药剂学-第二章

第三节药物制剂的质量管理0000第一页，共86页。药典（pharmacopoeia)是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。收载品种:收载疗效确切、副作用小、质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了这些品种的质量标准。在制剂通则中还规定各种剂型的有关标准、检查方法等。作用:作为药品生产、检验、供应和使用的依据。第二页，共86页。ChinesePharmacopoeiaFirstEdition(1930)第三页，共86页。一、药典历程1.《中华人民共和国药典》；2.迄今为止，为第十版，1953，1967，1977，1985，1990，1995，2000，2005，2010，2015。3.自2005版开始，增加第三部，生物制品；4.2015版增加四部:辅料篇。第四页，共86页。1.中国药典(1)版本1930年版1953年版1963年版1977年版1985年版1990年版1995年版2000年版2005年版(2)部数一部收载中药二部收载化学药品、抗生素、生物制品及其制剂(3)内容组成凡例正文附录索引第五页，共86页。一部：药材及饮片、植物油脂和提取物、成方和单方制剂二部：化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品和药用敷料。三部：生物制品，首次将《中国生物制品规程》并入药典2005《药典》第六页，共86页。凡例是解释和正确地使用药典进行质量检定的原则.把与正文品种，附录及质量检定有关的共性问题加以规定，避免在全书中重复说明.《药典》内容凡例、正文、附录、索引第七页，共86页。国外药典美国药典:USP日本药典:JP英国药典:BP欧洲药典:EP国际药典:IP第八页，共86页。国家药品标准药典＋局颁标准+国家注册标准；局颁标准的收载内容:经批准未列入药典的药品；药典收载过，而现行药典未载入者；国家注册标准:CFDA批准申请人特定药品的标准；第九页，共86页。2008年又划归到卫生部2013.3：国家食品药品监督管理总局（CFDA）卫生部国务院2003：国家食品药品监督管理总局（SFDA）1998：国家药品监督管理局（SDA）国家医药管理局卫纪委药监机构的改组第十页，共86页。处方药与非处方药处方:医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件。法定处方:主要是指国家药品标准收载的处方.医师处方:是医师对个别病人用药的书面文件.第十一页，共86页。处方药和非处方药处方药:(prescriptiondrugs)是必须凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药:(nonprescriptiondrugs)是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品.OverTheCounter,OTC.第十二页，共86页。GMP、GSP、GCP、GLP生产:Manufacturing经营:Supply临床:Clinical非临床:LaboratoryGAP:中药材生产质量管理规范GPP:医疗机构制剂配制质量管理规范GUP:药品使用质量管理规范第十三页，共86页。检查对象人生产环境药品制剂生产的全过程GMP---GoodManufacturingPracticeGMP的三大要素1、人为产生的错误减小到最低；2、防止对医药品的污染和低质量医药品的产生.3、保证产品高质量的系统设计.第十四页，共86页。是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则：对急性，亚急性，慢性毒性试验，生殖试验，致癌，致畸，致突变以及其它毒性试验等临床前安全试验作出规定，是保证药品安全有效的法规.GLP的检查对象:相应的实验设施适当的动物饲养设施人GLP---GoodlaboratoryPractice第十五页，共86页。指在人体进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。GCP---GoodClinicalPracticeGCP的检查对象:人第十六页，共86页。人GCP的检查对象第十七页，共86页。第二章药物剂型与剂型的设计第十八页，共86页。为何要进行药物设计药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。第十九页，共86页。第一节药物剂型和制剂设计的基本原则第二十页，共86页。药物剂型设计的基本原则药物的理化性质和生物学特性稳定性（体内体外）、有无首过效应？临床治疗的需要发病部位？病情是否紧急？临床用药的顺应性特殊人群？工作闲忙？第二十一页，共86页。1.口服给药①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证；②避免胃肠道的刺激作用；③具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法；④适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。口服剂型设计的一般要求：第二十二页，共86页。2.注射给药设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。需长期给药时，可采用缓释注射剂。对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。第二十三页，共86页。3.皮肤或粘膜部位给药特点：亲和性、铺展性或粘着性。按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。第二十四页，共86页。（二）药物的理化性质及给药途径和

剂型的确定药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。把握药物的理化性质在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺第二十五页，共86页。对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。对于难溶性药物，不宜制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。1.溶解度第二十六页，共86页。外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。2.稳定性第二十七页，共86页。药物制剂设计的基本原则安全性有效性质量可控性稳定性顺应性成本、知识产权等第二十八页，共86页。1.安全性（safety)药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂.对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。第二十九页，共86页。2.有效性（effectiveness）生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。第三十页，共86页。4.稳定性（stability）在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。第三十一页，共86页。5.顺应性（compliance）顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。第三十二页，共86页。第二节药物制剂的研究第三十三页，共86页。药品的注册CFDA规定，根据药品注册申请人的申请，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。分类:（1）新药申请；（2）仿制药申请；（3）进口药品申请及补充申请；（4）再注册申请。未曾上市，改变剂型，给药途径，增加新的适应症，仿制的生物制品已有国家标准的药品改变、增加、取消原批准事项有效期满后继续生产，进口药再注册；第三十四页，共86页。临床药理学研究四期临床实验：I期：人体安全性评价，20-30例健康成年志愿者，观察人体对于受试药耐受程度和人体药动学特征，为指定临床研究的给药方案提供依据；II期：初步的药效学评价实验，采用随机、双盲、对照实验，人数≥100；III期：扩大的多中心临床实验，随机、对照，进一步陪你骨架受试者的有效、安全性、利益和风险；患者≥300，为新药注册申请提供依据；IV期：批准上市后进行的监测，又称售后调研。第三十五页，共86页。十四、药物注册分类中药、天然药物注册分类1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成份及其制剂。2.新发现的药材及其制剂。3.新的中药材代用品。4.药材新的药用部位及其制剂。5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9.仿制药。第三十六页，共86页。十四、药物注册分类化学注册分类1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。第三十七页，共86页。3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。第三十八页，共86页。药物制剂的主要研究内容一、课题的立项依据；二、药物制剂的处方前研究；三、处方筛选与制备工艺研究；四、制剂质量控制及质量标准的修订；五、制剂稳定性研究；六、药物制剂产品的包装。第三十九页，共86页。新药上市需进行的工作：①药理活性筛选；②初步毒理学及分析方法研究；③处方前工作；④临床研究；⑤处方与制备工艺研究；⑥申报工作。第四十页，共86页。处方设计前工作流程图第四十一页，共86页。处方前工作主要任务：①获取新药的相关理化常数；②测定药物动力学参数；③测定与处方有关的物理性质；④测定新药与普通辅料间的相互作用；这些工作可作为研究人员在处方设计和生产开发中选择最佳剂型、工艺和质量控制的依据，从而达到药物制剂的安全性、有效性、稳定性和可控性。第四十二页，共86页。药物制剂设计的主要环节处方前研究处方研究工艺研究包装材料选择注册申请工艺验证稳定性研究中试生产第四十三页，共86页。文献检索1.CAChemicalAbstracts2.MEDLINE3.中国药学文摘4.网络检索

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了解国内外发展现状，专利、试验数据及方法等。第四十四页，共86页。药物的理化性质（一）溶解度和pKa药物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度的问题药物的脂溶性：药物的脂溶性用油／水分配系数表示，分配系数越大，药物扩散就越快。药物的解离度：非解离型药物因其脂溶性大，才能溶入脂质膜中，易于通过生物膜。处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。第四十五页，共86页。药物的解离常数pKa和体液pH值的关系式Handerson-Hasselbach公式:酸性药物：碱性药物：酸性药物的pKa>消化液pH时，分子型比例高，二者相等时，非解离型＝解离型；pKa<消化液pH时，离子型增加，吸收减少。总结：酸酸碱碱易吸收，酸碱碱酸易排泄。Lg部分越大，分子型越多，解离越少pKa为固定值，pH却是可以人为改变的。第四十六页，共86页。弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物如奎宁、麻黄碱、氨苯砜、地西泮在胃中几乎全部呈解离型形式，呈离子型，很难被吸收；碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离也很少，在胃中易被吸收；强碱性药物如胍乙啶在整个胃肠道中多是离子化的，以及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，消化道吸收很差。第四十七页，共86页。药物的溶解度溶解度1→10→30→100→1000→10000→以上极易溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解；微溶 系指溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解;极微溶解 系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶 系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。第四十八页，共86页。溶解度通常遵循“相似相溶原理”；在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、0.1mol/LHCl以及pH6.8的磷酸盐缓冲液。可加入的表面活性剂是吐温、司盘、十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。第四十九页，共86页。增加溶解度的方法调节pH（成盐）——硫酸～，马来酸～复合溶剂（潜溶性）:四个醇:乙、PEG、甘、丙二助溶（形成络合、复合物）:小分子增溶（小分子和聚合物胶束）:表活固体分散物和包合物（环糊精即CD）等第五十页，共86页。溶出速率常规制剂：崩解度为主要的吸收限制因素；难溶性药物：溶出速度为主要的吸收限制因素。溶出速率理论：Noyes-Whitney方程。第五十一页，共86页。Noyes-Whitney方程dC/dt=DS(Cs-C)/hD—扩散系数；S---固体药物表面积；Cs—药物在饱和层浓度；C—t时间时的药物浓度漏槽状态：在溶出为限速过程的吸收中，溶解的药物迅速被吸收。简化公式：dC/dt=KSCsK=D/h增加溶出速率的方法：❶增加药物颗粒表面积；❷增加溶解度；第五十二页，共86页。油水分配系数油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物在组织的渗透或吸收难易程度。分配系数（partitioncoefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中药物的质量浓度在水相中药物的质量浓度

分配系数越大，药物扩散就越快第五十三页，共86页。多晶型多晶型（polymorphism）一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同（在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等）。第五十四页，共86页。具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定。稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效。如无定形的新霉素第五十五页，共86页。无味氯霉素多晶型转换示意图A型---稳定型,无效型 B型---亚稳定型,溶解快,易吸收第五十六页，共86页。制备多晶型的常用方法：1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响）如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型2）加热熔融后，控制冷却速度如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意3）加入晶种（不溶的添加物）为什么药物合成追求稳定晶型，而药剂制剂却常追求高能态晶型？第五十七页，共86页。多晶型对药物制剂可能产生一系列问题，可能导致药物制剂的外观、稳定性、有效性等发生改变。如：a）软膏剂中的结晶的变化和形成b）混悬剂结晶的长大和转型c）溶液剂中稳定态结晶的沉淀析出d）固体制备工艺、条件可影响药物晶型的改变（研磨、干燥温度、湿法制粒的溶剂等）无味氯霉素湿颗粒在80℃以上干燥形成无效型（A型）胰岛素锌混悬剂（含无定型和稳定型结晶）→速效和长效氟氢泼尼松植入剂稳态型吸收速率较低（改变作用速度）无定型青霉素G稳定性较结晶型差那格列奈不同结晶→粉体粘性、流动性差异→粘冲、可压性→崩解、溶出第五十八页，共86页。多晶型测定方法a）溶出速度法：亚稳态>稳态b）差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC）

根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析热重法：以加热过程中的重量变化情况分析c）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）d）IR光谱法：晶格能差异造成e）热台显微观察法：外观、折射的变化第五十九页，共86页。粉体学性质药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。第六十页，共86页。粉和粒<100um:粉，流动性差；>100um:粒，流动性好；制药为何要先制备颗粒？为了改善流动性和可压性第六十一页，共86页。a.粒径与粒径分布OstwaldFrendulich方程:难溶药物:药物分散度越大，粉末越细，溶解度越大M——分子量；σ——固液界面张力；ρ——药物密度；R——气体常数；T——绝对温度；r1:微粒1的粒径；r2::微粒2的粒径；S1，S2:溶解度第六十二页，共86页。粉体的性质粒子大小表示方法：★★★定方向径：显微镜下测得按同一方向测得的粒子径；等价径：外接圆直径体积等价径：等体积球体直径，库尔特计数器测得筛分径：筛分法测得的直径有效径：Stoke‘s公式【液体沉降】第六十三页，共86页。粉体粒径测定方法方法使用情况显微镜法【定方向径】0.5~100μm库尔特计数法【体积等价径】测定混悬、乳剂、脂质体、粉末药物沉降法【有效径】100μm以下筛分法45μm以下第六十四页，共86页。b.流动性流动性的决定因素：休止角+流出速度粉体堆积层的自由斜面与水平面形成的最大夹角休止角(θ)小，流动性好。休止角≤40℃时，可以满足生产流动性的需要。常用的测定方法有：注入法、排出法、倾斜角法等。流出速度：是将粉体加入漏斗中测定全部粉体流出所需的时间。第六十五页，共86页。c.吸湿性CRH——临界相对湿度CRH是水溶性药物的固有特征，药物吸湿性大小的衡量指标。每种水溶性药物均有固定的CRH值；值越大，越不易吸湿；混合物的CRH等于各药物CRH的乘积，与各组分的比例无关。对于水溶性药物，CRHAB≈CRHA×CRHB

【elder假说】水不溶性药物的吸湿性具有加和性。第六十六页，共86页。d.黏附性和黏着性粒度越细，越容易发生黏附，越易吸水。改善方法:增大粒径；加入助流剂；加入表面活性剂；第六十七页，共86页。e.粉体的润湿性★★润湿：固体界面由固-气转为固-液的现象；粉体的润湿性由接触角表示，接触角小，粉体润湿性好。接触角最小0℃，最大为180℃将粉体压缩成平面后，滴上液滴测定第六十八页，共86页。稳定性水解氧化光照温度（每↑10℃，速度:↑2～4倍）第六十九页，共86页。3.生物药剂学性质药物的溶出度与药物的生物药剂学分类I：高水溶性、高渗透性，吸收取决于胃排空速率【供不应求，胃→肠】；II：低水溶性、高渗透性，吸收取决于溶解速度；【限速过程：溶出】III：高水溶性、低渗透性，吸收取决于渗透率；【限速过程：跨膜转运】；IV：低水溶性、低渗透性，吸收困难；第七十页，共86页。生物药剂学性质吸收:分布:分布代谢:排泄第七十一页，共86页。影响药物吸收的生理因素1.胃肠液的成分及性质胃液中酸多，故有利于弱酸性药物吸收；肠道中偏碱性，利于弱碱性药物的吸收；2.胃肠道运动胃肠道蠕动胃排空：加快：胃吸收减少，肠道吸收↑，减少胃内药物的破坏；肠道特定部位吸收的药物↓；减慢：与上面相反；速率随胃内容物体积的增大而增大；影响胃排空的因素：食物、内容物黏度、渗透压、水、药物影响第七十二页，共86页。3.循环系统转运首过效应：由消化道上皮细胞吸收的药物经循环系统转运，进入肝脏后会被酶代谢一部分，导致进入体循环的药量减少；胃吸收的药量随胃血流量的增加而增大；结构与脂肪类似的药物及大分子药物可经消化道向淋巴系统转运，从而避免肝脏的首过效应。第七十三页，共86页。4.食物的影响食物消耗胃肠内水分，使固体制剂的崩解、溶出变慢；食物增加胃肠内容物黏度，阻碍药物扩散，减慢吸收；延长胃排空时间；食物促进胆汁分泌，增加难溶性药物的吸收量；食物改变胃肠道pH值，影响弱酸弱碱药物的吸收；食物与药物产生的理化作用，影响药物的吸收。第七十四页，共86页。5.胃肠道代谢作用胃蛋白酶可降解多肽及蛋白类药物→失效；脂肪酶→溶蚀脂肪、腊类基质；结肠酶→结肠靶向药物；6.疾病因素疾病→胃肠道pH变化；胃酸缺乏、腹泻、甲状腺低下，肝肾不全；第七十五页，共86页。影响分布的因素药物与组织的亲和力亲和力越强，越容易在此组织蓄积；血液循环系统：血流量越大，分布越快；药物与血浆蛋白结合力结合型：暂时失效，可逆释放，贮库形式；游离型：有效形式，分布入组织；结合率越高，潜在毒性反应发生率越高。微粒给药系统不同体积分布部位不同（<7um：肝脾｜>7um：肺）靶向制剂：靶组织高度分布，减小不良反应。第七十六页，共86页。（四）影响药物代谢的因素 给药途径和剂型的影响胃肠道给药，非胃肠给药；胃肠剂型，非胃肠剂型；给药剂量的影响低剂量：1级代谢；高剂量：0级代谢反应的立体选择性手性药物发生异构体代谢酶诱导作用和抑制作用酶诱导剂→药效降低；酶抑制剂→药效增加第七十七页，共86页。影响排泄的因素肾小球滤过加压过滤：肾小球毛细血管压>胶体渗透压＋囊内压；肾小管分泌主动转运：有机酸转