巡讲会抑郁与复发

巡讲会抑郁与复发第1页，共42页，2023年，2月20日，星期四主要内容预防复发是治疗精神分裂症的关键思瑞康®：有效预防精神分裂症复发通过改善精神分裂症的抑郁症状，降低复发率治疗依从性佳，患者更少复发2第2页，共42页，2023年，2月20日，星期四精神分裂症概述常见精神疾病常有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍1复发率高首发患者中，反复发作或不断恶化的比率较高1,2病程多迁延约占精神科住院患者的一半以上1就诊和治疗率低往往不及时11.舒良主编.精神分裂症防治指南.北京大学医学出版社2007年6月第1版:1、26.2.袁国锋,朱熙锡.中华医学会首届国际行为医学大会论文2007:269-271.3第3页，共42页，2023年，2月20日，星期四首发精神分裂症的5年复发风险高RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry1999;56(3):241-247.Robinson等对104例首发精神分裂症患者的复发风险进行研究95%CI：70.6-93.2%第4页，共42页，2023年，2月20日，星期四5复发的危害复发对患者、医疗工作者、社会和家庭的危害对于患者：进一步丧失工作、学习、人际交往和生活能力1对于医疗工作者：增加治疗难度加大不良结局的可能性1治疗依从性差2对于社会和家庭：沉重的经济负担11.郝伟主编.精神科疾病临床诊疗规范教程.北京大学医学出版社2009年4月第1版:177.2.袁国锋,朱熙锡.中华医学会首届国际行为医学大会论文2007:269-271.3.董高怀,王玲花.临床医药实践杂志2004;13(2):123-124.4.张树森等.中国全科医学2002;5(3):221-222.预防复发是治疗精神分裂症的关键，也是延长患者在社会工作时间的主要手段和方法2,3预防复发的方法：1.改善精神症状，提高治疗效果2.减少药物副反应，提高治疗依从性4第5页，共42页，2023年，2月20日，星期四影响复发的因素精神分裂症抑郁症状治疗依从性抑郁症状(随访4.5年)7.5年随访期中的抑郁发生率(%)无抑郁症状鲜有抑郁症状亚抑郁RDC抑郁症无抑郁症状(n=11)649189鲜有抑郁症状(n=13)38232315亚抑郁(n=8)2525050RDC抑郁症(n=14)01429574.5年随访中出现RDC抑郁症的患者在随后7.5年随访中复发抑郁症的概率为57%1精神分裂症伴严重抑郁的患者对药物治疗反应差、复发和再入院率高、社会和职业功能差、总体转归欠佳、且影响生活质量、增加自杀风险(10-15%)21.SandsJR,HarrowM.SchizophrBull1999;25(1):157-171.2.LeeKU,etal.HumPsychopharmacol2009;24(6):447-452.第6页，共42页，2023年，2月20日，星期四7精神分裂症抑郁症状增加复发风险抑郁症状使精神分裂症急性症状期延长2倍以上使精神分裂症急性复发的危险增加3倍患者入院的主要原因中占40%1精神分裂症后抑郁患者复发风险更高与自杀、社会和职业功能损伤相关21.刘学军,郭田生.国际精神病学杂志2006;33(3):129-131.2.OosthuizenP,etal.WorldPsychiatry2006;5(3):172-176.第7页，共42页，2023年，2月20日，星期四精神分裂症抑郁症状发生率高抑郁症状在精神分裂症中较为常见1评估首发精神分裂症患者抑郁症状发生率及预后意义的研究

(N=70)21.LeeKU,etal.HumPsychopharmacol2009;24(6):447-452.2.KoreenAR,etal.AmJPsychiatry1993;150(11):1643-1648.第8页，共42页，2023年，2月20日，星期四精神分裂症合并抑郁的患者比例宋建成,吉中孚.国外医学精神病学分册2000;27(1):23-27.流行病学研究结果9第9页，共42页，2023年，2月20日，星期四10抑郁症状可见于精神分裂症各个阶段抑郁作为精神分裂症的前驱症状抑郁在精神分裂症的急性发作期出现慢性精神分裂症的抑郁症状前驱期急性期慢性期精神分裂症病程谌霞灿.临床和试验医学杂志2008;7(9):157-158.第10页，共42页，2023年，2月20日，星期四影响复发的因素精神分裂症抑郁症状治疗依从性1.林建荣等.中国神经精神疾病杂志2000;26(3):152-155.2.张玲等.中国神经精神疾病杂志2010;36(10):603-606.自变量回归系数标准回归系数标准偏回归系数副反应(X1)-0.41630.0419-0.6675就医条件(X2)0.19640.06690.5037病情(X3)0.20650.06180.4883氯氮平(X4)0.16430.05240.3296教育程度(X5)0.14300.04640.2539个性(X6)0.10750.05440.2238奋乃静(X7)0.11380.05010.2184家庭态度(X8)0.08970.04390.1507总病程(年)(X9)-0.02340.0068-0.063近期服药(月)(X10)0.01010.00170.0067以上10项因素，经F检验，P<0.01依从性相关因素的多元逐步回归分析1药物治疗依从性差是精神分裂症患者复发的主要原因药物副反应是影响精神分裂症患者治疗依从性的重要因素2第11页，共42页，2023年，2月20日，星期四12主要内容预防复发是治疗精神分裂症的关键思瑞康®：有效预防精神分裂症复发通过改善精神分裂症的抑郁症状，降低复发率治疗依从性佳，患者更少复发第12页，共42页，2023年，2月20日，星期四13改善精神分裂症抑郁症状，预防复发有效治疗精神分裂症的抑郁症状对提高疗效、改善患者生活质量，降低自杀率相当重要1当抑郁是精神分裂症急性复发的信号时，应该使用和增加抗精神病药物，早期干预急性复发的信号可以改善预后2抗精神病药治疗可改善急性期抑郁症状，降低首发精神分裂症患者的复发率31.LeeKU,etal.HumPsychopharmacol2009;24(6):447-452.2.刘学军,郭田生.国际精神病学杂志2006;33(3):129-131.3.RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry1999;56(3):241-247.第13页，共42页，2023年，2月20日，星期四精神分裂症维持治疗预防复发如果没有维持治疗，60-70%的患者会在1年内复发；约90%的患者会在2年内复发(APA精神分裂症治疗指南)1中断抗精神病药物治疗使复发风险增加近5倍(HR=4.89)2维持治疗的治疗目标预防再一次疾病的发作或预防原已比较稳定的病情恶化进一步缓解症状提高药物维持治疗的依从性恢复社会功能、回归社会等3通过积极的维持治疗，精神分裂症的复发率可降低至15%41.PracticeGuidelinefortheTreatmentofPatientswithSchizophrenia,2ndEd2004.2.RobinsonD,etal.ArchGenPsychiatry1999;56(3):241-247.3.郝伟主编.精神科疾病临床诊疗规范教程.北京大学医学出版社2009年4月第1版:177-180.4.于建新.国外医学精神病学分册1995;22(4):205-208.第14页，共42页，2023年，2月20日，星期四抗精神病药维持治疗：有效改善抑郁症状OosthuizenP,etal.WorldPsychiatry2006;5(3):172-176.抗精神病药物可以显著改善基线明显的抑郁症状，维持期内未见复发Oosthuizen等对57例首发精神病患者的抑郁症状进行研究获缓解患者未获缓解患者CDS均分6543210-1-206w3m6m9m12m15m18m21m24m时间**P<0.05*第15页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®维持治疗改善抑郁等情感症状KasperS.DepressAnxiety2004;20(1):44-47.BPRS因子I包括躯体关注、焦虑、罪恶感、抑郁36825717312496715952474233n=时间(周)自基线急性期的BPRS因子I评分改变均值思瑞康®150-750mg/天完成156周随访的33例患者的平均BPRS因子I评分急性期开始扩展期开始-2.5-2.0-1.5-1.0-0.5-0.0-0.5412243652647688104128156第16页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®药理机制独特，疗效广谱1.GoldsteinJM,etal.EuropeanPsychiatry2008;23:S192-S303.2.FreedmanR.NEnglJMed2003;349:1738-1749.3.McIntyreRS,etal.ExpertOpinPharmacother2007;8(9):1211-1219.4.HoracekJ,etal.CNSDrugs2006;20(5):389-409.5.DekeyneA,etal.Psychopharmacology(Berl)2008;199(4):549-568.阳性症状阴性症状情感症状认知障碍√√√√√√√√√思瑞康®1-5拮抗D2受体1,2,4调节5-HT受体1-5抑制NET1,3拮抗5-HT2C受体5部分激动5-HT1A受体3,4拮抗5-HT2A受体2-4第17页，共42页，2023年，2月20日，星期四18调节5-HT受体的作用激动5-HT1A受体激动突触前膜5-HT1A受体，抑制5-HT的合成与释放，产生抗焦虑作用1激动突触后膜5-HT1A受体，产生抗抑郁作用1拟DA作用，改善抗精神病药的锥体外系反应1拮抗5-HT2A受体使DA脱抑制释放，激动后突触D1受体，改善阴性症状1使DA释放增加，激动D2受体，减少EPS发作1拮抗5-HT2C受体：控制情感，抗抑郁21.杨甫德等.中国医院用药评价与分析2008;8(4):250-252.2.DekeyneA,etal.Psychopharmacology(Berl)2008;199(4):549-568.3.GoldsteinJM,etal.EuropeanPsychiatry2008;23:S192-S303.

18第18页，共42页，2023年，2月20日，星期四拮抗NET的作用1.梁栋等.心血管病学进展2006;27(6):793-796.2.AndersenJ,etal.ProcNatlAcadSciUSA2011;108(29):12137-12142.去甲肾上腺素转运体(NET)是存在于交感神经突触前膜上的一种微量膜蛋白1通过NET神经元将释放的去甲肾上腺素(NE)重新摄取回到突触前膜中1NET再摄取作用对调控突触间隙中NE浓度、终止神经冲动信号、维持受体对神经递质的敏感性至关重要1通过拮抗NET介导的递质再摄取增加细胞外的NE浓度，从而可以发挥抗抑郁作用219第19页，共42页，2023年，2月20日，星期四去甲喹硫平：主要的活性人血浆代谢物；NET：去甲肾上腺素转运体；NE：去甲肾上腺素去甲喹硫平与NET紧密结合，竞争NE的再摄取使得NE游离于突触间隙，提高突触间隙NE浓度，发挥抗抑郁作用思瑞康®是目前唯一在治疗剂量时对NET有抑制作用的非典型抗精神病药思瑞康®是唯一在治疗剂量时可通过NET抑制作用

发挥抗抑郁疗效的非典型抗精神病药物GoldsteinJM,etal.EuropeanPsychiatry2008;23:S192-S303.20第20页，共42页，2023年，2月20日，星期四SOLO研究设计路亚洲等.上海精神医学2010;22(5):291-299.SOLO=SeroquelOpenLabelmOnotherapySOLO开放性、单组、多中心临床研究2006.12~2007.12，11家医疗机构精神分裂症急性发作患者(N=129)主要疗效终点PANSS评分次要疗效终点情感症状[MADRS]睡眠质量和社会功能[PSQI、GAS]思瑞康®患者入组标准符合CCMD-3精神分裂症的诊断标准年龄18-60岁因精神分裂症急性发作在精神专科住院治疗总病程1个月-5年PANSS总分≥60分；妄想、概念紊乱或幻觉中至少一项评分≥4分给药方案第1天50mg，第4天加量到300mg，第7天加量到600-750mg从第8天到第24周，研究者可在600-750mg/天范围内调整剂量研究期间可短期使用苯海索、劳拉西泮或劳拉西泮的等效物，禁止使用心境稳定剂、其他抗精神病药或抗抑郁剂21第21页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®单药：MADRS评分路亚洲等.上海精神医学2010;22(5):291-299.SOLO基线第1周第2周第4周第6周第8周*与基线相比：P<0.01*****-(3.60±0.52)-1-2-3-4-5-6-7-8-9MADRS评分自基线的改变值思瑞康®600mg-750mg(N=124)0-(5.45±0.53)-(6.88±0.53)-(8.29±0.53)-(8.54±0.54)基线MADRS总分：12.06±8.40分22第22页，共42页，2023年，2月20日，星期四SPECTRUM研究设计国际性、多中心(85个中心、13个国家)、开放研究精神分裂症患者(N=509)既往抗精神病药治疗后耐受性差/疗效不佳主要终点临床获益指数*(ICB)自基线的改变次要终点疗效[PANSS/CGI/CDSS]思瑞康®(平均剂量505mg/天)*源于CGI(临床总体印象量表)疗效指数，评估疗效及不良反应患者入组标准年龄18-65岁DSM-IV标准诊断为精神分裂症既往抗精神病药治疗后耐受性差/疗效不佳给药方案治疗前3天维持原抗精神病药的剂量，第4-7天减少50%的剂量，直至第8天停用既往所有抗精神病药思瑞康®于第1天的剂量为50mg，第2天增量至100mg，第3天200mg，第4天300mg，第5-8天增量至800mg；第9-84天内，医生可根据患者情况在300-750mg的范围内灵活调整剂量SPECTRUMSPECTRUM=SeroquelPatientEvaluationonChangingTreatmentRelativetoUsualMedicationDeNayerA,etal.IntJPsychiatrClinPract2003;7:59-66.23第23页，共42页，2023年，2月20日，星期四患者基线特征DeNayerA,etal.IntJPsychiatrClinPract2003;7:59-66.基线特征男性/女性(%)57/43平均年龄(范围，岁)35(17-68)*自首次诊断后的平均时间(SD，年)8.7(9.1)平均体重(SD，kg)72.4(17.7)平均BMI(SD，kg/m2)25.87(5.86)换药原因(%)疗效不佳/耐受性差/未记录69.5/29.7/0.8既往抗精神病药(%)奥氮平单药13.0利培酮单药10.8典型抗精神病药单药36.5联合用药27.9低剂量氟哌啶醇(≤10mg/天)**8.4其他11.8*2例不符合年龄标准的患者也加入研究，但仅纳入安全性和ITT人群**属于典型抗精神病药单药治疗的一部分SPECTRUM24第24页，共42页，2023年，2月20日，星期四基线抑郁症状显著/不显著患者的CDSS评分DeNayerA,etal.IntJPsychiatrClinPract2003;7:59-66.LVCF：末次观察值向前结转(缺失值用最后一次可观测值代替)CDSS总分均值与基线相比：*P=0.002**P≤0.00104812***********基线第6周第12周第12周LVCF基线第6周第12周第12周LVCF基线抑郁症状显著患者基线抑郁症状不显著患者6CDSS评分≤6：无临床抑郁症状SPECTRUM25第25页，共42页，2023年，2月20日，星期四Small研究设计SmallJG,etal.CurrMedResOpin2004;20(7):1017-1023.三项双盲、安慰剂对照、随机研究(Borison1996；Small1997；Arvanitis1997)精神分裂症急性恶化期患者(N=620)评估标准BPRS总分BPRS阳性症状群评分BPRS兴奋、紧张、抑郁项评分BPRS因子I评分SANS总分患者入组标准符合DSM-III-R慢性或亚慢性精神分裂症急性恶化期的诊断标准CGI疾病严重度评分≥4分Small1997和Arvanitis1997)研究：BPRS总分≥27分，4项阳性症状群中的2项评分≥3分Borison1996研究：BPRS总分≥45分，4项阳性症状群中的2项评分≥4分思瑞康®150-750mg/天(n=422)安慰剂(n=198)Arvanitis1997研究同样比较了氟哌啶醇组，但未纳入分析RSmall26第26页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®vs.安慰剂：第一周末的BPRS抑郁症状SmallJG,etal.CurrMedResOpin2004;20(7):1017-1023.SmallBPRS抑郁单项评分自基线至第1周的LSM改变值改善-0.4-0.3-0.2-0.10.0思瑞康®150-750mg/天(n=422)安慰剂(n=198)P<0.0527第27页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®

vs.安慰剂：BPRS抑郁症状SmallJG,etal.CurrMedResOpin2004;20(7):1017-1023.Small与安慰剂相比：*P<0.05**P<0.01***P<0.001自基线起BPRS因子I评分LSM值的变化(KVCF)6543210.0-0.01-0.02-0.03-0.04-0.05-0.06思瑞康®150-750mg/天(n=422)安慰剂(n=197)时间(周)***********改善28第28页，共42页，2023年，2月20日，星期四TESIS研究设计PerezV,etal.IntClinPsychopharmacol2008;23(3):138-149.多中心、自然观察性(real-life)、可变剂量、对照研究2002.3~2004.10，西班牙77所急性医院专科病房精神分裂症患者(N=492)思瑞康®(n=367)主要终点治疗相关EPS治疗后最常出现(≥5%)的不良事件(AE)次要终点治疗精神病、抑郁症状、攻击/敌对的疗效性功能相关AE利培酮(n=125)由医生根据患者情况判断应用思瑞康®或利培酮，及其剂量3:1患者入组标准年龄≥18岁进入急性医院专科病房接受治疗DSM-IV标准诊断为精神分裂症、精神分裂症样、情感性精神分裂症住院首周内思瑞康®或利培酮作为常规临床治疗给药剂量出院时：思瑞康®平均剂量719.6mg/天，利培酮组8.0mg/天治疗12个月时：思瑞康®平均剂量718.5mg/天，利培酮组7.0mg/天TESIS29第29页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®vs.利培酮：CDSS评分PerezV,etal.IntClinPsychopharmacol2008;23(3):138-149.CDSS评分自基线的改变值随访6个月第1周第2周出院随访12个月与利培酮相比：*P=0.036**P=0.037n=312n=110n=273n=97n=342n=121n=342n=121n=342n=121***0-1-2-3-4-5思瑞康®利培酮TESIS30第30页，共42页，2023年，2月20日，星期四31主要内容预防复发是治疗精神分裂症的关键思瑞康®：有效预防精神分裂症复发通过改善精神分裂症的抑郁症状，降低复发率治疗依从性佳，患者更少复发第31页，共42页，2023年，2月20日，星期四副反应与依从性的关系相关因素(x±s)完全依从部分依从不依从FPBPRS总分26.4±7.132.7±7.046.5±8.114.38<0.01焦虑抑郁4.2±1.55.2±1.67.9±2.32.13>0.05

缺乏活力4.8±2.25.1±2.510.0±3.12.87>0.05

思维障碍4.3±2.16.5±2.816.1±4.415.58<0.01

激活性3.1±1.04.8±1.15.9±2.01.93>0.05

敌对猜疑4.1±1.95.3±2.49.9±3.14.10<0.05SDSS2.7±0.94.8±1.210.1±3.315.48<0.01TESS3.8±2.56.4±3.711.7±5.43.99<0.05SDSS：社会功能缺陷筛选量表；TESS：副反应量表1.何克应等.临床精神医学杂志2000;10(1):7-9.2.林建荣等.中华精神科杂志2000;33(2):89-92.3.于建新.国外医学精神病学分册1995;22(4):205-208.药物副反应对服药依从性产生负性影响，与国内外研究的情形基本一致1患者对副反应少而轻的药物的依从性高2提高精神分裂症患者对维持治疗的依从性，即可大大降低复发率3第32页，共42页，2023年，2月20日，星期四抗精神病药物治疗的收益与风险抗精神病药物维持治疗可降低精神分裂症的复发率，减少再住院率不少临床研究显示，第二代抗精神病药对精神分裂症多维症状具有广谱疗效；且较少发生第一代抗精神病药常见的锥体外系不良反应和泌乳素水平升高，提高了患者的依从性，促使患者早日回归社会但在抗精神病药物治疗过程中，出现多种不良反应，影响患者的生活质量或治疗依从性舒良主编.精神分裂症防治指南.北京大学医学出版社2007年6月第1版:60.33第33页，共42页，2023年，2月20日，星期四0：安慰剂水平；±：极小；+：轻微；++：中等；+++：严重§：剂量依赖性；§§：静坐不能、震颤ChengappaKN,etal.ExpertRevNeurother2004;4(6Suppl2):S17-25.非典型抗精神病药的耐受性比较不良事件思瑞康®氯氮平利培酮奥氮平齐拉西酮阿立哌唑EPS00+++++§§镇静/嗜睡+++++++++++泌乳素升高±0+++§±±0体重增加+++++++++++0粒细胞缺乏0++±±00体位性低血压+++++++±QT延长±+±±+034第34页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®各剂量vs.安慰剂：EPS发生率ArvanitisLA,etal.BiolPsychiatry1997;42(4):233-246.思瑞康®35第35页，共42页，2023年，2月20日，星期四思瑞康®vs.利培酮：EPS发生率PerezV,etal.IntClinPsychopharmacol2008;23(3):138-149.EPS总体肌张力失调肌僵直运动机能减退运动过度震颤静坐不能**********与利培酮相比：*P<0.001**P=0.015***P=0.046TESIS36第36页，共42页，2023年，2月20日，星期四非典型抗精神病药的镇静作用非典型抗精神病药物相对效能(mg)常用剂