原发性痛风和高尿酸血症认识误区与对策

高尿酸血症及痛风分类原发性继发性分子代谢缺陷生成过多排泄减少10%90%嘌呤生成增多核酸转换增加肾脏排泄减少第一页，共58页。内容痛风的历史回顾痛风的临床特点痛风发病机制的现代认识痛风的认识误区第二页，共58页。痛风的历史回顾痛风病是人类最古老的代谢性疾病之一，早在公元前五世纪医学文献中就有关于痛风的记载。多见于社会上层人士如达官贵人、才子佳人，因此又称之为“富贵病”。第三页，共58页。由于病因和发病机制不清，直到13世纪人们对痛风仍然束手无策，甚至认为痛风是由于魔鬼啃咬脚趾所致。痛风的历史回顾第四页，共58页。公元1679年，荷兰著名生物学家列文•霍克(Leeuwenhoek)用显微镜观察痛风患者关节腔积液时，发现了大量针样的结晶体，后来科学家证实为尿酸钠结晶。痛风的历史回顾第五页，共58页。1899年德国的Freudweiler在试验中发现，如果将尿酸钠结晶注入动物关节腔内，将引起急性关节炎。1961年McCarty&Hollander应用偏光显微镜观察痛风石时发现，痛风石的主要成分为尿酸钠结晶。上述发现证实了尿酸钠结晶是导致痛风性关节炎的元凶，从此对痛风与尿酸的关系有了更进一步的认识。痛风的历史回顾第六页，共58页。急性痛风性关节炎的临床特点年龄：首发常在40岁左右部位：60-70%首发于拇指跖关节反复发作累及多关节大关节受累导致关节积液常发生于夜间或清晨性质：疼痛剧烈，拒摸皮肤发红、发亮，并可导致脱屑、瘙痒。第七页，共58页。慢性痛风性关节炎第八页，共58页。第九页，共58页。第十页，共58页。第十一页，共58页。痛风间歇期痛风发作可自行缓解进入间歇期无明显症状，仅为血尿酸水平增高如不及时控制血尿酸(5-6mg/dl)，则随时间推移，痛风发作愈加频繁，持续更久，症状更重。第十二页，共58页。第十三页，共58页。痛风发病机制的现代认识第十四页，共58页。痛风的发病机制

痛风关节炎的急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致，是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应血尿酸突然↑，尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐。血尿酸突然↓，痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。尿酸盐晶体的形成和在关节腔内的沉积是痛风发病的始动因素。

第十五页，共58页。痛风的发病机制第十六页，共58页。NALP3介导了尿酸盐晶体诱导的IL-1β的大量生成第十七页，共58页。IL-1β介导了炎症级联反应第十八页，共58页。痛风性关节炎发病机制尿酸盐晶体在关节沉积激活NALP3炎症复合体激活caspase-1IL-1β增加IL-8,IL-4,IL-6等炎症因子释放痛风性关节炎发作第十九页，共58页。认识误区之一1.高尿酸血症患者必然得痛风2.血尿酸水平正常不会得痛风第二十页，共58页。血尿酸>420umol/L时，正常体温下，尿酸钠即可结晶析出，沉积在关节、滑膜、软骨、骨周围软组织引起炎症过程。但是临床研究发现，大多数高尿酸血症患者并不发生痛风，大约只有5-12%的患者最终发展为痛风，机制不清。第二十一页，共58页。尿酸水平(umol/L)痛风发生率>540umol/L7.0-8.8%420-540umol/L0.37-0.5%<420umol/L0.1%血尿酸水平与痛风发病率第二十二页，共58页。认识误区之二单纯高尿酸血症无任何临床症状，不必治疗。第二十三页，共58页。短期内高尿酸血症不会引起明显的临床症状，但长期高尿酸血症可直接引起机体组织和器官的损伤，有些损伤是严重的、不可逆的，甚至是致死的。第二十四页，共58页。高尿酸血症的危害血尿酸升高沉积于关节沉积于肾脏沉积于血管壁沉积于胰腺B细胞痛风性关节炎痛风性肾病尿酸结石动脉粥样硬化诱发或加重糖尿病关节变形尿毒症加重冠心病高血压第二十五页，共58页。高尿酸血症诱发糖代谢紊乱糖尿病患者中伴高尿酸血症者约占2〜50％高尿酸血症患者糖尿病的发生率为5.1〜15.74％国内有一调查结果显示，高尿酸血症患者中，IFG占20%，IGT40%，DM26%。第二十六页，共58页。高尿酸血症诱发高血压Olivetti心脏研究：尿酸水平每增加1mg/dl、发生高血压的危险增加23%、基础血尿酸水平是高血压发病的最强的独立预测危险因素。KaiserPermanentMultiphasicHealthCheckup研究：高血压发病随基础尿酸水平增加而升高，第五分位组（7mg/dl）较第一分位组（4mg/dl）发生高血压的危险增加2.19倍。第二十七页，共58页。高尿酸血症诱发和加重心脑血管疾病Gertler等早在1951年就首次提出尿酸与冠心病之间可能存在复杂的相互作用，但直到近年，高尿酸血症与心脑血管事件之间的关系才受到人们的广泛关注。迄今，至少有约20个大规模、多中心试验，分析了尿酸和心血管疾病的关系，涉及10万例以上研究对象，其中支持尿酸作为独立的心血管危险因素的研究有10多项。第二十八页，共58页。高尿酸血症诱发死亡著名的芝加哥心脏研究结果提示，尿酸是女性全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素，血尿酸每升高１mg/dl，危险性增加48％；在男性尿酸与冠心病死亡相关联但不是独立的危险因素。NHANESⅢ研究结果显示，血尿酸水平＞6mg/dl就可成为冠心病的独立危险因素，血尿酸水平＞7mg/dl可成为脑卒中的独立危险因素。第二十九页，共58页。认识误区之三只要饮食控制的好，就能长期维持血尿酸水平正常，因此高尿酸血症患者饮食控制要严格，尽量不用药物或少用药物治疗。第三十页，共58页。尿酸是人类嘌呤代谢的终产物内源性：体内氨基酸分解代谢产生占体内总尿酸的80％外源性：从食物中的核苷酸分解而来占体内总尿酸的20％第三十一页，共58页。

核蛋白核酸腺嘌呤鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤氧化酶（XO）

高尿酸血症和痛风的发病机制HGPRT食物细胞20%内源性80%尿酸PRPP体内的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在磷酸核糖焦磷酸酰胺转换酶(PRPP)↑次黄嘌呤鸟嘌呤核糖转换酶(HGPRT)↓次黄嘌呤黄嘌呤氧化酶(XO)↑第三十二页，共58页。认识误区之四关注疼痛的缓解，轻视降尿酸治疗第三十三页，共58页。

关注疼痛的缓解，轻视降尿酸治疗痛风之痛堪称疼痛之冠，绝大多数患者难以忍受，痛风发作时，迅速缓解疼痛是所有患者最大的愿望。目前临床上有许多镇痛药物，如果合理施治，疼痛能得以缓解。疼痛缓解后，许多病人拒绝继续用药治疗，特别是降尿酸治疗，导致痛风反复发作。因为有关资料显示，将血尿酸长期维持在正常低限水平是预防痛风发作的最有效措施。第三十四页，共58页。认识误区之五急性痛风性关节炎急性期仍使用降尿酸药物第三十五页，共58页。分期治疗的原则痛风急性期，主要以镇痛为主，不能使用降尿酸药物。因为急性期机体排泄尿酸的能力已发挥到极致。缓解期，主要以降尿酸为主，根据肾脏尿酸排泄能力，合理选择降尿酸药物。慢性期，镇痛和降尿酸同时进行，但镇痛药物最好小剂量联合长期用药。第三十六页，共58页。认识误区之六

过度强调药物的副作用，拒绝急性痛风性关节炎特效药---秋水仙碱治疗第三十七页，共58页。药物均有副作用，但痛风和高尿酸血症对机体造成的损伤远甚于药物的副作用。痛风患者如果不使用药物，疼痛在短期内将难以缓解，并发症将不可避免的发生。机体有强大的自我修复能力，即使不能完全自我修复，目前有许多药物可以促进机体的恢复。痛风和高尿酸血症对机体的损伤是长期的，达到一定程度所造成的损伤是不可逆的。第三十八页，共58页。秋水仙碱药典:首次1mg，以后每2～3小时0.5mg直至①疼痛缓解②出现恶心、呕吐或腹泻③24h总量达6mg以后改0.5mgTid维持目前观点：0.5mgBid第三十九页，共58页。认识误区之七

痛风性关节炎使用抗生素治疗，并认为非常有效。第四十页，共58页。尿酸盐在关节腔内沉积激活自身免疫系统导致急性痛风性关节炎的发作。在此过程中，并无细菌、病毒或其他病原微生物的参与。目前使用的所有抗生素除抑菌、杀菌外，并无调节自身免疫系统的功能。因此，对痛风不但没有治疗效果，但抗生素的副作用却难以避免。第四十一页，共58页。临床上确有些痛风患者使用抗生素输液治疗后疼痛明显缓解，应如何解释呢？其一，急性痛风性关节炎有自限性，病程在一周左右可自行缓解，输液治疗的疗效可能与自然病程重叠；此外，心理暗示在其中也起一定的作用。其二，在输液的液体中，除了抗生素以外，可能同时使用了糖皮质激素如地塞米松，而糖皮质激素能缓解痛风的疼痛早已被证实.第四十二页，共58页。众所周知，糖皮质激素有明显的副作用，如股骨头坏死、骨质疏松、向心性肥胖等，因此，除非一般消炎镇痛药物无效，一般不考虑首选糖皮质激素治疗。第四十三页，共58页。认识误区之八使用降尿酸药物治疗的同时，不用碱化尿液的药物及嘱病人大量饮水。第四十四页，共58页。尿酸沉积在组织和脏器将导致机体的损伤，因此，抑制尿酸盐在组织和肾脏中的沉积是预防和治疗痛风及其慢性并发症的关键所在。尿酸在酸性环境中容易形成针样晶体在组织中沉积，在碱性环境中，尿酸溶解度升高，一方面不容易形成晶体沉积下来；另一方面，已形成的晶体可以溶解，并随尿液排出体外。因此，所有血尿酸水平升高的患者，特别是血尿酸水平超过560umol/L的患者，均应使用碱化尿液的药物。所有高尿酸血症患者均应使用碱性药物第四十五页，共58页。

碱化尿液的药物

碱化尿液，增加尿酸盐溶解度:将尿pH维持在6.5-6.89范围为宜常用的碱性药物为碳酸氢钠或枸橼酸钠口服枸橼酸盐：枸橼酸根可干扰结石形成：枸橼酸钠、枸橼酸钾（10-20毫升,3/日）枸橼酸-枸橼酸钠合剂（苏氏合剂）:10-20毫升,3/日(枸橼酸140克+枸橼酸钠98克+蒸馏水1000毫升)第四十六页，共58页。认识误区之九任何尿酸药物都能用于痛风病人的治疗第四十七页，共58页。别嘌呤醇及其代谢产物（氧嘌呤醇）次黄嘌呤黄嘌呤尿酸血尿酸尿尿酸黄嘌呤氧化酶（－）抑制尿酸合成药1.别嘌呤醇第四十八页，共58页。别嘌呤醇：用法及不良反应用法：一般0.1g-0.3g/日不良反应过敏性皮炎，重者发生剥脱性皮炎肝功能损害，急性肝细胞坏死骨髓抑制：粒细胞减少、血小板降低尤其是与硫嘌呤、硫唑嘌呤合用时易于发生上消化道出血个别报告有“黄嘌呤肾病”或结石

第四十九页，共58页。促尿酸排泄药丙磺舒：主要抑制肾小管对尿酸的再吸收,自小剂量起用:0.25bid~0.5tid最大剂量<2g/d苯磺唑酮：抑制肾小管对尿酸的再吸收，排尿酸作用较丙磺舒强:50mgbid~100mgtid苯溴马隆(立加利仙)：抑制肾小管对尿酸的再吸收，为强有力的利尿酸药，毒性作用轻微，不影响肝肾功能:25~100mgqd第五十页，共58页。

苯溴马隆(立加利仙)适应症各种原因引起高尿酸血症患者，包括肾功能不全的高尿酸血症患者（GFR>20ml/min）不良反应：腹泻，胃肠不适，皮疹禁忌症及注意事项不宜用于严重肾功能损害患者(GFR<20ml/min）治疗期间每日饮用液体量不少于1.5~2升孕妇慎用第五十一页，共58页。苯溴马隆作用部位第五十二页，共58页。降尿酸新药1.新黄嘌呤氧化酶抑制剂-febuxostat(非布索坦)为一种非选择性嘌呤XO抑制剂无别嘌呤醇