型治疗方法对比Nature小核酸药物：靶向蛋白质上游的疗法小分子抗体药核酸药物mRNA药物小核酸药物分子量通常<

500Da>100KDa>100

KDa13~16KDa作用靶点数中等相对较少相对较多相对较多作用原理/目标蛋白缺失/过表达蛋白过表达产生蛋白编码/非编码RNA特异性较低中等较高较高免疫原性小中等-大较小小药物半衰期短中等较长长开发难度中等高低低生产成本中等高相对较低较低临床成功率低中等较高较高小核酸药物分子量小、靶点多、半衰期长、生产成本低小核酸药物发挥作用仍有诸多环节值得优化小核酸药物的诸多优势令人们看到它在不可成药靶点上描绘的蓝图以及“治标治本”的潜力，然而实际应用中却还有诸多环节值得优化。例如：体内稳定性。裸露的核酸在人体中并不稳定，易被血液和组织中的核酸酶降解，同时也容易被肝脏和肾脏的网状内皮系统快速清除。免疫原性。外源性核酸具有免疫原性，容易引起细胞内及细胞外的免疫反应。细胞摄取效率。细胞膜的双层磷脂层仅允许小于1000Da的中性微疏水小分子通过被动扩散进入细胞中，而小核酸药物（ASO：4-10kDa；siRNA：~

14kDa）往往由于分子量过大、带电荷等原因而无法扩散进入细胞。内体逃逸。小核酸药物被内吞后难以从内涵体中逃逸，导致有效药物浓度不足。图：核酸药物穿过细胞膜示意Nature

biotechnology小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统通过化学修饰提高稳定性及结合亲和力对核苷酸进行的化学修饰可提高底物特异性、增强对核酸酶稳定性以及降低免疫原性等，修饰手段包括对核糖、磷酸骨架、碱基以及核酸链末端等的改进。第一代方法主要是利用硫代磷酸进行的主链（Backbone）修饰，可通过增加疏水性、对内切酶的抗性等来促进体内细胞摄取和提高生物利用度。第二代修饰方法是在核糖上

2’位的修饰，包括

2’-氟、2’-甲氧基等，可以提高对RNA的结合亲和力并进一步提升核酸酶抗性。构象上受限制的DNA类似物锁核酸（LNA）和三环DNA（tcDNA）可以使其具有更大的结合亲和力。第

三

代

修

饰

则

是

核

糖

的

五

元

环

改

造(Alternative

Chemistries)

，

包括使用PNA、PMO等可以进一步增强核酸药物对核酸酶的抗性、提高亲和力和特异性。图：RNA化学修饰示意小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统EMBOMolecular

Medicine改进递送系统提高细胞摄取效率EMBOMolecular

Medicine化学修饰可以提高小核酸药物对核酸酶的抗性，降低免疫原性以及增强亲和力等，但是小核酸药物仍需要进入细胞内才能发挥作用。细胞对小核酸药物的摄取主要是通过不同类型的内吞作用发生的，小核酸药物随后进入内溶酶体系统，需要进行内体逃逸以避免在溶酶体环境中降解。然而只有很小部分小核酸药物能逃出内体，并顺利发挥作用。单链小核酸药物，如ASO，由于分子量相对较小、可能不带电并有一定的疏水性，可以在不需要递送剂的情况下有效地进入细胞并从内体逃逸到细胞质和细胞核，不过这时往往需要较高药物剂量。大多数基于RNAi的治疗药物，如双链siRNA，由于体积太大、带负电荷，无法在没有递送系统的情况下进入细胞，因此递送系统的优化和改进大大提升了小核酸药物的实用性。递送系统可分为病毒载体和非病毒载体，其中病毒载体多用于基因治疗，但存在病毒诱导的免疫原性、不必要的基因整合、有效载荷过低、无法重新载药以及载体生产成本高昂等问题，也限制了其在核酸药物中的应用；而非病毒载体应用相对更多，可以分为1）与载体直接共轭相连；2）以纳米颗粒载体递送。两者都可以改善小核酸药物的ADMET（drug

absorption,

distribution,

metabolism,

excretion

and

toxicity）性质。小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统改进递送系统提高细胞摄取效率、聚合物、细胞穿透肽（CPPs）和脂质可以与小核酸药物共价结合以实现被动靶向，而小核酸药物与抗体受体配体和适配体的共价结合则适用于主动靶向。CPP共轭只与不带电的小核酸药物兼容，

如PMO

和PNAs

，

而脂质和GalNAc则与所有类型的小核酸药物兼容。纳米颗粒载体可用于封装带负电荷的小核酸药物，可以基于脂质，如脂质纳米颗粒（LNPs）和外泌体；可以基于聚合物，如树枝状聚合物和聚磷脂等；也可以基于肽或者由几种不同类型的化合物组成的混合系统。图：治疗性寡核苷酸递送系统小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统EMBOMolecular

MedicineGalNAc是目前常用的核酸偶联递送系统基于纳米颗粒的递送系统可以通过EPR效应被动富集，也可以通过在表面修饰靶向配体主动富集，但仍存在药效受材料种类及其物理特性（粒径大小、形状、表面电荷、弹性等）的影响、长期用药带来的累积毒性、生产难度较大等问题。核酸偶联递送系统是指将小核酸药物与可以靶向或促进细胞摄入的各部分通过共价键结合，可选的递送系统包括脂质、肽类、抗体以及糖类等。这种偶联物的构成具有可以精确化学计量的分子实体，大规模合成相对简单并且它们的药代动力学特性明确。此外，生物偶联物通常尺寸较小（相对于纳米粒子），这也带来了更理想的生物分布特征GalNAc（N-乙酰半乳糖胺）偶联系统是目前研究较多、较为常用的核酸偶联递送系统图：三聚体GalNAc偶联递送系统示意Nature，Bentham

Science小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统GalNAc是目前常用的核酸偶联递送系统ASGPR（脱唾液酸糖蛋白受体）是一种跨膜蛋白，通过介导暴露的末端半乳糖或N-乙酰半乳糖胺的糖蛋白的内吞作用和溶酶体降解，在血清糖蛋白稳态中发挥关键作用。同时ASGPR在肝细胞上大量表达（在肝外表达极少），在识别GalNAc并且内吞进溶酶体降解时，每10-15min即可完成一次循环。因此将GalNAc与核酸药物偶联后，可将核酸药物顺利递送进肝细胞发挥作用。如果几个GalNAc单元组合成一个多价配体，则与受体的结合亲和力呈指数增加，因此目前多采用三聚GalNAc（Tris

-GalNAc）的策略进行偶联。图：GalNAc-siRNA药物递送示意Alnylam，Bentham

Science小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统内体逃逸难题仍待解决内吞进入细胞的小核酸药物仍需经过内体逃逸进入细胞质才能发挥作用，否则仍旧无法避免被降解的命运。研究表明目前通过内吞作用进入细胞的小核酸内体逃逸率不足0.01%。GalNAc递送系统的成功正是由于ASGPR在肝细胞表面特异性的高表达（~106/肝细胞）以及较快的循环速度，使得即使如此低的逃逸率也能有足够多的小核酸药物逃逸并起效。相比之下，大多数细胞表面的受体（104

–105）量级以及内吞速度（~90

min）无法支撑足够多的小核酸顺利逃逸并起效。目前，还没有发现其他配体-受体系统能够在这种水平上表达受体或如此迅速地循环进入核内体，因此，解决内吞后的内体逃逸仍然是小核酸药物递送中还需要解决的问题。图：小核酸药物内体逃逸示意Nature

biotechnology小核酸药物：不断优化的化学修饰及递送系统2小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病23小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病目前全球已获批15款小核酸药物截至目前，全球共有15款小核酸药物获批上市。其中渤健与

Ionis

开发的

Nusinersen

是全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的药物，目前已成为“重磅炸弹”级产品，2022年全球销售额17.94亿美元。数据来源：公司官网，分类商品名公司适应症靶点修饰/递送获批年份2022年销售额/百万美元VitraveneIonis巨细胞病毒视网膜炎CMV

UL123硫代1998(已退市)KynamroIonis纯合子家族性高胆固醇血症AP08硫代/2’-

MOE2013(已退市)SpinrazaIonis/Biogen脊髓性肌萎缩症Exon7of

SMN2硫代/2’-

MOE20161794Exondys

51Sarepta杜氏肌营养不良症Exon51of

DMDPMO2016512ASOTegsediWaylivraIonisIonis家族性淀粉样多发性神经病变家族性乳糜微粒血症TTRApoC3硫代/2’-

MOE硫代/2’-

MOE2018201930Vyondys53Sarepta杜氏肌营养不良症Exon53of

DMDPMO2019117Viltepso日本新药杜氏肌营养不良症Exon53of

DMDPMO202014700（百万日元/预测）Amondys45Sarepta杜氏肌营养不良症Exon45of

DMDPMO2021215OnpattroAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病TTRLNP2018558GivlaariAlnylam急性肝卟啉症ALAS1GalNAc2019173siRNAOxlumoAlnylam原发性高草酸尿症1

型HAO1GalNAc202070LeqvioAlnylam/诺华高胆固醇血症PCSK9GalNAc2020112AmvuttraAlnylam遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病TTRGalNAc202294适配体MacugenEyetech/辉瑞新生血管性年龄相关性光斑变性VEGF165PEG

修饰2004(已退市)获批小核酸药物主要集中于遗传疾病在已获批的15款小核酸药物中，遗传罕见病是目前获批最多的适应症类别，共有11款针对遗传罕见病（纯合子家族性高胆固醇血症、脊髓型肌萎缩症、杜氏肌营养不良症、家族性淀粉样多发性神经病变、急性肝卟啉症、遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病），2款针对眼科疾病（巨细胞病毒视网膜炎、新生血管性年龄相关性光斑变性），1款针对心血管疾病（高胆固醇血症），1款针对代谢性疾病（原发性高草酸尿症）。目前获批适应症主要集中于遗传性罕见病可能与这些罕见病致病靶点明确方便小核酸设计、缺少对应疗法可以加速进行临床以及罕见病对药物安全性耐受度较高等原因有关13.33%73.33%遗传疾病 眼科疾病 心血管疾病 代谢疾病6.67%6.67%Frost&

Sullivan，24图：获批小核酸药物主要治疗领域小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病在研小核酸药物适应症广泛根据Frost&

Sullivan统计，目前全球进入临床的小核酸药物近108个，包括ASO、siRNA、适配体、miRNA等。其中ASO仍是当前研发热点，占比38%，siRNA发展快速，占比已达到32%，其余小核酸药物研发相对还处在早期阶段，整体数量较少。从临床管线适应症来看，随着小核酸药物研发热情上涨，覆盖靶点增加，在研适应症也趋向多样。目前肿瘤已成为小核酸药物临床管线占比最多的适应症，达24%，其余还有遗传病（22%）、感觉器官疾病（13%）、心血管系统疾病（12%）等。图：在研小核酸药物类型38%32%14%8%5%ASO siRNA sgRNA miRNA aptamer saRNA3%24%22%13%12%9%7%4%感觉器官疾病皮肤病感染性疾病肿瘤心血管系统疾病血液和造血器官疾病神经系统疾病遗传病消化道和新陈代谢疾病泌尿系统疾病脑血管疾病3%

3%

2%

1%Frost&

Sullivan，25图：在研小核酸药物临床适应症分布小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病在研小核酸药物多数仍处于临床早期图：在研小核酸药物临床阶段根据Frost

&

Sullivan统计，目前全球小核酸药物的临床管线中进入III期的仅占7%，绝大部分处于I/II期。随着小核酸药物获批的增加和各大企业对小核酸药物投入的增长，未来会有更多的小核酸药物进入临床。目前在所有临床管线中，共轭连接递送系统的使用已经成为大多数药企开发的重点（34%），而其中GalNAc递送系统更是由于突出的肝细胞靶向能力占据主流（77%）。此外用于ASO药物的裸RNA修饰以及脂质纳米颗粒递送系统分别以25%和13%占据二、三位。44%17%25%7%7%临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期图：在研小核酸药物临床阶段34%25%13%4%6%18%共轭连接 裸RNA修饰 脂质纳米颗粒 聚合物类 病毒类 其他Frost&

Sullivan，26小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病国内在研小核酸药物主要集中慢病领域据Insight数据库统计，国内目前开展的小核酸药物研发项目共35项，以药物类别来看，ASO药物占20项，siRNA项目占15项。以项目进度来看，绝大多数还处于临床早期阶段，进入临床III期及以上的共7项。国内小核酸药物起步较晚，研发适应症布局与国外也有所不同，目前所有在研项目中占比最多的是心血管系统疾病，占所有项目的39.0%。其次是包括乙型肝炎在内的肝病，占比29.3%，遗传疾病在国内项目中仅占19.5%。图：国内在研小核酸药物项目阶段图：国内在研小核酸药物适应症小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病Insight，27国内目前仅上市1款小核酸药物Insight，28国内目前开展的在研小核酸药物项目共35项，其中Biogen的Spinraza

(Nusinersen)已于2019年获批上市，并进入2021年国家医保药品目录。目前来自诺华的降血脂新药Inclisiran和来自日本新药的针对杜氏肌营养不良症的Viltolarsen已提交上市申请，其余还有4款药物处于临床III期。阶段药品成分成分类别公司适应症靶点修饰/递送已获文号NusinersenASOBiogen脊髓性肌萎缩症Exon7of

SMN2硫代/2’-

MOE上市申请InclisiranViltolarsensiRNAASO诺华制药日本新药高胆固醇血症杜氏肌营养不良症PCSK9Exon53of

DMDGalNAcPMOTominersenASO罗氏亨廷顿舞蹈病HTT2’-

MOEIII期临床PelacarsenFitusiranASOsiRNA诺华制药健赞生物制药降低脂蛋白（a），降低心血管风险血友病Apo(a)ApoC3GalNAcGalNAcCosdosiransiRNA瑞博生物非动脉炎性前部缺血性视神经病变CASP2图：国内III期以上在研小核酸药物项目小核酸药物研发及商业化：在研产品丰富，从罕见病拓展至常见病3国内外企业研发及布局Alnylam：RNAi领域龙头Alnylam：RNAi领域龙头Alnylam成立于2002年，于2004年上市，是RNAi领域的龙头企业，近4年内有5款siRNA新药成功获批上市，成功成为治疗转甲状腺素蛋白（TTR）领域的领导者，当前市值231亿美元。Alnylam启动的”Alnylam

P5x25”战略计划在2025年年底前覆盖超过50万患者，管线覆盖领域逐渐从罕见病向常见病领域发展，针对靶点也从肝部向其他组织推进，计划推出6个或更多的商业化产品。在研项目预计建立起超过20个临床项目，其中有10个或更多的后期项目及每年4个及以上的IND申报。图：Alnylam管线覆盖计划Alnylam，30Alnylam：RNAi领域龙头临床管线适应症布局趋向多样Alnylam，31Alnylam以罕见病适应症获批siRNA新药将这类小核酸药物带入大家的视野，而RNAi疗法面对“不可成药”靶点的潜力以及长效性带来的潜在得患者依从性提升也促使公司将目光转向常见疾病的治疗，目前公司在研管线已经包括高血压、乙肝、NASH、II型糖尿病等慢性病。药物名称治疗领域适应症管线阶段商业权Onpattor基因药物基因药物基因药物基因药物心脏-代谢疾病基因药物基因药物基因药物基因药物基因药物基因药物传染病心脏-代谢疾病心脏-代谢疾病中枢神经系统/眼部疾病心脏-代谢疾病心脏-代谢疾病遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病急性肝卟啉症原发性高草酸尿症

1

型高胆固醇血症转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病血友病补体介导的疾病转甲状腺素蛋白淀粉样变性α-1

抗胰蛋白酶缺乏相关肝病乙型病毒性肝炎高血压NASH阿兹海默;脑淀粉样血管病NASHII型糖尿病商业化商业化商业化商业化商业化提交sNDA临床II-III期临床II-III期临床II-III期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期IND/CTA-临床II期全球全球全球全球里程碑/高达20%权益分成全球全球15%-30%权益分成全球；里程碑/权益分成全球美国以外地区权益II期临床后可选50-50全球权益分成50-5050-50全球AmvuttraGivlaariOxlumoLeqvioPatisiran##VutrisiranFitusiranCemdisran(+/-Pozelimab)ALN-TTRsc04BelcesiranALN-HBV02(VIR-2218)ZilebesiranALN-HSDALN-APPALN-PNPALN-KHK图：Alnylam产品管线Alnylam：RNAi领域龙头2023年研发管线进展丰富2023年公司管线重要事件包括Patisiran治疗ATTR淀粉样变性心肌病的sNDA审批(PDUFA日期2023年10月8日)、Zilebesiran在高血压患者中的KARDIA-1

2期顶线数据读出以及完成KARDIA-2研究招募、ALN-APP在早发性阿茨海默病患者I期初步顶线结果读出等。注：Early:

Q1-Q2;

Mid:

Q2-Q3;

Late:Q3-Q4Alnylam，32图：Alnylam产品管线2023年预期进展Alnylam：RNAi领域龙头Zilebesiran：靶向血管紧张素原的潜在高血压新疗法高血压是动脉血压持续偏高的慢性疾病，长期高血压可能成为冠状动脉疾病、心脏衰竭、周边动脉阻塞及慢性肾脏病的主要危险因子。据估计，2020年全球7大主要市场原发性高血压患者约2.19亿，具有高的心血管风险患者约7700万，超过70%的患者在治疗后血压仍旧超过130/80毫米汞柱。Zilebesiran是一种靶向血管紧张素原（AGT）的皮下注射siRNA药物，在已完成的I期临床中，单剂量Zilebesiran治疗可在6个月内持续降低AGT和血压，支持每季度一次以及潜在的每半年一次给药频率。而与厄贝沙坦的联用可以使血压进一步降低，且无明显的肾毒性信号。接受Zilebesiran≥100mg的患者，从第3周开始血清AGT降低≥90%，并且持续到第12周，而持续的血压监测也表明了Zilebesiran可能在较长时间内实现强效血压控制的潜力。图：Zilebesiran

I期临床不同剂量组血清AGT降低Alnylam，33Ionis：ASO药物领域龙头Ionis：ASO药物领域龙头Ionis成立于1989年，专注于ASO药物的研发，目前有5款产品上市（2款已退市），目前总市值49亿美元。公司的领先能力一方面体现在对核苷酸的化学修饰带来的ASO药物稳定性的提升，目前的第2.5代化学修饰药品相比第2代化学修饰药物效力高达10倍。另一方面体现在公司拥有的核心技术平台——配体共轭反义技术（LigandConjugated

Antisense,

LICA），通过配体与细胞表面受体特异性偶联，可以将药物高效递送至目标细胞。公司的2.5代化学修饰技术与LICA平台的结合共同打造了公司目前丰富的在研产品组合。同时公司也在积极开发LICA结合技术，以推进ASO药物在靶向肝以外组织的能力，2022年第四季度，公司成功推进了第一个基于LICA结合技术靶向肌肉组织的药物进入临床前研究。图：Ionis技术平台Ionis，34Ionis：ASO药物领域龙头在研临床管线覆盖适应症多样公司基于自身的技术平台和阿斯利康、GSK、诺华等诸多大药企达成一系列合作，共同推进覆盖包括心血管、神经、呼吸系统、肿瘤、抗感染等在内的诸多领域的临床管线。图：Ionis临床管线Ionis，35Ionis：ASO药物领域龙头7款药物处于临床后期阶段Ionis管线中进展较快的7款产品分别是：用于治疗ATTRv-PN的Eplontersen(2022年12月提交NDA）、用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征/甘油三酯偏高的Olezarsen、用于治疗遗传性血管水肿的Donidalorsen、用于治疗肌萎缩性侧索硬化症的ION636

以及Tofersen(2022

年7

月提交NDA

，

PUDFA

日期2023

年4

月25

日)、用于降低脂蛋白(a)

的Pelacarsen以及用于乙型病毒性肝炎的Bepirovirsen。图：Ionis临床后期管线产品Ionis，36Sarepta：设计精准基因药物发力罕见病领域杜氏肌营养不良症（DMD）领域领导者Sarepta成立于1980年，专注于罕见病的RNA疗法和基因治疗，目前有三款针对杜氏肌营养不良症（DMD）的药物上市，分别适用于确认肌营养不良蛋白基因突变的外显子45、51、53跳跃。目前总市值128亿美元。DMD是一种罕见的X连锁隐性遗传病，特征是进行性肌肉退化和无力，是最常见的肌营养不良症类型。DMD是由抗肌萎缩蛋白缺乏引起的，而蛋白缺失则来自于一个或多个外显子缺失导致编译无法进行。目前上市的三款产品都基于公司的二氨基磷酸酯吗啉代寡聚物（PMOs）与外显子跳跃技术，让pre-mRNA在翻译时跳过发生突变的外显子，从而产生能够缓解DMD症状的抗肌萎缩蛋白。PMO技术平台使用吗啉代替RNA中的核糖，在保持PMO与特定RNA序列正常结合的同时，也保持了高度抗降解性。图：DMD外显子缺失（上）及外显子跳跃（下）示意Sarepta，37Sarepta：设计精准基因药物发力罕见病领域第二代PPMO修饰技术正在快速推进第二代化学修饰平台PPMO是在PMO上通过共价键连接了细胞穿透肽，从而增强细胞内的递送能力。基于此开发的SRP-5051在临床前研究中，发现与PMO相比，抗肌萎缩蛋白的产量增加，反应时间更持久。此外，PPMO产品在非人灵长类动物的骨骼、心脏和平滑肌组织中带来了高水平的外显子跳跃，表明PPMO可能可以以更低的给药频率地送到肌肉以外的其他器官。公司于2019年启动SRP-5051的剂量递增实验（Study

5051-201），2020年12月及2021年5月公布了5051-201A的部分临床结果。随后由于发生严重的低镁血症不良事件5051-201B部分临床被暂停，2022年8月，FDA已解除这一决定，公司重启这一关键临床实验。图：Sarepta

RNA疗法临床管线Sarepta，38Arrowhead：专注开发RNAi靶向技术平台围绕TRiMTM进行深入开发和优化Arrowhead成立于1989年，专注于利用RNAi机制来开发治疗顽固性疾病的药物。Arrowhead通过使用广泛的RNA化学修饰与高效的递送方式触发RNAi机制，从而快速、深入、持久地实现靶基因的下调，抑制靶蛋白的产生。目前总市值27亿美元。Arrowhead经过十余年开发，建立了TRiMTM平台

(Targeted

RNAi

Molecule)，利用配体介导的递送方式，形成结构简单的具有组织靶向特异性的药物系统。TRiMTM平台可以为每个候选药物优化包括高亲和力靶向配体、多样化的连接子和化学物质、增强药代动力学的结构以及具有可以稳定特异性序列的化合物的高亲和力RNAi

trigger。TRiMTM平台的优势包括制造流程简单、成本低以及支持多种给药途径。公司认为要使RNAi发挥其真正的潜力，必须将目光扩展到肝脏以外的器官，因此也在利用TRiMTM平台探索肝脏、肺、肿瘤、肌肉等器官或组织的递送。图：Arrowhead

TRiMTM平台示意Arrowhead，39Arrowhead：专注开发RNAi靶向技术平台围绕TRiMTM平台打造丰富产品管线截止2022年11月，公司拥有大约523项已颁发的专利（包括331项针对RNAi

trigger的专利;76项针对靶向群体或靶向化合物;4项针对流体动力学基因递送）。围绕这一平台，公司开发了多条临床管线，计划在2025年建立起包括临床阶段和商业化的至少20条药物管线，无论是独立开发或是授权合作。目前进展较快的主要是公司自主开发的用于高甘油三酯血症的ARO-APOC3，以及和安进合作的减少脂蛋白(a)产生的Olpasiran，均已进入III期临床。2022年11月6日，安进公司公布Olpasiran的II期研究已结束，Olpasiran在有脂蛋白(a)水平升高和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的成人患者中安全性良好，Lp(a)水平降低显著。图：Olpasiran相比安慰剂Lp(a)水平降低显著Arrowhead，Amgen,4041Arrowhead：专注开发RNAi靶向技术平台围绕TRiMTM平台打造丰富产品管线图：Arrowhead临床管线Arrowhead，Sirnaomics：多领域布局RNA疗法拥有独具特色的专业递送平台圣诺医药成立于2007年，总部位于美国马里兰州盖瑟斯堡，在中国苏州有研发中心，并已在广州建成生产基地，是少有的在中美两国同时推动小核酸新药进行临床研究的企业。公司的核心技术在于已成功构建起自己独有的多肽纳米颗粒（PNP）递送平台及GalNAc技术平台。其中PNP平台可以在同一纳米制剂中同时装入两个甚至多个针对不同靶基因的siRNA，从而可以同时靶向两个不同的靶基因以产生协同治疗潜力。GalAhead™是公司的靶向肝细胞的偶联技术平台，而PDoV-GalNAc平台相比传统GalNAc平台除了具有更强的内涵体逃逸性，还具有双siRNA结合位点，具有开发双siRNA靶向疗法的潜力。图：圣诺医药专有递送平台Sirnaomics，42Sirnaomics：多领域布局RNA疗法STP705：加速推进非黑素瘤皮肤癌(NMSC)临床开发STP705是基于公司PNP平台的TGF-ß1和COX-2双重抑制剂，可以以协同促进肿瘤抑制及下调参与纤维化作用的基因。目前在肝细胞癌与成人腹部减脂整形领域处于I期临床阶段，而在非黑素瘤皮肤癌以及瘢痕疙瘩无疤愈合、增生性瘢痕（HTS）领域进展较快。2022年8月，公司公布了STP705对BCC(基底细胞癌)的II期临床数据，在最佳临床剂量180μg下的5名患者，实现了100%的组织学清除，即完全清除（CR），同时安全性良好，没有明显皮肤不良反应。2022年12月公司公布了STP705对isSCC(原位鳞状细胞癌)的Iib期中期分析，在32名接受治疗的患者中，78%达到了组织学清除，最佳剂量组达到89%的组织学清除。基于现有的分析结果和良好的安全性（没有任何药物相关的不良事件（AEs）和严重不良事件（SAEs）），公司决定加速推进STP705在非黑素瘤皮肤癌的后期临床开发。图：现有疗法和STP705的NMSC治疗对比Sirnaomics，43Sirnaomics：多领域布局RNA疗法在研临床管线覆盖领域广泛图：圣诺医药临床管线领域药物名称靶向基因适应症递送平台临床前IND准备INDI期II期III期商业权肿瘤学STP705TGF-β1/COX2鳞状细胞原位癌（isCCC）PNP-IT美国全球中国（MRCT）面部isCCCPNP-IT美国全球基底细胞癌（BCC）PNP-IT美国全球肝癌（篮式）包括胆管癌、肝细胞癌、肝转移癌等PNP-IT孤儿药 美国全球中国（MRCT）肝癌，与PD-（L）1联用PNP-IT美国全球STP707TGF-β1/COX2多发性实质瘤PNP-IV美国全球PNP-IV中国（MRCT）转移性皮肤鳞状细胞癌（cSCC）PNP-IV美国全球非小细胞肺癌（NSCLC）PNP-IV美国全球肝癌、cSCC、NSCLC与抗PD-（L）1联用PNP-IV美国全球STP355TGF-β1/VEGFR2泛癌PNP-IV美国全球STP369BCL-xL/MCL-1头颈癌/膀胱癌PNP-IT美国全球STP779TGF-β1/SULF-2肝癌/肺癌/胰腺癌PNP-IV美国全球纤维化STP705TGF-β1/COX2瘢痕疙瘩无疤愈合PNP-ID美国全球增生性瘢痕（HTS）PNP-ID美国全球PNP-ID中国（MRCT）PNP-ID中国STP707TGF-β1/COX2肺纤维话/PSCPNP-IV美国全球PNP-IV中国（MRCT）肺纤维化PNP-IV美国全球医学美容STP705TGF-β1/COX2脂肪塑形PNP-ID美国全球抗病毒STP702M1/PA流行性感冒呼吸道/PNP-IV美国OL

ChinaRIM730SARS-Cov-2新冠病毒疫苗LNP肌肉注射美国全球GalAheadTMSTP122G因子XI抗凝剂/血栓性疾病GalAheadTM皮下美国全球STP125GAPOC3高胆固醇血症GalAheadTM皮下美国全球STP144G补体因子B补体介导的相关疾病GalAheadTM皮下美国全球STP145G补体C5补体介导的相关疾病GalAheadTM皮下美国全球STP146G补体C3补体介导的相关疾病GalAheadTM皮下美国全球STP247G补体CFB/C5补体介导的相关疾病GalAheadTM皮下美国全球STP251GAPOC3/TMPRSS6血色素沉着症及高胆固醇血症GalAheadTM皮下美国全球STP152G未披露罕见病GalAheadTM皮下美国全球STP136G未披露高血压GalAheadTM皮下美国全球STP237G未披露高血压及高胆固醇血症GalAheadTM皮下美国全球PDoV-GalNAcSTP135GPCSK9高胆固醇血症PDoV-GalNAc皮下全球STP155GHBV序列乙型肝炎病毒PDoV-GalNAc皮下全球Sirnaomics，442023年临床管线催化事件丰富2023年，公司管线中继续加速推进，基于GalAhead™平台靶向因子XI的ATP122G将于23年上半年申请IND进入临床I期，STP125G以及STP144G将于23年下半年申请IND，而基于PNP-IV平台靶向TGF-β1/VEGFR2的STP355同样将于23年下半年申请IND。Sirnaomics：多领域布局RNA疗法图：圣诺医药临床管线23年预期Sirnaomics，45瑞博生物：中国小核酸药物研发先驱积极布局和完善小核酸药物全技术链条瑞博生物成立于2007年，致力于自主知识产权的小核酸药物研发。建立了从药物设计、靶点验证、药物递送、质量研究、药理毒理药代评价、小核酸单体合成、小核酸合成到临床研究的药物一体化研发体系。支持从小核酸早期研发到产业化的全生命周期。公司在小核酸药物化学修饰领域积累深厚，同时也基于GalNAc递送方法开发了独有的RIBO-GalSTAR®技术平台，在肝脏以外的递送系统研究取得了一定进展，目前也已围绕心血管和代谢领域、肝病、眼科疾病、罕见病及其他领域建立起丰富的临床管线。图：瑞博生物技术平台及布局数据来源：瑞博生物，46瑞博生物：中国小核酸药物研发先驱心血管和代谢性疾病布局最多公司在心血管和代谢性疾病领域布局最多，其中靶向GCGR的用于2型糖尿病的RBD4988进展最快，有望成为第一个作用于GCGR的ASO药物。RBD4988可通过双重作用机制发挥降糖作用，在降低肝葡萄糖生成量的同时，还可以可升高GLP-1产生胰腺保护功能。

RBD4988目前全球已经完成1个临床Ⅰ期研究和3个Ⅱ期研究，在中国展开针对2型糖尿病的两项Ⅱ期临床试验也已完成。治疗领域 适应症靶点化合物技术平台权益开发进度2型糖尿病GCGRRBD4988ASO大中华区临床II期高脂血症PCSK9RBD7022RIBO-GalSTAR全球临床I期高脂血症APOC3RBD5044RIBO-GalSTAR全球临床I期血友病AvWFRBD2018Aptamer大中华区IND心血管和 血栓性疾病FXIRBD4059RIBO-GalSTAR全球临床I期代谢性疾 高血脂症ANGPTL3RBD3045RIBO-GalSTAR全球临床前病 高血压未披露RBD9079RIBO-GalSTAR全球临床前糖尿病未披露RBD8070RIBO-GalSTAR全球临床前脂代谢未披露RBD3075RIBO-GalSTAR全球临床前高脂血症未披露RBD4094RIBO-GalSTAR全球临床前痛风未披露RBD0066RIBO-GalSTAR全球临床前数据来源：瑞博生物，47图：瑞博生物心血管和代谢性疾病布局瑞博生物：中国小核酸药物研发先驱眼科RBD1007进入临床III期公司针对肝病、眼科疾病及罕见病等布局丰富。其中针对尚无临床标准治疗的非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）的RBD1007有望成为First-In-Class的视神经保护药物。RBD1007全球已经完成1个临床I期研究和1个Ⅱ/Ⅲ期国际多中心临床研究（其中包括34例中国受试者），临床试验数据分析结果支持针对具有极大未满足临床需求的NAION亚组患者人群开展III期确证性临床研究。治疗领域适应症靶点化合物技术平台权益开发进度乙肝HBV-XRBD1016RIBO-GalSTAR全球临床I期甲肝未披露RBD2092RIBO-GalSTAR全球临床前肝病丁肝HDVRBD5089RIBO-GalSTAR全球临床前NASH未披露RBD1073RIBO-GalSTAR全球临床前NASH未披露RBD5083RIBO-GalSTAR全球临床前补体相关疾病未披露RBD7007RIBO-GalSTAR全球IND

Enabling补体相关疾病未披露RBD7143RIBO-GalSTAR全球临床前HAE未披露RBD8076RIBO-GalSTAR全球临床前罕见病及其他血栓性疾病未披露RBD6096RIBO-GalSTAR全球临床前炎症性疾病未披露RBD4086RIBO-GalSTAR全球临床前炎症性疾病未披露RBD1087RIBO-GalSTAR全球临床前遗传性疾病未披露RBD4084RIBO-GalSTAR全球临床前NAIONCaspase2RBD1007siRNA大部分亚洲地区临床III期眼科疾病青光眼Caspase2RBD1007siRNA大部分亚洲地区临床II期图：瑞博生物其他领域布局AMDVEGF-Ang2RBD5078Aptamer大中华区IND

Enabling数据来源：瑞博生物，4849百奥迈科：立足创新持续推进小核酸药物立足创新持续推进小核酸药物百奥迈科是由朱远源博士创立的聚焦于小核酸药物研发及产业化的生物科技企业，公司目前建立了国际水平的药靶构建、药靶筛选、结构修饰、工业化合成、传输系统、体内有效性评价及量化生产等一系列完整的小核酸药物开发技术链，申请国内外专利40余项。公司目前拥有针对肝炎、肝癌、老年黄斑变性、皮肤高色素病、鼻咽癌、膀胱癌、子宫颈癌等的小核酸药物管线，其中用于肝炎和皮肤高色素病的药物即将进入临床，用于AMD的小配体核酸（sliRNA）药物，目前已完成了临床前毒理、药代和药动等试验，正进入临床试验申报准备阶段数据来源：百奥迈科，图：百奥迈科管线布局50中美瑞康：