病生第十二讲肝功能不全

（优选）病生第十二讲肝功能不全现在是1页\一共有51页\编辑于星期四肝脏的功能

物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体等生物转化:药物、毒物、激素等。现在是2页\一共有51页\编辑于星期四肝功能不全(hepaticinsufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病现在是3页\一共有51页\编辑于星期四

肝性脑病

(hepaticencephalopathy，HE)概念严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。

继发性，症状继发于严重肝脏疾病。

分为4期：

同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE；现在是4页\一共有51页\编辑于星期四第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(前驱期)分期与临床表现现在是5页\一共有51页\编辑于星期四第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤

(昏迷前期)现在是6页\一共有51页\编辑于星期四肝性脑病第三期第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)现在是7页\一共有51页\编辑于星期四第四期：神志丧失、不能唤醒(昏迷期)现在是8页\一共有51页\编辑于星期四

严重肝病(severeliverdiseases)

脑病(encephalopathy)？现在是9页\一共有51页\编辑于星期四病理学检查显示：肝性脑病患者脑组织并无明显特异的形态学改变患者神经精神异常是由脑组织代谢和功能障碍所致数种假说试图揭示其奥秘探索HE发病机制现在是10页\一共有51页\编辑于星期四HE发病机制氨中毒学说假神经递质学说氨基酸失衡学说

r-氨基丁酸（GABA)学说综合学说现在是11页\一共有51页\编辑于星期四氨中毒学说(ammoniaintoxication)正常情况下，血氨的来源和去路保持动态平衡肠道细菌对含氮物质的分解鸟氨酸循环肾脏泌氨入肝尿素肾机体代谢脱氨排出NH3

NH4+pHpH入血排出现在是12页\一共有51页\编辑于星期四上消化道出血高蛋白饮食血氨升高肠道细菌产氨增加肝硬化门静脉淤血肾脏产氨肌肉腺苷酸分解代谢增强一、血氨增高的原因（一）氨生成增加NH3

NH4+pHpH入血排出现在是13页\一共有51页\编辑于星期四1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流

氨绕过肝脏（二）血氨清除减少

现在是14页\一共有51页\编辑于星期四proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism现在是15页\一共有51页\编辑于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑现在是16页\一共有51页\编辑于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation门-体分流↑现在是17页\一共有51页\编辑于星期四Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流NH3↑↑现在是18页\一共有51页\编辑于星期四二、氨对脑组织的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干扰脑能量代谢

2.干扰脑内神经递质

3.干扰神经细胞膜离子转运现在是19页\一共有51页\编辑于星期四1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸，ATP产生现在是20页\一共有51页\编辑于星期四草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱↓胆碱＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干扰脑内神经递质—神经递质成分改变现在是21页\一共有51页\编辑于星期四脑内神经递质异常兴奋性递质:谷氨酸、乙酰胆碱↓抑制性递质:谷氨酰胺、－氨基丁酸脑功能抑制↑现在是22页\一共有51页\编辑于星期四3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3干扰Na+-K+-ATPase活性K+、Na+分布异常

神经冲动的形成、传导障碍NH3现在是23页\一共有51页\编辑于星期四中心论点肝功能严重障碍假性神经递质在网状结构神经突触部位堆积中枢神经系统功能障碍昏迷神经冲动传递障碍维持意识的基础

假性神经递质学说

Falseneurotransmitterhypothesis现在是24页\一共有51页\编辑于星期四假性神经递质

(falseneurotransmitter,FNT)

与正常(真性)神经递质结构相似，可被神经元摄取、贮存、释放（与正常神经递质竞争），但其功能却远比正常神经递质弱的一类物质(递质)。现在是25页\一共有51页\编辑于星期四HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine现在是26页\一共有51页\编辑于星期四gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸

苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO现在是27页\一共有51页\编辑于星期四LiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑

酪胺苯乙胺Tyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamine酪胺苯乙胺现在是28页\一共有51页\编辑于星期四Liverfailure

肝衰竭Shunting门-体分流Tyrosinetyraminephenylalaminephenylethylamine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶现在是29页\一共有51页\编辑于星期四FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统神志异常，昏迷纹状体扑翼样震颤现在是30页\一共有51页\编辑于星期四提出依据

肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著下降(decreasefrom3～3.5to0.6～

1.2)

纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到改善

血浆氨基酸失衡学说Plasmaaminoacidimbalancehypothesis现在是31页\一共有51页\编辑于星期四

血浆氨基酸分类

支链氨基酸（branchchainaminoacid,BCAA):

亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等

芳香氨基酸（aromaticaminoacid,AAA):

酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸Healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.0～3.5

branchchainaa/aromaticaa

（BCAA)(AAA)Liverfailure:BCAA↓/AAA↑＝0.6～1.2现在是32页\一共有51页\编辑于星期四氨基酸失衡的机制(pathogenesisofAAimbalance)胰岛素↑骨骼肌利用

BCAA↑

血BCAA↓liverfailure肝衰竭AAA降解

血AAA↑胰高血糖素

分解代谢↑现在是33页\一共有51页\编辑于星期四

AAA:酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸

BCAA:亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸

由同一载体转运而通过血脑屏障

假性神经递质↑↑↑

血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。氨基酸失衡引起脑病的机制现在是34页\一共有51页\编辑于星期四苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa现在是35页\一共有51页\编辑于星期四

5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。

现在是36页\一共有51页\编辑于星期四假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说的挑战：1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；

肝病（无脑病）患者BCAA/AAA也降低；3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善。现在是37页\一共有51页\编辑于星期四提出依据肝性脑病家兔神经元突触后膜上GABA受体密度增加急性肝衰患者血清GABA水平比正常人高10倍GABA学说（GABAhypothesis）现在是38页\一共有51页\编辑于星期四主要论点

GABA是哺乳动物脑内最主要的抑制性神经递质。主要来源于肠道，由谷氨酸经肠道细菌脱羧酶催化形成。肝衰时，脑内GABA↑，与突触后神经元GABA受体结合氯离子通道开放氯离子进入↑神经细胞的静息电位处于超极化状态突触后抑制肝性脑病现在是39页\一共有51页\编辑于星期四Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图现在是40页\一共有51页\编辑于星期四1.硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

硫醇------抑制尿素合成短链脂肪酸----抑制脑能量代谢、氨的分解酪氨酸/酪胺-----酚抑制Na+-K+ATP酶

2.毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用现在是41页\一共有51页\编辑于星期四当前观点（综合学说）肝性脑病的发生机制复杂，研究尚不明确基本倾向于上述四个致病机制各个致病学说相互关联、促进或加重肝性脑病，特别是高血氨的致病性非常重要现在是42页\一共有51页\编辑于星期四综合学说血氨增高胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进AAA进入脑内加重氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸现在是43页\一共有51页\编辑于星期四肝性脑病的诱发因素

上消化道出血

高蛋白饮食止痛、镇静、麻醉剂使用不合理输血、感染

便秘、外科手术

氮质血症、酗酒

炎症