张承宗-急性冠状动脉综合征药物治疗

概念：3个主要含义：不稳定性心绞痛(UA)；无ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)；ST段抬高心肌梗死(STEMI)UA特点为无心肌坏死，60天内新发或恶化心绞痛或MI发生后24小时心绞痛。ECG可正常、ST段压低、T波倒置或非特异改变。NSTEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可正常、ST段压低、T波倒置，新的束支传导阻滞或非特异性改变。STEMI特点为严重胸痛，有心肌坏死。ECG可见ST段抬高。第一页，共34页。本文着重讨论UA/NSTEMI的处理。STEMI早期再灌注治疗包括溶栓、冠状动脉内介入（PTCA和支架术，PCI）和急症处理及恢复期二级预防，不作重点讨论，另有专题。第二页，共34页。硝酸盐或硝酸酯类药理作用1.松弛血管平滑肌，动静脉扩张20~40ug/min，容量血管40~100ug/min，动静脉相等>100ug/min2.心脏动力作用需氧减少：心室充盈压↓，心室容积↓，收缩压↓，射血时间↓需氧增加：反射性心率↑，反射性心肌收缩↑净效应：心肌需氧下降3.保证心肌氧供促进侧枝循环，血流再分布，改善心内膜下缺血，解除冠状动脉痉挛第三页，共34页。作用机制

通过内皮细胞内皮衍生松弛因子(EPRF)即一氧化氮(NO)，硝酸盐为供体，与内源性巯基作用产生鸟嘌呤核苷单磷酸(cGMP)，另外还可促进前列腺素合成。第四页，共34页。药代动力学

硝酸甘油舌下、口腔粘膜喷雾、静脉、口服或局部给药,迅速转变成无活性代谢产物,即同分异构体1,2和1,3甘油二硝酸盐,均可见于尿中,半衰期很短在5分钟内。有机硝酸酯类包括硝酸异山梨醇,肝脏为主要代谢部位,通过谷胱甘肽硝酸酯还原酶去硝基变成2-异山梨醇-硝酸盐和5-异山梨醇-硝酸盐,后者对血管作用强大,均从尿排泄。5-单硝酸异山梨醇半衰期4～6小时左右,比母体长。血浆硝酸盐水平和发挥作用时间存在个体差异,慢性给药血浆清除率下降。通过三种途径寻求长效制剂：①改变硝酸甘油的分子结构,得出长时间作用口服吸收的化合物;②组成随时间释放药物的口服制剂;③改变给药途径。硝酸甘油分子结构改变产生的硝酸异山梨醇和硝酸戊四醇酯(pentaerythritoltetranitrate)是长时间作用的口服剂。第五页，共34页。药物种类、动力学、剂量

表－1硝酸盐类剂量和动力学

药物常用剂量开始作用时间峰作用维持时间舌下硝酸甘油0.3～0.6mg2～5min4～8min10～30min硝酸甘油气雾剂0.4mg2～5min4～8min10～30min舌下双硝酸异山梨醇2.5～10mg3～15min15～60min1～2hour硝酸甘油粘膜膏1～3mg2～5min4～10min3～5hour口服双硝酸异山梨醇5～30mg15-30min45～120min3～6hour口服5-单硝异酸山梨醇10～20mg30-60min90～180min4～8hour5-单硝酸异山梨醇缓释剂40～50mg60-120min300min8～12hour口服硝酸戊四醇酯10～40mg30min3～6hour硝酸甘油油膏(2%)1/2～2英寸20～60min60-120min3～8hour硝酸甘油皮肤斑帖剂5～20mg30～60min60～180min24hour

第六页，共34页。心绞痛的治疗包括急性冠状动脉综合征中不稳定型心绞痛,尤其冠状动脉痉挛所致。急性发作,应用吸入和舌下含化制剂,甚至可用静脉滴注。维持治疗和予防发作,采用口服和皮肤制剂。随机对照试验表明在改善病死率和病残率为终点方面，缺乏统计学依据，静脉与口服联合或局部应用硝酸盐无明确优点。有机硝酸盐应用后降低不稳定型心绞痛缺血事件发生的频度，其作用包括冠状血管扩张、前负荷和后负荷减少、穿壁血流的再分布、血管痉挛的缓解和抗血小板作用。随机对照试验，用静脉硝酸盐6.25～8mg/h滴注24小时以上，硝酸异山梨醇组疼痛和心电图缺血发作明显降低。然而另一试验表明,40例静息心绞痛患者随机接受静脉硝酸甘油(10~200ug/min)或联合口服双硝酸异山梨醇(80~240ug/min)和局部2%硝酸甘油油膏(0.5~2.0英寸,6小时一次),72小时以上控制缺血无明显差别。静脉硝酸甘油优点为快速滴注,生物半衰期3分钟,如发生副作用停药后可快速消失，对不稳定型心绞痛进展到心肌梗死的预防可能有益。短期指标和长期预后结果有时并不一致。

第七页，共34页。充血性心力衰竭的治疗冠心病患者产生急性左心衰竭，该类药物有一定疗效。硝酸甘油或硝酸异山梨醇可降低升高的左室舒张末压和周围血管阻力以改善心排血量,与利尿剂正性肌力药物联合尚可一次性推注双硝酸异山梨醇10～20mg治疗急性肺水肿,紧急舌下含化硝酸甘油和双酸异山梨醇亦有暂时疗效。有证据表明,难治性心衰EF<25%者,静脉滴注亦有益处。VHeFT-Ⅰ和VHeft-Ⅱ试验证明,肼苯达嗪+双硝酸异山梨醇和依那普利对降低病死率有效;VHeFT-Ⅰ尚观察到前者EF增加。第八页，共34页。副作用和禁忌症1.头痛，血管扩张作用，复性血红蛋白2.血压下降，眩晕，恶心、呕吐3.眼压增高，故青光眼禁用4.禁与万艾可(Viagra)合用5.撤药综合征第九页，共34页。耐受性和预防舌下应用硝酸盐,避免连续接触血管平滑肌可防止耐药,但合用皮肤接触或口服制剂产生交叉耐药性。连续静脉点滴硝酸甘油24~48小时则减少周围和冠状循环作用,间歇给药,耐药性不发生。为避免耐药,应有8～12小时无药期。主要方法是间断和非对称方式给药,硝酸甘油制剂夜间停用12～14小时。口服制剂一日多次者，采用偏时性给药，最后一次不晚于下午6时，静脉制剂除危重患者外，不采用24小时持续滴注。第十页，共34页。β肾上腺素能受体阻滞剂(β-blocker)能够选择性的阻断肾上腺素能β受体的一组药物,简称β-阻滞剂。60年代开始发现为萘心定（pronethalol），但副作用和毒性大，同种的普萘洛尔（propranolol），过去称为心得安，首先进入美国，以后在世界范围广泛应用。40多年来药理学上已取得可喜进展，种类大量增加，临床应用日趋广泛于心血管系统和其他疾病，但是不同类型药物存在着差别。第十一页，共34页。β受体阻滞剂的药理和分类（一）表β-阻滞剂的分类类别和制剂部分激动作用膜稳定作用(内源性交感活性)(奎尼丁样作用)第一类:非选择性(β1+β2)阻滞第一组氧烯洛尔Oxprenolol＋＋阿赖洛尔Alprenolol希丙洛尔Penbutolol第二组普萘洛尔Propranolol－＋第三组布新洛尔Bucindolol＋－卡替洛尔Carteolol吲哚洛尔Pindolol第四组索他洛尔Sotalol－－噻吗洛尔Timolol纳多洛尔Nadolol第十二页，共34页。β受体阻滞剂的药理和分类（二）第二类:心脏选择性(β1)阻滞第一组醋丁洛尔Acebutolol＋＋第三组普拉洛尔Practolol＋－第四组阿替洛尔Atenolol－－美托洛尔Metoprolol－－倍他洛尔Betaxolol－－贝凡洛尔Bevantolol－？比索洛尔Bisoprolol－－艾司洛尔Esmolol－－第三类:非选择性阻滞+α阻滞第二组拉贝洛尔Labetolol－＋*卡维地洛尔Carvedilol＃地瓦洛尔Dilevalol＋－第四类:心脏选择性阻滞+α阻滞(尚无制剂)*：直接血管扩张#：由于β2激动血管扩张，有的作者列入本组Δ：延长动作电位时间第十三页，共34页。β受体阻滞剂的药代动力学（一）β受体阻滞剂间存在药效学重要变异,也有药物动力学的不同。一些药物是脂溶性,在肝脏经过广泛“首次通过代谢”,并迅速透过血脑屏障，代表有普萘洛尔、美托洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔和拉贝洛尔。另一些药物是亲水性，尿中以原形排泄，脑穿透率低，不依靠肝代谢，在肾功能衰竭时半衰期增加，代表可有阿替洛尔和索他洛尔等。需要指出β-阻滞剂的治疗持续时间不能以简单的半衰期估算，而药物动力学受体阻滞作用减退仅36％。此外有些受体阻滞剂代谢物也有效。第十四页，共34页。β受体阻滞剂的药代动力学（二）

表2临床应用的β受体阻滞剂药代动力学药物生物利用率%半衰期h脂溶性分布容积L/kg蛋白结合%原型尿排泄%活性代谢产物Acebutolol403~4低1.62630~40有Atenolol406~7非常低0.7585无Betaxolol8916~22非常低0.15015无Bisoprolol>909~12中2.926~3350无Carteolol856低4.023~3050~70有Esmolol-0.15低3.4552有Labetalol256~8中/高9.4505无Metoprolol503~7中5.6125无Nadolol3020~24非常低2.13076无Penbutolol10026高?50~70<10?Propronolol362~3高3.9930.5有Pindolol953~4低2.04035~40无Sotalol1005~13非常低1.3<175无Timolol504中1.8<1015无第十五页，共34页。β受体阻滞剂的应用剂量表3β受体阻滞剂的应用剂量

制剂效力*平均静脉剂量(mg/kg)平均口服剂量(mg/日)

Acebutolol0.30.4600~1200Atenolol0.550~100Betaxolol8.020~40Bisoprolol2.5~10Esmolol0.2-Labetalol20~300200~1200Metoprolol1.00.15100~950Nadolol1.040~240Oxprenolol1.00.2160~320Propronolol1.00.1580~320Pindolol4.00.1520~40Sotalol<1.5200~640Timolol6.01.0/次0.6mg/h10~60*与propronolol比较#总量范围第十六页，共34页。不稳定型心绞痛临床应用β受体阻滞剂广泛应用于治疗不稳定型心绞痛，有一些前瞻性随机试验验证其优点。硝苯地平/美托洛尔(HINT)比较了537例不稳定型心绞痛，美托洛尔200mg/日趋于减少心电图测定的缺血事件，48小时内心肌梗死发生有减少趋势，其他研究也证实相似的结果。第十七页，共34页。副作用和安全性不良反应可分为两类：1、由于β受体阻滞产生的药理结果；2、与β受体阻滞无关的反应。重要并发症为心力衰竭、窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、支气管阻塞，疲劳和精神抑郁。急性下壁心肌梗塞早期，尤其合并右室梗塞要慎重给药。老年人要注意“首次剂量综合征”表现明显血流动力学障碍，严重心动过缓及休克。第十八页，共34页。钙离子拮抗剂钙拮抗剂（Calciumantagonists）又称钙通道阻滞剂（Calciumchannelblockers），60年代开始介入临床。已熟知为一组对心肌、窦房结功能、房室传导、周围血管和冠状循环有广泛作用的药物。这组化合物抑制慢通道钙离子的Ｌ型通道。各种制剂目前广泛应用于心血管系统疾病，包括高血压病、冠心病、心律失常和心肌病等。长期优点包括血管床的保护、减少高血压引起的左室肥厚和改善舒张功能。第十九页，共34页。钙离子拮抗剂的分类概况Ⅰ、苯烷基胺类（Phenylalkylamines）：为罂粟碱衍生物，主要是维拉帕米（维拉帕米，Verapamil）。Ⅱ、双氢吡啶类（1.4-dihydropyridines）：硝苯地平（Nifedipine），尼群地平（Nitredipine），尼莫地平（尼莫通，尼达尔，Nimodipine），尼索地平（Nisodipine），非洛地平（波依定、康宝得维，Felodipine），氨氯地平（络活喜，Amlodipine），拉西地平（乐息平，Lacidipine）乐卡地平（再宁平，Lercanidipine）等。Ⅲ、苯噻嗪类(Benzothiazepines):主要是地尔硫卓(又名硫氮卓酮、合心爽，Diltiazem)。第二十页，共34页。钙离子拮抗剂分类第一代Ⅰ，硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓，半衰期短，生物利用率低，血浆药物浓度波动大，血管选择性差，负性肌力作用强。第二代Ⅱa，缓释或控释剂型，缓释异搏定、缓释非洛地平、缓释地尔硫卓、降低峰浓度，增加谷浓度。Ⅱb，提供血管选择性，负性肌力变性作用减弱，仍短半衰期，大多数为二氢吡啶类。第三代Ⅲ，长半衰期，氨氯地平，半衰期35~50小时。第二十一页，共34页。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)药理作用机制1.ACEI有一些特殊基团，如巯基(-SH)、羧基(-COOH)和磷酸基(-PO2)等与ACE的Zn结合而酶失活，Ang-Ⅱ生成抑制。2.对缓激肽系统的作用和前列腺素系统的作用，使缓激肽降解减慢而发挥其扩张血管作用，缓激肽浓度升高促进前列腺素生成，而强烈扩张血管。3.作用于交感神经系统，直接对抗交感传递和α受体阻滞。4.可能的机制有副交感活性增强，重调压力反射，抑制血管加压素的作用。第二十二页，共34页。ACEI对心脏血管系统的效应1.不仅降低血压，并减轻高血压的心肌肥厚。2.降低交感神经张力。3.治疗慢性充血性心力衰竭作用超过其他血管扩张剂，降低前后负荷。4.改善冠脉循环和心肌供血。5.防止再灌注性心肌损伤，促进心肌“顿抑”的恢复。6.防止再灌注性心律失常，尤其室性心律失常。7.改善心室的重塑。8.防止内皮细胞损害后冠状动脉再狭窄。9.消除氧自由基，防止心肌损伤。10.改善心衰患者肾小球滤过率及肾血流量。11.利尿作用，尤其合用利尿剂。12.改善低血钾。13.减少血小板聚集，前列腺素合成增加。14.减轻RAAS激活，卡托普利等甚至提供巯基可防止或延缓硝酸盐的耐药性。15.改善心衰患者的运动耐量。16.对血脂有良好作用，高浓度脂蛋白胆固醇（HDL－C）上升，胆固醇（TC）和三酯甘油酯（TG）下降，减少脂质向血管内膜转移，防止动脉硬化。17.增加机体对胰岛素的敏感性，促进糖的利用，改善胰岛素抵抗。第二十三页，共34页。ACEI药代动力学和常用剂量大多数为ACEI的前体，生物利用率低，为25-60%，多脂溶性。蛋白结合差，赖诺卡利10%,苯那普利、福辛普利75%。肝功能关系大，肝功不良应用赖诺普利大多数由肾排出，部分药物有双重代谢途径，福辛普利、雷米普利、佐芬普利、司匹普利和泉多普利肾功障碍一般不用调整剂量，本身有活性者较前体起效快，可用于急症，长效者稳定降压，注意谷/峰比值。增加胰岛素敏感性，赖诺普利最强，卡托普利、依那普利、喹那普利及雷米普利亦可见。第二十四页，共34页。药代动力学及常用剂量(一)

药物化学基因前体脂溶性卡那普利(Captopril)－SH＋阿拉普利(Alacepril)－SH○＋佐芬普利(Zofenopil)－SH○＋＋＋西拉普利(Cilazapril)－COOH○＋苯那普利(Benazepril)－COOH○＋地拉普利(Delapril)－COOH○＋＋依那普利(Enalapril)－COOH○＋＋伊达普利(Imidapril)－COOH○＋赖诺普利(Lisinopril)－COOH○

莫西普利(Moexipril)－COOHO＋培多普利(Perindopril)－COOH○＋喷妥普利(Pentopril)－COOH○喹那普利(Quinapril)－COOH○＋＋雷米普利(Ramipril)－COOH○＋司匹普利(Spirapril)－COOH○＋泉多普利(Trandopril)－COOH○＋＋福辛普利(Fosinopril)－PO2○＋＋＋第二十五页，共34页。

药代动力学及常用剂量(二)

药物达峰时间(h)半衰期(h)剂量(mg)卡托普利(Catopril)1.02.06.25-100(bid-tid)阿拉普利(Alacepril)1.01.9佐芬普利(Zofenopil)1.05.5西拉普利(Cilazapril)4.04.02.5-10(qd)苯那普利(Benazepril)1.521.05-40(qd)地拉普利(Delapril)1.31.57.5-60(bid)依那普利(Enalapril)4.016.05-20(qd)伊达普利(Imidapril)6.08.02.5-10(qd)莫西普利Moexipril）1.52-93.75-15(qd)赖诺普利(Lisinopril)7.013.010-80(qd)培多普利(Perindopril)4.09.04-8(qd)喷妥普利(Pentopril)0.60.7喹那普利(Quinapril)2.03.020-40(qd)雷米普利(Ramipril)3.012.010-40(qd)司匹普利(Spirapril)2.530.0泉多普利(Trandopril)4.016-241-4(qd)福辛普利(Fosinopril)3.012.020-40(qd)第二十六页，共34页。冠心病应用该类药物有广泛的适应症，首选是应用于高血压病，有相关的多中心试验，包括著名的HOPE试验，还有主要治疗高血压病、心力衰竭、心肌梗死和心肌病及糖尿病肾病等。除高血压病以外，对冠心病有重要防治作用。第二十七页，共34页。ACEI副作用1.由于肾上腺受抑制使醛固酮下降而使血钾升高。2.因扩张小动脉而引起急性血压下降，造成低血压，故首次应小剂量。3.充血性心力衰竭时肾小球滤过率下降，应用ACEI时应监测肾功能。4.干咳副作用发生较多，发生率11%-26%。不同的ACEI发生率不同，机制尚未完全阐明。一种认为与抑制内源性激肽的分解，增加呼吸道平滑肌分泌前列腺素慢反应物质和神经激肽Ａ等刺激咽喉－气管内的Ｃ受体有关。另一看法可能与ACE遗传基因不同有关，DD型ACE易发生干咳。第三种认为，不同的ACEI对ACE活性中心的Ｃ区和Ｎ区亲合力不同，Ｃ区负责催化Ａng-I变成Ａng-Ⅱ，Ｎ区负责催化缓激肽水解，有的ACEI对Ｎ区影响较小，干咳反应增加。5.相关神经性水肿发生率约0.1%，机制与干咳原因相似，喉水肿可致命。6.偶见有皮疹、味觉异常、粒细胞减少、蛋白尿和肾功能衰竭。第二十八页，共34页。AngⅡ受体拮抗剂分类Ⅰ类二苯四咪唑类：氯沙坦(losartan,科素亚)、坎地沙坦(Candesartan,达洛斯)、依贝沙坦(Irbesartan,安博维)、替米沙坦(Telmisartan,美卡素)Ⅱ类非苯四咪唑类：EprosartanⅢ类非杂环类：缬沙坦(Valsartan,代文)第二十九页，共34页。AngⅡ受体拮抗剂应用剂量制剂半衰期(h)常用剂量氯沙坦2(代谢产物6~9)50~100mg/d缬沙坦980~160mg/d依贝沙坦75~300mg/d替米沙坦2440~80mg/d坎地沙坦4~16mg/d第三十页，共34页。Ang受体拮抗剂在冠心病中的临床应用该制剂优点为：(1)除妊娠、哺乳及严重肾动脉狭窄外，几乎没有