出血性与血栓性疾病诊断和治疗

Hematology:thediagnosis,treatment,prevention,andinvestigationof

disordersofthehematopoietic,hemostaticandlymphaticsystemsanddisordersoftheinteractionofthebloodandbloodvesselwall.

血液学研究:从事造血、止血和淋巴系统疾病以及血液与血管壁相互作用异常性疾病的诊断、治疗、预防研究HématologieClinique（临床血液学）HématologieBiologique（实验血液学）现在是1页\一共有59页\编辑于星期四初期止血机制

TXA2

ADP纤维蛋白原凝血酶

PF4-TGPDGF纤维蛋白PGI2聚集白色血栓释放粘附

vWFECSE现在是2页\一共有59页\编辑于星期四Boneuetal.SangThromboseVaisseaux.1998;10:291-313.XaIIVIIa组织因子Ca2+XIa内源性途径外源性途径XIXXIIIaXIXIIXIIa可溶性

纤维蛋白纤维蛋白原纤维蛋白凝块XaVaPLCa2+VII凝血酶IIaIXaVIIIaCa2+PL二期止血(凝血过程)

凝血瀑布中-因子Xa的核心作用Xa因子：核心因子连接两个凝血途径Xa因子作用于凝血连锁反应的诱导水平和放大水平1个分子Xa因子产生1800个凝血酶分子现在是3页\一共有59页\编辑于星期四血小板膜糖蛋白与血小板的止血功能活化聚集粘附（Fn：纤维结合蛋白，Coll：胶原，Ec：内皮细胞）现在是4页\一共有59页\编辑于星期四粘附SZ1GPIX中国科学1986,Blood1987SZ2GPIb中国科学1986,Blood1987聚集SZ21GPIIIaThromb.Hemostas.1987

中华内科杂志1987SZ22GPIIbThromb.Hemostas.1987

中华血液杂志1987

活化SZ51GMP140 (P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990现在是5页\一共有59页\编辑于星期四（一）遗传性血管壁功能异常：遗传性毛细血管扩张症、艾-唐氏综合症（Ehlers-Danlos综合症）(二）血小板异常：

血小板减少:先天性纯巨核细胞生成障碍

血小板功能异常:巨大血小板综合征(BSS,GPIb-IX-V缺乏)

血小板无力症（GT,GPIIb-IIIa缺乏）

血管性血友病（VWD,VWF异常）

(三)遗传性凝血功能异常：

血友病A、血友病B、(血管性血友病)因子V缺乏症、因子X缺乏症、因子VII缺乏症、先天性低（无）纤维蛋白原血症、因子XIII缺乏症等

(四)遗传性纤维蛋白溶解亢进：遗传性α2-PI缺乏症、先天性纤溶酶原活化抑制物缺乏症遗传性出血性疾病

现在是6页\一共有59页\编辑于星期四血小板无力症(GT)GPIIb-IIIacontent（SZ-21）DFFND:daughterF:fatherN:normalNormalalleleMetAlaPheLeuArgATGGCCTTCCTTCGA

MutantalleleMetAlaPheLeuStopATGGCCTTCCTTTGA现在是7页\一共有59页\编辑于星期四血小板无力症的基因缺陷病例类型受影响的缺陷GPIIb-IIIa

亚单位含量UCSFI型GPIIIa插入（7.2Kb）无Iraqi-JewishI型GPIIIa丢失（11Kb）缺如MilwankeeI型GPIIIa丢失（13Kb）缺如SuzhouI型GPIIb无义点突变无（C1751-T）（IIb：Arg584-终止码）Guamanian变异型GPIIIa错义点突变正常（G373-T）（IIIa：Asp119-Tyr）ParisI变异型GPIIIa错义点突变50%

（T2259-C）(IIIa：Ser752-Pro）RuanC,etal:25thCongressofISH,LaRev.Invest.Clinica1994,Suppl:153-162现在是8页\一共有59页\编辑于星期四血小板无力症分子基础血小板GPIIbGPIIIa29种GPIIb基因缺陷21种GPIIIa

基因缺陷R584XHotspot国际血栓与止血大会资料国内湖南、法国、日本、印度等随后证实该突变现在是9页\一共有59页\编辑于星期四血管性血友病现在是10页\一共有59页\编辑于星期四病例1

女，7岁，皮肤瘀斑、反复鼻衄5年余。WBC6.11×109/L，RBC599×109/L，Plt402×109/L。APTT58.1s，PT11.6s，TT18.9s，Fg2.18g/L；FⅧ:C2%，Ⅸ:C83%诊断：甲型血友病（轻型）

APTT76s，PT13.7s，TT16.9s，Fg2.6g/L；FⅧ:C2%;vWF:Ag2%BT20min。血小板聚集：ADP90%，Risto1%。诊断：血管性血友病（3型）现在是11页\一共有59页\编辑于星期四血管性血友病概述血管性血友病是由于VWF质或量异常导致的一类 遗传性出血性疾病发病率：23—110/百万人口出血原因：血小板黏附功能降低、或凝血因子 VIII浓度降低出血症状具有异质性

VWF是由血管内皮细胞和巨核细胞合成，VWF多 聚体分子量大小500kDa到20,000kDa，血浆浓 度为7-10μg/ml现在是12页\一共有59页\编辑于星期四VWF介导血小板黏附于损伤的血管壁.VWF是凝血因子VIII载体，稳定和保护因子VIII.VWF结构和功能结合区现在是13页\一共有59页\编辑于星期四血管性血友病分型1型,VWF量部分缺乏(75%),病例2

2型,VWF质异常(25%)

3型,VWF完全缺乏(5%),病例1

◆2A型,血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物，血小板黏附能力下降

◆2B型,血浆中缺乏大分子量VWF多聚物，与血小板GPIb的 结合能力增强 ◆2M型,血浆中VWF多聚物分布正常，血小板黏附能力下降 ◆2N型,血浆中VWF多聚物分布正常，与因子VIII结合能力 明显下降现在是14页\一共有59页\编辑于星期四血管性血友病各型的发病率(1992-1995)(1995-1999)

1型75%41.2%61.5%2型20-25%38.8%28.6%3型<1-5%20%9.89%文献报导

苏州阮长耿.1979.40例血管性假血友病-诊断标准的探讨.输血与血液学，3(2):15陈竺.1983.血管性假血友病变异型38例分析.中华内科杂志，22:762现在是15页\一共有59页\编辑于星期四病例2.1型VWD女,16岁。右下肢肿胀一天。长跑后右下肢肿胀，疼痛。PE:轻度贫血貌，右下肢肿胀，局部皮温正常，压痛明显。有鼻衄，月经量增多史。血常规：Hb82g/LWBC6.8X1O9，PLT96X109CT：右下肢软组织肿胀。BT>20分钟，APTT44.7，PT11.7，TT15.2ADP（2um)53.4,53.2,59.8Risto(1,25)12.7,10.1,15.3

(2.5)48.351.653.9vWF:Ag21.7%,血浆中存在各种分子量的多聚物。现在是16页\一共有59页\编辑于星期四VWD临床表现特征1.自幼发病，以皮肤、粘膜出血为主，表现为瘀点、淤斑、鼻出血和牙龈出血，女性月经增多；关节、肌肉血肿少见；重者可发生内脏出血。2.可有自发性出血或外伤、手术后过度出血。3.不同的病理类型，出血程度不一致。4.有或无出血表现家族史，符合常染色体显性或隐形遗传规律。女性月经增多从月经初潮时即有此现象并可导致缺铁性贫血。有报道，13%月经过多妇女的病因为VWD。部分女性VWD患者发生出血性卵巢囊肿或黄体破裂出血，引起急腹症。

VWD妇女出血、流产的发生率增高，尤其是妊娠头三个月。20%-25%的VWD产妇可发生延迟性产后出血过多。现在是17页\一共有59页\编辑于星期四VWD实验室检查1出血筛选检查

1.1全血细胞计数

1.2APTT/PT1.3血浆纤维蛋白原测定

2VWD诊断实验

2.1血浆VWF抗原测定（VWF:Ag）

2.2血浆VWF瑞斯托霉素辅因子活性（VWF:RCo）

2.3血浆因子VIII凝血活性（FVIII:C）3VWD分型诊断实验

3.1

血浆VWF多聚体分析

3.2瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）

3.3血浆VWF胶原结合试验（VWF:CB）

3.4血浆VWF因子VIII结合活性（VWF:FVIIIB）现在是18页\一共有59页\编辑于星期四我院近年来已发现了150例VWD患者，（1型vWD占62.6%），与同期诊断的血友病患者数相比约为0.8:1。

vWF定量测定(SZ-29,-34)vWF多聚体凝胶电泳(SZ-29)vWF与因子Ⅷ的结合试验vWF与胶原的结合试验现在是19页\一共有59页\编辑于星期四血浆VWF多聚物凝胶电泳图

血浆中缺乏大中分子量VWF多聚物

N2B2A现在是20页\一共有59页\编辑于星期四VWD治疗VWD治疗原则是：

刺激血管内皮细胞释放VWF的药物；替代治疗使用血源性或重组VWF制剂；其他止血药物和促进伤口愈合药物。1，1-去氨基-8-右旋-精氨酸血管加压素（DDAVP）2，选用血源性含VWF制剂或重组VWF制剂，如条件限制可使用冷沉淀物或新鲜血浆。3，抗纤溶药物6-氨基己酸和氨甲环酸（tranexamicacid），局部使用凝血酶或纤维蛋白凝胶现在是21页\一共有59页\编辑于星期四血栓性血小板减少性紫癜现在是22页\一共有59页\编辑于星期四血栓性血小板减少性紫癜(TTP)

VWF裂解紊乱经典五联症:微血管性溶血性贫血血小板减少性紫癜如未及时抢救,病死率>90%血浆置换治疗,病死率可<20%妊娠可诱发本病。

近年来发现，TTP的发病与vWF裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性严重降低有关。发病率:约4/100万多见于成年人,尤以女性多见

中枢神经系统症状肾脏损害发热现在是23页\一共有59页\编辑于星期四VWF裂解蛋白酶

(VWF-CP,ADAMTS13)CUBSMPCysDSpacer12345678CUBMetalloproteaseDisintegrinThrombospondin1A

Disintegrin-likeAndMetalloproteasewithThromboSpondin-1repeats在ADAMTS家族中该酶排于第13位现在是24页\一共有59页\编辑于星期四现在是25页\一共有59页\编辑于星期四遗传性TTP：

ADAMTS13基因突变。继发性TTP：发生于造血干细胞移植后、或有药物服用、中毒、妊娠、流产、感染及自身免疫病等病史。获得性TTP：产生抗ADAMTS13自身抗体。现在是26页\一共有59页\编辑于星期四Exon/Intronmutationtypemutationposition

AA

domainExon6

missence

577CTR193WMetalloproteaseIntron12

insertion1435+2GTSpliceCysteine-richExon21

missence2708CTS903LTSP1-5Exon25

missence3283CTR1095WTSP1-8

TheADAMTS13mutationdiscoveredinJIH现在是27页\一共有59页\编辑于星期四诊断要点1.有微血管病性溶血的临床及实验室证据；2.有血小板减少与出血倾向，骨髓中巨核细胞正常或增多；3.有神经、精神异常；4.有肾脏损害的表现；5.发热。典型者具备以上五连征。具备前三项且能除外DIC等疾病时，应高度怀疑本病，需与HUS、DIC、妊高症等鉴别。我们已经开展血浆ADAMTS13活性及其抑制物测定，有助于临床诊断。现在是28页\一共有59页\编辑于星期四TTP治疗1.治疗原则

本病较凶险，死亡率高。在诊断明确或高度怀疑本病时，不论轻型或重型都应尽快开始积极治疗。轻型患者可首选药物和新鲜冰冻血浆输注，重型患者除药物治疗外应尽早行血浆置换等疗法，以降低死亡率。2.治疗方案（1）血浆置换疗法：为首选治疗，应采用新鲜血浆、新鲜冰冻血浆作血浆置换。（2）免疫抑制治疗：口服泼尼松或静脉滴入氢化可的松或地塞米松。也可以静注或静脉滴注长春新碱，或选用其他免疫抑制剂。（3）静脉滴注免疫球蛋白：不作为第一线疗法，适用于血浆置换无效或多次复发的病例。（4）脾切除：用于血浆置换无效或多次复发的病例。现在是29页\一共有59页\编辑于星期四血流改变

血流淤滞与涡流血管损伤血小板因素：血小板增多、血小板活化

凝血因素：纤溶因素：

纤溶活性降低胶原、微纤维暴露血小板活化凝血因子释放血栓形成血栓形成机制血栓形成是机体促凝血活性与抗凝血活性失衡的结果抗凝功能减弱促凝功能增强凝血因子活性增高抗凝蛋白缺陷血液成分改变现在是30页\一共有59页\编辑于星期四内源性凝血途径

外源性凝血途径

共同凝血途径接触激活FXIFXIaFXIIaHMWKFIXFIXa组织因子PLFVIIaTFPITFPICa2+PL*FVIIIaAT-IIIFXCa2-PLAT-IIIFIIFIIaFgFMFXIIIFXIIIacFbCa2+Ca2+AT-IIIAT-III二期止血(凝血过程)示意图FXa*FVa*Pc,Ps现在是31页\一共有59页\编辑于星期四动脉血栓定义(病理生理学):在动脉粥样硬化血管内形成一个富含血小板的血栓临床后果:

累及多处动脉血管床(如,PAD患者发生心梗和中风的危险性增高)导致心肌梗死、缺血性中风、血管性死亡的主要原因现在是32页\一共有59页\编辑于星期四动脉血栓:病理过程阻塞急性事件栓塞慢性缺血动脉粥样硬化斑块斑块产生裂隙或完全破裂

血栓与粥样斑块融合血栓形成稳定性斑块现在是33页\一共有59页\编辑于星期四动脉粥样硬化血栓形成*是

全世界的主导死因†11.世界卫生报告2001.日内瓦:WHO;2001.死亡率(%)*心血管疾病、缺血性心脏病和脑血管疾病†全世界的定义是WHO成员国的各区域(非洲、美洲、中东、欧洲、东南亚和西太平洋)现在是34页\一共有59页\编辑于星期四血栓栓子血管壁损伤血小板附着血小板激活血小板聚集动脉血栓栓子的形成现在是35页\一共有59页\编辑于星期四抗血小板药物药物作用环节第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用

Ticlopidine,波立维ADP活化抑制剂临床应用第二代Reopro,PLATGPIIb-IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1,SZ118GPVI受体抑制剂动物实验

AjvW2,SZ-2“vWF-GPIb”抑制剂动物实验

82D6A3,SZ123“vWF-胶原”抑制剂动物实验现在是36页\一共有59页\编辑于星期四肾上腺素胶原凝血酶ADP花生四稀酸血栓烷A2GPIIb-IIIa受体GPIIb-IIIa拮抗剂(Reopro)第一、第二代抗血小板药物的作用机制噻氯吡啶氯吡格雷阿司匹林现在是37页\一共有59页\编辑于星期四SZ1GPIXScienceinChina

1986,Blood1987SZ2GPIbScienceinChina1986,Blood1987SZ21GPIIIaThromb.Hemostas.1987

普莱(PLAT)单抗

中华内科杂志1987SZ22GPIIbThromb.Hemostas.1987

ChineseJofHematology1987

SZ51GMP140(P-Selectin)Nouv.Rev.Fr.Hematol.1990现在是38页\一共有59页\编辑于星期四普莱单抗(PLAT,SZ-21)对

CFRs的抑制作用普莱单抗(mg/Kg)CFRs抑制率％现在是39页\一共有59页\编辑于星期四“十一五”

863计划生物和医药技术领域重大项目

疫苗与抗体工程

抗体—临床研究项目(11项)1.肿瘤抗体药物2.心血管疾病抗体药物

抗血小板糖蛋白IIb/IIIa抗体 (2006AA02A247)3.自身免疫病抗体药物抗自身免疫病拮抗剂

现在是40页\一共有59页\编辑于星期四抗血小板药物

药物作用环节第一代阿司匹林环氧酶抑制剂临床应用

Ticlopidine,波立维ADP活化抑制剂临床应用第二代Reopro,PLATGPIIb-IIIa受体抑制剂临床应用第三代JAQ1,SZ118GPVI受体抑制剂动物实验AjvW2,SZ-2“vWF-GPIb”抑制剂动物实验

82D6A3,SZ123“vWF-胶原”抑制剂

动物实验现在是41页\一共有59页\编辑于星期四静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症定义：

由于抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性分子缺陷或存在获得性血栓形成危险因素引发静脉系统血栓栓塞性疾病。静脉血栓栓塞症（VTE）形式表现，包括深静脉血栓形成（DVT）和肺血栓栓塞症（PTE）。现在是42页\一共有59页\编辑于星期四DVTandPE=auniquethromboticprocessVTE同一疾病,不同发病部位,不同阶段的不同表现

现在是43页\一共有59页\编辑于星期四

VTE的危险因素——遗传性1）

抗凝血酶III缺乏

7）凝血酶原20210A基因突变2）先天性异常纤维蛋白原血症8）XII因子缺乏3）蛋白C缺乏

9）纤溶酶原缺乏4）蛋白S缺乏

10）纤溶酶原不良血症5）V因子Leiden突变

11）纤溶酶原激活物抑制（活性蛋白C抵抗）12）抗心脂抗体综合征6）高同型半胱氨酸血症现在是44页\一共有59页\编辑于星期四ThereareremarkabledifferenceininheritedriskfactorsbetweenCaucasianandChineseVTEpatients.

AnticoagulantdeficiencyOther/UnknownOther/UnknownAnticoagulantdeficiencyAPC-R(Geneticdefect?)FVLeidenProthrombinG20210AInChineseVTEInCaucasianVTE现在是45页\一共有59页\编辑于星期四

VTE的危险因素——继发性创伤/骨折外科手术后脑卒中肾病综合征中心静脉插管吸烟妊娠/产褥期急性心肌梗死恶性肿瘤肥胖长途航空或乘车旅行口服避孕药真性红细胞增多症高龄现在是46页\一共有59页\编辑于星期四遗传性易栓症无症状血栓事件获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症获得性易栓症遗传性易栓症获得性易栓症与遗传性易栓症的关系获得性易栓症往往是遗传性易栓症患者血栓事件的诱发因素几种获得性易栓症并存易发生血栓现在是47页\一共有59页\编辑于星期四VTE在中国并不少见骨折创伤患者的DVT发生率：12.4%

1606例骨科住院患者DVT的总体发生率在20%以上。 PE其实如此多见Country/Region ExtrapolatedIncidence PopulationEstimatedUsedPulmonaryembolisminAisa(ExtrapolatedStatistics)

China 3,103,863 1,298,847,624India 2,545,205 1,065,070,6072Japan 304,288 127,333,0022HongKong 16,381 6,855,125现在是48页\一共有59页\编辑于星期四国内VTE的诊治实际情况“多发而少见”:高漏诊率,高误诊率漏误诊率几达九成首诊漏诊或误诊后,多次复诊仍误诊

不规范诊治现象依然存在:抗凝不足,溶栓过滥虽然较前已有明显改观未能积极开展预防现在是49页\一共有59页\编辑于星期四现在是50页\一共有59页\编辑于星期四药物类型给药途径

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射时疼痛且不方便治疗窗窄疗效不可预测能引起肝素诱导的血小板减少症出血发生率高长期应用有导致骨质疏松的风险治疗窗窄疗效不可预测需要监测出血发生率高与许多药物、食物之间存在相互作用注射时疼痛且不方便能引起肝素诱导的血小板减少症长期应用有导致骨质疏松的风险长期抗凝治疗者需加用华法林注射时疼痛且不方便长期抗凝治疗者需加用华法林可能增加大出血风险传统抗凝药物存在临床使用局限性诸