药品生产微生物污染控制与环境监测技术

目录药品生产净化级别划分环境监控方案的实施与管理生产过程中微生物控制第一页，共44页。一.药品生产净化级别划分

思考：如何理解分级？如何理解静态与动态指标的含义？设施设计如何执行级别划分的方法？第二页，共44页。HVAC系统概念：主要功能包括：采暖、通风和空气调节这三个方面缩写HVAC(Heating,VentilatingandAirConditioning)，即为暖通空调。在制药行业，HVAC系统是保证药品生产环境的基础。第三页，共44页。对HVAC系统的判断？药品生产环境区域设计就是净化级别划分净化级别越高对药品污染控制程度越有力物品、人员不得跨级别穿越不同级别物品不得混用第四页，共44页。HVAC净化级别的项目与设置目的

“粒子”项目（分静态与动态）净化后的空气“粒子”负荷水平系统的净化能力“微生物”项目（仅有动态）不同药品工艺控制的基准消毒程序、更衣程序、人员卫生操作行为的执行结果第五页，共44页。级别与工艺保护水平第六页，共44页。“保护产品”的含义保护的对象：－保护产品；－保护与产品接触的无菌／（洁净）工艺表面；－保护最终处理完毕的(直接接触产品的)内包材和灌装容器。第七页，共44页。“保护产品”的含义保护措施：－通过空间(物理)隔离来保护产品；－通过程序手段保护产品；－使用时间隔离(有时称为“阶段性生产”或“时间隔离”)来保护产品。第八页，共44页。净化原理、工艺环境控制与净化级别第九页，共44页。净化原理、气流方式第十页，共44页。静态与动态指标的状态“静态”静态是指在全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态。“动态”动态是指生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态。第十一页，共44页。动态与静态状态的差异第十二页，共44页。动态与静态的涵义准确定义“静态”的标准内涵系统设计计算基准系统性能满足测试标准准确定义“动态”的标准涵义工艺环境满足的原则日常环境控制手段实施有效性评价的依据第十三页，共44页。药品生产区域与洁净级别划分步骤步骤1:依照工艺操作、辅助操作的流程进行区域划分。步骤2:区分不同工艺区域／工位的环境条件与控制要求。步骤3:识别各自区域／工位的污染负荷水平，确定控制措施。步骤4:进行HVAC设置方式设计，能够合理实现分区控制、灵活运行。步骤5:最终确定HVAC系统设计参数（静态级别）的确定，进行系统验证与系统运行控制。步骤6:建立各自区域／工位的消毒程序、更衣程序，确定各自区域的环境控制监测指标（动态级别）进行日程监测。第十四页，共44页。思维拓展：按照工艺、功能分区与加大空调净化等级比较，哪个措施对于洁净区环境更有效？冷库是否可以设在洁净区？级别是否可以跨越？（D-B;C-A）第十五页，共44页。二.环境监控方案的实施与管理思考什么是环境监测？为什么要进行环境监控？环境监控都包括哪些方面？第十六页，共44页。什么是环境监测？

环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。 第十七页，共44页。建立环境监控方案的必要性组织期望质量符合性法规符合性降低质量成本满足供应充分利用产能缩短放行周期法规期望社会期望第十八页，共44页。GMP对环境监测的要求第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。第一百九十八条应定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。第二百二十一条质量控制实验室的文件应当符合第八章的原则，并符合下列要求：

（三）宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）。第十九页，共44页。环境监测的有效性监测数据采集的执行需符合GMP的要求。 执行环境监测程序的人员应具备足够的知识，并经过适当的培训和授权。 所使用的设备必须经过校验与验证，其方法须经过合格的验证，培养基必须用恰当的方法制备，确定程序并遵照执行。 清洁与消毒/杀菌，程序应规定取样点选择和监测频率。是针每一个取样点确定警戒和纠偏限度标准。也可以根据某个区域/系统中发生的偏差数量来设定警戒和纠偏限度标准。在监控程序中，应确定OOS／OOT发生时处理的相应偏差处理应急处理要求；对于超出警戒和/或纠偏限度标准的事件的处理措施应进行跟踪控制。所有的环境监测数据应当记录和并定期进行趋势分析。第二十页，共44页。环境监测项目微粒监测监测项目为空气悬浮粒子，不区分微粒的生物活性。微生物监测监测项目包括空气微生物、设备表面微生物、人员卫生。环境条件监测温湿度、压差、风速、换气次数、自净时间等。第二十一页，共44页。悬浮粒子监测采样模式第二十二页，共44页。微生物监测采样模式空气浮游菌的监测使用主动采样法；空气沉降菌监测使用被动式的自然沉降法；设备表面微生物、人员卫生情况监测使用接触碟取样法。第二十三页，共44页。各类微生物监测方法的优缺点空气浮游菌优点：采样迅速采样条件便于控制采样可定量，反映空气中微生物浓度缺点：操作相对复杂对环境造成一定程度破坏增加成本第二十四页，共44页。空气沉降菌优点：简单直观反映落下菌情况简便价廉对空气环境破坏小缺点：缺乏同悬浮菌量的相关性采样条件难以控制第二十五页，共44页。接触碟优点：能够针对特定位置进行监控更多的反映人员操作、清洁的规范性缺点：只能对平整表面进行监控培养基的残留第二十六页，共44页。环境条件监测以下哪一项条件更能良好的代表空调的净化水平？温湿度压差换气次数自净时间风量风速第二十七页，共44页。换气次数不能保证自净时间，考核的是空调的送风能力；而自净时间考核的是空气分布的有效性。第二十八页，共44页。气流可视化测试A／B级区需要空气流型测试；通过视频的方法进行证明；通过不同的“时态”的气流测试，证明HVAC系统的性能；气流的实际状态和工作区工艺操作联系起来。第二十九页，共44页。环境监控活动的常规管理环境监控限度标准的制定监控计划与监控位点的确定制定取样计划取样点和取样计划的风险评估环境监控活动的实施数据回顾与趋势分析环境监测偏差处理第三十页，共44页。思维拓展：房间的自净时间如何确定？如何检测？自净时间的确定按何种标准来执行？为什么环境温湿度有特定的范围标准，过高或过低会有何影响？生产过程大于4h，需更换一次沉降菌碟，最终判断沉降菌结果是否合格是取平均数，还是应该分次结算？第三十一页，共44页。三.生产过程中微生物控制什么是污染？为什么要对药品生产进行微生物控制？影响药品微生物污染的的因素与污染途径有哪些？第三十二页，共44页。什么是污染？污染就是指当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染。第三十三页，共44页。药品生产污染的来源第三十四页，共44页。为什么要对药品生产进行微生物控制？有些微生物可以致病。控制药源性感染；不能让我们的顾客有感染致病微生物的潜在危险。第三十五页，共44页。药品生产工艺过程中污染途径与预防手段第三十六页，共44页。典型的污染：人员（占洁净区污染的80%以上）产品生产活动环境取样紧急修理工作清洗持续的维护活动施工活动第三十七页，共44页。人员污染控制方法在人员卫生上实行最高的标准穿着专门的洁净服以在人员和环境之间提供屏障遵循洁净室清洗和更衣程序实施无菌操作技术第三十八页，共44页。无菌工艺操作原则：减少接触性污染暴露工艺操作需在气流保护下进行减少对关键区域的气流干扰第三十九页，共44页。消毒剂的正确使用消毒剂正确使用时可以使细菌量减少99.9%.杀菌剂正确使用可以杀死无性生殖细菌、目标病毒和目标真菌灭菌剂正确使用可100％杀死所有微生物，包括孢子（枯草杆菌、生孢梭菌第四十页，共44页。理想的生物消毒剂可杀死广泛的微生物对人类无毒害不会腐蚀或沾污设备具有清洁剂作用稳定起效快不会被有机物灭活极小的残留价格合理第四十一页，共44页。思维拓展：哪种操作更有效？产尘车间走廊压差大于房间压差，