药学导论(第三章药物化学)

药化属于药学的二级学科主要介绍：药物结构、性质及其制备的基本知识。是创制新药合成化学药物研究构效关系和④改进现有化学药物的一门综合性学科，学好药化为从事药物设计和新药的创新工作奠定基础主要内容第一节药物化学的任务和性质第二节药物的化学结构与药效的关系第三节药物的转运代谢与药效的关系第四节有机药物的化学结构修饰（对先导化合结构）第五节常见有机药物类型简介第六节新药开发的途径和方法第七节药物化学进展第一页，共20页。本章重点一、决定药物药效的主要因素：

1、药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。2、在作用部位，药物与受体相互作用，形成复合物，通过复合物产生物理化学和生物物理的变化而显现药效。二、药物作用部位的浓度是决定药物活性的主要因素之一。三、先导化合物：又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有生物活性的化学结构。第二页，共20页。第一节药物化学的任务和性质一、药物化学的性质药物化学：是应用化学、物理、物理化学及生物学方法发现与创制新药、合成化学药物、阐明药物化学性、改进现有化学药物、在分子水平上研究药物与机体细胞之间相互作用规律的一门综合性学科。有机化学是药物化学、天然药物化学的基础第三页，共20页。二、药物化学的任务

1、研究药物的理化性质与化学结构的定性、定量关系

2、研究药物的化学结构和性质与机体细胞间的相互作用的关系——即构效关系。3、研究药物的最佳制备方法。4、新药的创新氨苄西林哌拉西林第四页，共20页。第二节药物的化学结构与药效的关系药物的化学结构与药效的关系（简称构效关系）是药物化学及分子药理学多年来探讨的基本理论问题。药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程，可分为三个阶段一是药剂学阶段：选择适当的途径和剂型，使药物达到最佳给药效果二是药动学阶段：包括药物的吸收、分布、代谢、排泄三是药效学阶段：它涉及到药物与靶体相互作用的性质和强度影响上述三个阶段的因素都会影响到药效第五页，共20页。第二节药物的化学结构与药效的关系一、决定药物药效的主要因素药物从分子水平的作用方式不同，分为两大类结构非特异性药物——药效受其理化性质的影响（与药物化学结构关系较少）结构特异性药物——药物与体内特定受体相互作用有关（与结构关系密切）药物从进入机体到产生作用，需经过吸收、分布、代谢、组织结合、在作用部位发生作用，其间每一过程都可能对药效有影响。决定药效的主要因素有：1、药物必需以一定浓度到达（转运）作用部位才能产生药效——受药理化性质影响。2、在作用部位，药物与受体相互作用形成复合物，复合物产生物理化学和生物物理的变化而显现药效。——与药物的化学结构关系密切第六页，共20页。二、药物理化性质对药效的影响理化性质影响非特异性结构药物的活性主要影响的理化性因素：溶解度、分配系数、解离度

1、溶解度：在一定温度下，某固态物质在100g溶剂中达到饱和状态时所溶解的溶质的质量。2、分配系数：指某物质在正辛醇（油）和水中的分配系数比值的对数值（用P表示）

影响水溶性：分子极性大小、含极性基团多少、形成氢键能力和晶格能影响脂溶性：极性基团减少、烃基增大、卤素原子增多、碳链增长、脂环增加3、解离度：有机药物多数为弱酸或弱碱，在体液中只能部分解离，以解离的形式（离子型，脂不溶）或非解离的形式（分子型，脂溶）同时存在于体液中。通常药物以非解离的形式被吸收，通过生物膜，进入细胞后，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。弱酸性药物在酸性环境几乎不解离（如水杨酸类、巴比妥类）——易在胃吸收弱碱性药物在胃液中几乎全部呈离子型（如奎宁、麻黄碱）——很难在胃吸收“酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄”第七页，共20页。三、药物的基本结构对药效的影响

药物结构影响特异性结构药物的活性——主要是影响了与特定部位受体的相似性药物分子的大小、形状、电子分布影响结构特异性药物的生物活性。第八页，共20页。四、药物的电子密度分布对药效的影响五、药物的立体结构对药物的影响

原子间距离、立体异构体、取代基空间的排列六、药物的其他结构因素对药效的影响第九页，共20页。第三节药物的转运代谢与药效的关系药物的转运:指药物的吸收、分布、排泄。药物的代谢：指药物在人体内发生的一系列化学变化代谢分Ⅰ相和Ⅱ相代谢：

Ⅰ相代谢:是药物在酶的催化下进行氧化、还原、水解过程主要是官能团（-OH、-COOH、-NH2、-SH）的化学反应Ⅱ相代谢（又称结合反应）：在酶的催化下与内源性小分子（葡萄糖醛酸、硫酸、某些氨基酸）发生结合，产生极性强或水溶性的药理失活结合物，随尿和胆汁排出。转运与代谢与药物的化学结构、理化性质有着密切关系。第十页，共20页。第四节有机药物的化学结构修饰

化学结构改造时利用各种化学原理，将药物化学结构加以衍化或者进行显著改变，已获得新药的方法。一、有机药物化学结构修饰的目的1、通过结构修饰，使药物在特定部位发生作用吡嗪酰胺敏感的生物体可产生吡嗪酰胺水解酶，将吡嗪酰胺水解为吡嗪羧酸，羧酸可降低其周边环境的pH，使结核杆菌不能生长通过修饰特定部位结构，使之成为前药（体外无活性，在体内经代谢产生活性的药物）第十一页，共20页。2、增强药物的稳定性主要以烯醇式存在，强还原性，易被空气中的氧所氧化。用苯甲酸修饰后稳定性增强。第十二页，共20页。3、通过修饰，改善药物的溶解性酸性或碱性有机药物成盐后水溶性增强，方便口服或注射。如磺胺嘧啶4、调整脂水分配系数如林可霉素5、其它修饰延长作用时间降低毒副作用调整不良嗅味第十三页，共20页。二、常见的有机药物化学结构修饰方法1、成盐——调整水溶性和稳定性2、成酯——提高稳定性或减少不良反应3、成酰胺——改善溶解性，降低刺激性4、其它第十四页，共20页。第五节常见有机药物类型简介第十五页，共20页。第六节新药开发的途径和方法一、先导化合物的发掘先导化合物：又称模型化合物，是通过各种途径或方法得到的具有生物活性的化学结构。（1）随机与逐一筛选与意外发现获得先导化合物（2）从天然活性物质中获得先导化合物（3）生命基础过程研究中发现先导化合物（4）由药物的临床副作用观察发掘先导化合物（5）研究药物的体内生物转化发掘先导化合物（6）组合化学的方法产生先导化合物（7）基于生物大分子结构和作用机制设计先导化合物（8）其他发掘先导化合物方法第十六页，共20页。二、先导化合物的优化先导化合物的优化：对先导化合物进一步进行结构修饰和改造，使其成为实用的高效低毒、可控的优良药物的过程。（1)一般先导化合物的优化方法

剪切分子；

增加或减少亚甲基，组成酯环

引入双键或成烯

④饱和链状化合物合环或环关化合物开环与开环后优化⑤引入体积较大的基团，起位阻作用（2)生物电子等排原理是指原子数及电子总数相同,而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。（3)前药设计方法优化（4)设计软药方式的优化软药是指本身具有治疗作用的药物，在生物体内起作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。第十七页，共20页。第七节药物化学进展一、创新新药和发现先导化合物的新理论、新方法、新途径的进展1、合理的药物设计现新药的主要设计方向是作用于酶、受体、离子通道、核酸为主要作用靶点现已知治疗药物作用靶点各占比例：

受体45%DNA2%酶28%核酸2%激素和内分泌11%离子通道5%第十八页，共20页。2、应用现代生物技术设计新药基因工程细胞工程发酵工程酶工程3、组合化学是将一些基本的小分子通过化学的、生物合成的程序，将这些构造砖块系统地装配成不同的化合物。再对经组合化学技术所发现的化合物进