依托循证,回归实践稳定性冠心病患者积极降脂治疗(REVERSAL)

冠心病的基本概念冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis）狭窄痉挛血栓形成心肌缺血、缺氧冠心病第一页，共46页。ACS临床上的冠心病类型不稳定型心绞痛急性心肌梗死（有或无ST段抬高）心源性猝死稳定性冠心病稳定型心绞痛有心肌梗死病史*有冠脉血运重建病史**在TNT研究中，指1个月前有心肌梗死病史或有冠脉血运重建病史第二页，共46页。稳定性冠心病：潜存风险大，不容忽视患病率高发生心梗和猝死风险高第三页，共46页。Framingham心脏研究：

稳定型心绞痛患者发生心梗和猝死的风险大男性心绞痛患者的心梗和猝死发生率Circulaion.1993;88:2548-2555.心梗和猝死发生率(%)第四页，共46页。从冠心病发病机制

看稳定型心绞痛患者的潜在心血管风险ECG标志物氧需求增加心肌梗死因心绞痛恶化接受血运重建ST段改变CurrOpinCardiol21:492–502.········冠脉动脉粥样硬化斑块不稳定主要心血管终点死亡心血管终点因心绞痛住院生活质量心肌缺血氧供减少第五页，共46页。稳定型心绞痛患者：存在多个不稳定斑块IntJCardiol.2005Jul10;102(2):201-6

结论：在稳定性心绞痛患者中，约1/3的患者冠脉中存在多个易损斑块。易损斑块的出现具有累积效应，一个易损斑块的出现意味着可能会出现更多的易损斑块。第六页，共46页。Circulation2004;110:928-933

稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂235名患者：急性心梗(AMI,n=122)和稳定性心绞痛(SAP,n=113)检测手段：IVUS用IVUS检测，稳定型心绞痛患者冠脉中至少一个斑块破裂的发生率31％第七页，共46页。稳定性冠心病＝斑块稳定第八页，共46页。稳定性CHD与ACS有共同的病理机制：

动脉粥样硬化斑块形成及斑块破裂冠脉粥样硬化ACS急性心肌梗死不稳定型心绞痛猝死稳定性CHD稳定型心绞痛严重狭窄需血运重建PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S第九页，共46页。ACS住院患者中，近60%是既往已确诊的冠心病患者赵冬，第六届国际心脏病预防大会报告曾确诊冠心病58％北京，1994-2002年第十页，共46页。追本溯源，积极他汀治疗稳定斑块，

是改善ACS和稳定性CHD患者预后的根本积极他汀治疗稳定斑块稳定斑块ShishehborMH,etal.Circulation.2003;108:426-431降低LDL-C抗炎症抗氧化……外膜脂质核脂质核外膜不稳定斑块第十一页，共46页。研究显示，

稳定性冠心病患者积极他汀治疗，

可稳定斑块，更多降低事件！REVERSAL：积极他汀治疗阻断斑块进展

TNT、IDEAL：积极他汀治疗更多降低事件1.StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-10802.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,3523.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第十二页，共46页。入选患者：冠心病需进行诊断性冠脉血管造影寻求临床证据的患者冠心病的血管造影证据为任一冠状动脉发生≥1处病变且管腔直径缩小≥20%冠状动脉左主支管腔直径缩小≤50%IVUS检查的血管（目标血管）至少有30mm管腔狭窄≤50%年龄为30-75岁REVERSAL：入选患者为稳定性冠心病StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十三页，共46页。筛选*阿托伐他汀80mg/天普伐他汀40mg/天REVERSAL：干预策略

--强化他汀治疗vs.标准治疗设计–前瞻、随机、双盲、多中心研究背景–美国34家社区及三级护理医院双盲期随访18个月进行IVUS检查*包括基线血管内超声(IVUS)安慰剂导入期随机分组654例患者StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080第十四页，共46页。进展逆转2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg与基线相比显著进展P=0.001与基线相比无显著差异P=0.98-0.4%REVERSAL结果：阿托伐他汀积极治疗阻断了斑块进展，常规治疗组斑块进展仍在继续第十五页，共46页。虚线为平均值95%可信区间的上限和下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080REVERSAL：

LDL-C降低幅度>50%，方能阻断斑块进展20151050-5-10-15-80-70-60-50-40-30-20-1001020%LDL-C改变动脉粥样硬化斑块改变.mm3两个治疗组(阿托伐他汀，普伐他汀，N=502)第十六页，共46页。TNT研究：

入选患者为稳定性冠心病三类人群稳定型心绞痛有心肌梗死病史有冠脉血运重建病史ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第十七页，共46页。TNT研究干预策略：

阿托伐他汀80mg积极治疗vs10mg标准治疗中位随访时间4.9年N=10001阿托伐他汀80mg/天阿托伐他汀10mg/天有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL(6.8mmol/L)随机、双盲到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡与操作无关的非致死性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中主要终点患者群ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352第十八页，共46页。阿托伐他汀积极治疗将LDL-C降得更低，

进一步降低主要心血管事件风险主要心血管事件累积发生率％相对危险降低22％*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手术相关性心梗，心脏骤停复苏，致死或非致死性脑卒中时间(年)LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,352阿托伐他汀10mgLDL-C降至101mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mgLDL-C降至77mg/dL(2.0mmol/L)HR=0.78(95%CI0.69,0.89)P<0.001012345600.020.040.060.080.100.120.14第十九页，共46页。TNT-心脏负担亚组分析：阿托伐他汀积极治疗使冠心病患者长期持续获益JohnLaRosa,2008ESCCongress原先的TNT研究，和大多数心血管终点研究一样，只评估了患者发生首次心血管事件的时间，因此可能无法完全显示强化降脂治疗的总体临床益处。冠心病患者常常发生不止一次的心血管事件，因此这项亚组分析非常重要。

——Dr.JohnLaRosa(纽约州立大学Downstate医学中心主任和医学教授)首次事件第2次事件第3次事件第4次事件第5次事件RRR(%)P值比值比（95%CI）1921<0.00012428290.0004<0.00010.0020.0180.40.60.81.01.2阿托伐他汀80mg更好阿托伐他汀10mg更好第二十页，共46页。IDEAL：基于4S结果，评估积极他汀治疗使LDL-C降得更低能否更多获益非致死性MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规治疗

vs安慰剂34%常规治疗

vs安慰剂37%常规治疗

vs安慰剂27%常规治疗

vs安慰剂26%常规治疗

vs安慰剂37%？？？？？积极治疗积极治疗积极治疗积极治疗积极治疗TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-138914年前，4S证实他汀对冠心病的二级预防作用，基于4S结果，IDEAL评估胆固醇降得更低能否更多获益4S结果IDEAL第二十一页，共46页。IDEAL和4S的入选人群：都是稳定性冠心病确诊为CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十二页，共46页。IDEAL基线LDL-C＝4S终点LDL-C4S(5.4年)阿托伐80mgN=8,888辛伐他汀20-40mgN=4,444TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445安慰剂辛伐他汀20-40mgIDEAL(5.5年)190125122?LDL-C(mg/dl)LDL-C(mg/dl)第二十三页，共46页。IDEAL主要终点：主要冠脉事件01234504812辛伐他汀阿托伐他汀HR=0.89,P=0.07

11%

P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏时间(年)累积危险(%)PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十四页，共46页。0481216012345累积危险(%)时间(年)IDEAL的次要终点：主要心血管事件辛伐他汀阿托伐他汀HR,0.87;95%CI,0.78-0.98;P=.02主要心血管事件：主要冠脉事件+致死或非致死性卒中13%

P=0.02PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十五页，共46页。IDEAL：阿托伐他汀积极降脂使终点事件进一步降低非致死性MI所有冠脉事件主要冠脉事件所有心血管事件血管重建术常规治疗

vs安慰剂34%常规治疗

vs安慰剂37%常规治疗

vs安慰剂27%常规治疗

vs安慰剂26%常规治疗

vs安慰剂37%积极治疗vs.

常规治疗11%(P=0.07)积极治疗vs.

常规治疗17%(P=0.02)积极治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗16%(P<0.001)积极治疗vs.

常规治疗23%(P<0.001)TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-2445第二十六页，共46页。综观15年他汀针对CHD患者的循证证据：

--阿托伐他汀相关研究证实强化他汀治疗使CHD患者更多获益研究名称完成时间干预阿托伐TNTIDEALGREACEALLINCE2005200520022004阿托伐80mgvs.10mg阿托伐80mgvs.辛伐20-40mg阿托伐平均24mgvs.常规阿托伐平均40mgvs.常规辛伐4SHPSSEARCH199420022008辛伐20-40mgvs.安慰剂辛伐40mgvs.安慰剂辛伐80mgvs.辛伐20mg普伐LIPIDCARE19981996普伐40mgvs安慰剂普伐40mgvs安慰剂氟伐LIPS2004氟伐80mgvs安慰剂瑞舒伐——TNT、IDEAL一致显示强化降脂更多获益SEARCH未能获益，且肌肉不良事件显著增加1.ModifiedfromLaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005,3522.PedersenTRetal.JAMA.2005;294:2437-24453.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.4.KorenMJetal.JAmCollCardiol2004;44:1772–95.TheScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-13896.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet2002;360:7–227.SEARCHStudyCollaborativeGroup.20088.NEnglJMed1998;339:1349-579.SACKSFM,etal.NEnglJMed1996;335:1001-910.SaiaF,etal.AmJCardiol2004;93:92–95第二十七页，共46页。TNT,IDEAL影响了AHA/ACC和NKF指南的更新研究影响的指南对指南的影响ASCOTPROVEITNCEPATPIII更新高危和中等高危患者LDL-C目标进一步降低，引入极高危概念：极高危患者LDL-C<70mg/dl；中等高危LDL-C<100mg/dl是可选择目标TNTIDEALAHA/ACC(2006)慢性冠心病患者LDL-C<70mg/dl是合理的CARDSADA(2007)年龄≥40岁的DM患者，无论基线LDL-C水平，均应使用他汀使LDL-C降低30-40%TNTNKF(2007)DM+CKD的患者，LDL-C<70mg/dl是可选择的目标SPARCLAHA/ASA(2006)无冠心病的动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA患者推荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险1.GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-2392.SmithSC,etal.Circulation.2006;113:2363-23723.AMERICANDIABETESASSOCIATION.DiabetesCare.2007;30(S1):S4-S414.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(S2):S12-S1545.AdamsRJ,etal.Stroke.2008;39第二十八页，共46页。2007年3月，基于TNT、IDEAL研究：

美国FDA批准的阿托伐他汀的5个新适应征ASCOT-LLACARDSTNTMIRACL

PROVEITSPARCLIDEALALLIANCEGREACE中危高危极高危美国FDA批准了阿托伐他汀针对心脏病患者的5种新适应征:非致死性心肌梗死；致死性或非致死性脑卒中；

某些类型心脏手术；

因心力衰竭住院；(立普妥是第一个被FDA批准可用于此病的降胆固醇药物）心绞痛美国立普妥产品说明书第二十九页，共46页。2008ACC年会：

ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCare第三十页，共46页。JACC2008;51(15):1512-1524

ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素<70mg/dL(1.8mmol/L)<100<80高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素<100mg/dL(2.6mmol/L)<130<90对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史第三十一页，共46页。2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化，CVD患者应控制LDL-C在50mg/dL动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC2008;51(15):1512-1524第三十二页，共46页。治疗目标值mg/dL（mmol/L)LDL-C<80(2.07)极高危:1)急性冠脉综合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<100(2.59)高危:1)冠心病或其等危症

2)10年危险性10-15%LDL-C<130(3.37)中危:（10年危险性5%-10%）LDL-C<160(4.14)低危:（10年危险性<5%）危险等级中国心血管病杂志2007年5月第5期390-413页2007年《中国成人血脂异常防治指南》推荐：

冠心病患者的降脂治疗要更积极第三十三页，共46页。坚持他汀足剂量治疗，患者获益更多

--2009年1月WHO更新了他汀的“规定日剂量”（DDD系统）之前的规定日剂量新的规定日剂量辛伐他汀15mg30mg洛伐他汀30mg45mg普伐他汀20mg30mg氟伐他汀40mg60mg阿托伐他汀10mg20mg09年WHO更新的各他汀“规定日剂量”均一致增加立普妥20mg临床常规治疗剂量为患者提供更多心血管保护第三十四页，共46页。ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.降低(%)P=0.0021P=0.0017P=0.0011P=0.034P=0.0001P=0.0032P=0.021总死亡率冠脉死亡率非致死性心梗不稳定心绞痛PTCA/CABG充血性心力衰竭脑卒中GREACE：阿托伐他汀平均24mg/日显著降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右-43-59-52-51-50-47-47-60-50-40-30-20-100第三十五页，共46页。小结1：稳定性CHD患者包括稳定型心绞痛、有MI的患者及有冠脉血运重建的患者稳定性CHD临床常见，潜在风险大，很多稳定性CHD患者会发生急性MI和猝死稳定性CHD患者应积极、足剂量他汀治疗以稳定斑块，减少事件第三十六页，共46页。循证证据是指导临床的重要依据，临床实践中，要选择循证证据最充分、高效、安全的他汀！临床实践中，CHD患者应如何选择他汀积极治疗？第三十七页，共46页。CURVESNASDACPediatricsStudy降脂疗效临床终点替代终点非心血管亚组分析ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1*GREACE*PROVEIT*ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascularBasisARBITER*ADCLTBONESLEADe糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVEIT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVEIT*阿托伐他汀里程碑研究是全球最大规模的他汀类药物临床研究：超过400项临床研究项目入选患者超过80,000名选择循证证据最为广泛、最强的他汀

--阿托伐他汀循证证据贯穿动脉粥样硬化全程第三十八页，共46页。选择符合指南强化降脂要求的他汀

--阿托伐他汀提供了无法超越的降脂疗效药物5mg10mg20mg40mg80mg瑞舒伐他汀38%43%48%53%*58%*阿托伐31%37%43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%#洛伐他汀——21%29%37%45%氟伐他汀10%15%21%27%33%普伐他汀15%20%24%29%33%1.BMJ2003:326;1-72.瑞舒伐他汀产品说明书

3.DaLemosJA.JAMA.2004;292:1307-1316.4.SEARCHStudyCollaborativeGroup.2008*FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg2#AtoZ和SEARCH研究中辛伐他汀80mg的肌肉不良事件，其使用备受争议3,4第三十九页，共46页。选择安全性经得起长期考验的他汀

--阿托伐他汀比辛伐他汀更多降低事件，更容易耐受回顾性观察性队列研究，219,429名无心血管病史患者，比较阿托伐他汀和辛伐他汀对患者心血管的影响。JacobsonTA,etal.MayoClinProc.2008;83(12):1316-1325避免CV事件的比例（%）0.900.910.920.930.940.950.960.970.980.991.0012340165,15850,340163,59949,930162,76249,715162,56149,671年阿托伐他汀平均16.8mg辛伐他汀平均29.1mgP<0.001第四十页，共46页。SEARCH

辛伐他汀80mg安全性受到挑战SEARCH入选12064例心梗患者，评估辛伐他汀80mg强化降脂与20mg降低LDL，以及叶酸联合VitB12与安慰剂降低同型半胱氨酸治疗7年的疗效。结果显示，辛伐他汀80mg强化治疗未能显著降低心血管事件风险，而肌病发生率显著增加。SEARCHStudyCollaborativeGroup