z-注射用肽微球说明书

药时引起的甲状腺C细胞肿瘤发生率相对较高。尚不清楚注射用那肽微球在人类中是否引起甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺(MTC)，因为尚无法确定注射用那肽微球引起啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤的人类有MTC的个人或史患者或有多发性内分泌腺瘤病2型(MEN2)患者禁用注射用那肽微球。告知患者使用注射用那肽微球时有发生MTC的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状(如颈部肿块、吞咽、呼吸、持续声嘶)。降钙素常规监测或甲状腺超声波检查对接受注射用那肽微球治疗患者MTC的检测价值尚不确定(见【注意事项】)。商品名称：百英文名称：ExenatideMicrospheresfor汉语拼音：ZhusheyongAisainatai注射用那肽微球活性成份为那肽分子量：4186.6注射用那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖注射用溶剂：羧甲基纤维素钠、氯化钠、聚山梨酯20

用于改善2型患者的血糖控制，适用于单用二甲双胍、磺脲类以注射用那肽微球注射用那肽微球(2mg)应每7天(每周)皮射一次。可在一天中的3注射用那肽微球由患者自行给药 告知患者在同一区域注射时，每周选择不同的部位。静脉注射或肌肉注射。用那肽注射液的适宜患者决定开始使用注射用那肽微球，其应停用艾塞那肽注射液。从那肽注射液换用注射用那肽微球的患者可能出现一那肽(注射用那肽微球和那肽注射液)临床数据源包含18项安慰那肽(注射用那肽微球和那肽注射液)最常见的不良反应主要与胃肠道相关(、、腹泻和便秘)。报告频率最高的单项不良反应是恶心，该反应与治疗刺激有关，并随时间减少。另外还发生了注射部位反应(痒、硬结、红斑)、低血糖(与磺脲类药物联用)和头痛。伴随注射用那肽微在各系统中，将不良反应按绝对频率高低以MedDRA首选术语分类列出，分类标准如下：十分常见(≥1／10)；常见(≥1／100<1／10)；偶见／1000，1／100)；罕见(≥1／10000，<1／1000)；十分罕见(<1／10000)和不详()。肾功能改变，包括急性肾衰竭、慢性肾衰竭、肾功能损害，肌酐升高见【注意事(INR)3升高见【药1依据注射用那肽微球已完成的长期有效性和安全性研究得出的比率(总计n=2868)(磺脲类注射用那肽微球与磺脲类药物联用时的低血糖发生率增加(24.0%在接受二甲双胍治疗的受试者中(3%vs19%)磺脲类药物治疗的受试者中(20%vs.42%)，联用注射用那肽微球的低血糖发在11项注射用那肽微球的研究中，大多数低血糖(99.9%,n=649)程度轻微,且在口服碳水化合物后治愈。一例受试者由于血糖值低(2.2mmol/l)被报最常报告的不良反应是。在接受注射用那肽微球治疗的受试者中，大约20%的人报告至少发生一起，那肽注射液每日2次治疗的受试者中则为34%。大多数为轻度到中度。继续治疗后，大多数开始时出现的受试者的反应频率随时间降低。在为期30周的对照试验期间由于不良退出的发生率：注射用那肽疗组中导致退出的最常见不良均为和。注射用那肽微球治疗的受试者中由于或退出的发生率<1%，那肽注射液每日2次治疗中的注射部位反应发生率(17.1%)高于那肽注射液治疗组(12.7%)、甘精胰岛素剂量调整治疗组(1.8%)，也高于基础上添加安慰剂组(10.6%)、吡格用那肽微球治疗组中，与抗体受试者(3.1%)相比，抗体阳性受试者意事项】。那肽注射液治疗组中，抗体阳性受试者(5.8%)和抗体受试者(7.0%)的注射部位反应发生率相似。注射用那肽微球治疗组中有1%的受使用注射用那肽微球可能发生皮射部位结节。在一项收集和分析153124(77%)受试者出现至少一个注射部位结节；2例(6.5%)受试者报告伴局部症状。平均持续时间为27天。结节的形成符合注射用那肽微球中使用的微球制剂的在注射用那肽微球的5项药物对照研究中，在预先设定的时间间隔(4-14周)测定了所有注射用那肽微球治疗患者(N=918)的抗那肽抗体。在这5项试验中，452例注射用那肽微球治疗患者(49%)在试验期间的任何时间检测出低滴度的那肽抗体(≤125)，405例注射用那肽微球治疗患者(45%)在试验结束(24-30周)时检测出低滴度的那肽抗体。总体上，这些患者中的血糖控制水平与379例无抗体滴度的注射用那肽微球治疗患者(43%)中观察到的水平相当。另有107例注射用那肽微球治疗患者(12%)在试验结束时检测出更高滴度的抗体。其中，50例(6%)对注射用那肽微球的血糖反应【见注意事项】。在为期30周的试验中，在基线时和从第6周至第30周每隔4周进行抗那肽抗体评估，注射用那肽微球治疗患者中的平均抗那肽抗体滴度在第6周达到峰值，之后在第30峰值降低56%。接受注射用那肽微球治疗的受试者，在为期30周及26周的临床研究期9%。这些反应在抗体受试者中(4%)较抗体阳性受试者中(13%)少见，抗体滴度越高此反应发生率越高。那肽注射液和注射用那肽微球的临床试验中共有246例患者检测出与内源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反应的那肽在一项为期30周的研究中，大约3%(n=4/148)接受注射用那肽微球超过1.5kg/周)。在注射用那肽微球的汇集临床研究中，观察到心率(HR)自基线每分钟平均升高2.6次。15%的注射用那肽微球治疗的患者心率平均升有甲状腺(MTC)个人或史患者或有多发性内分泌腺瘤病2(MEN2)患者禁用注射用那肽微球用注射用那肽微球药时引起甲状腺C细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)的发生率增加，其增加呈剂量相关和治疗时间依赖性(见【药理毒理】)。雌性大鼠接受相当于25倍临床量的注射用那肽微球时，观察到其恶性甲状腺C细胞癌发生具有统计学意义的增加，并注意到所有治疗组的雄性大鼠在≥2倍临床量时的甲状腺C细胞癌发生率高于对照组。未评价注射用那肽微球在小鼠中诱发C细胞肿瘤的可能性。其他GLP-1受体激动剂也可以在临床相关量的条件下诱发雄性和雌性小鼠、大鼠的甲状腺C细胞腺瘤和癌。注射用那肽微球是否能诱导人的甲状腺C细胞肿瘤包括甲状腺尚不确定，因为其在啮齿类动物诱发甲状腺C细胞肿瘤的结果并不能在中验证。后已有报告，这些报告中的数据不足以确定或排除人的MTCGLP-1受体激动剂用间的因果关系。注射用那肽微球禁用于有TC个人史或史的患者或患有EN2的患者。告知患者使用注射用那肽微球时有发生甲状腺的潜在风险，同时让患者知晓甲状腺肿瘤相应的症状(如颈部肿块、吞咽、呼吸困难、持续声嘶)。接受注射用那肽微球治疗的患者中，为早期发现MTC而进行常规降钙素检测对MTC的低特异性，所以不必要的监测可能增加风险。降钙素显著升高可能提示MTC的发生，并且通常MTC患者的降钙素值>50ng/L。如果测量降钙素并发现升高，患者应交由医生做进一步评价。在体格检查或的发生与使用那肽有关。开始使用注射用那肽微球后，仔细观察患者不伴)。如怀疑胰腺炎，应及时停用注射用那肽微球并进行适当处理。如确诊胰腺炎，则不应重新开始注射用那肽微球治疗。有胰腺炎史的患者应考虑除注射用那肽微球外的其他降糖治疗。低血糖(联合使用胰岛素促分泌药物或胰岛素时当那肽联合胰岛素促分泌药物(如磺脲类)或胰岛素时会增加低血糖于发生胃肠道不良反应，不能很好地耐受单剂量5μg那肽注射液。由于注射用那肽微球可能引起、伴一过性低血容量，故治疗可能造成肾已有使用那肽出现肾功能改变的上市后报告(包括肌酐升高、肾功能损害、慢性肾衰加重和急性肾衰)，有时需要进行血液透析或肾移植。其中有些发生在接受一种或多种已知会影响肾功能或脱水状态的药物(例如血管紧转化酶抑制剂、非甾体抗炎药和利尿剂)的患者中。有些发生在出现恶心、或腹泻(伴或不伴脱水)的患者中。在给予支持治疗并停用可能为诱因的药物(包括那肽)后，观察到许多病例的肾功能改变是可逆的。在临床前现。尚未在严重胃肠道疾病(包括胃轻瘫)患者中进行那肽研究。患者在使用那肽时通常可出现胃肠道不良反应，包括、和腹泻。不推荐有严重胃肠道疾病的患者使用注射用那肽微球。患者在接受注射用那肽微球治疗后可能出现那肽抗体。在6项期24-305项测定了注射用抗在用患者中，抗体形成与血糖反应减弱有关。如血糖控制疗效降低或未能达到血糖控。已有接受那肽治疗患者发生严重超敏反应(如过敏反应和血管水肿)继续，有效性可能至少部分持续直到那肽水平下降。注射用那肽微球尚无妊娠妇女的足够资料和良好的对照临床研究。在大鼠主要的形成期给予注射用那肽微球，出现胎鼠生长迟滞和与效应有关的骨骼骨化缺陷；注射用那肽微球在大鼠中没有致畸性。在动物发育研究中，注射用那肽微球的活性成分那肽引起腭裂、不规则骨骼骨化和新生鼠数增加。因此，只有当注射用那肽微球对的潜血浆浓度的2.5%。尚不清楚那肽是否在人分泌。由于许多药物都在人分泌，而且动物研究中注射用那肽微球显示潜在致肿瘤性，因此需要根据药物对哺乳妇女的重要性，以决定是否停止哺乳或停用注射用那肽微那肽微球治疗期间应采取措施。至少应在计划怀孕前3个月停用注射用那肽微球。524-30132例(16.6%)652075岁的患者中对注射用那肽微球进行研究。这些老年患者和年轻患者间没有观察到安全性(N152)和疗效(N=52)的差异，但是由于≥75岁的患者样本量在2型患者中，注射用那肽微球不会对口服对乙酰氨基酚的吸未进行注射用那肽微球与相互作用的研究。在一项药物相互作用研究中，那肽注射液对INR没有显著影响(见【药理毒理】)。有那肽注射液与合并使用时INR升高的上市后报告，有时伴有(见【不良反应】)。在使用的患者中，开始注射用那肽微球后应增加INR监测频率。当INR值稳定后，可按照通常推荐的间隔对使用的患者进行INR在注射用那肽微球的5项24-30周药物对照研究中没有报告药物量。在临床研究中，那肽注射液过量的影响有重度、重度和血糖注射用那肽微球的长期临床研究结果显示如下，这些研究包括1628例受试者(804例接受注射用那肽微球治疗)，54%为，46%为女性，281例受试者(其中141例接受注射用那肽微球治疗)≥65岁。在两项研究中，注射用那肽微球2mg每周一次与那肽注射液起始一项研究为期30周(n=295)并有一个随后的开放的延长期，在延长期研究中所有患者(n=243)均接受注射用那肽微球2mg每周一次治疗共22周。两项研究中无论背景降糖治疗如何，注射用那肽微球和那肽注射液治疗组均观察到HbA1c的改善有临床意义。与那肽注射液相比，注射用那肽微球治疗后HbA1c降低达到≤7%或<7%的受试者，且差异有临床和统计学意义(分别是p<0.05，p≤0.0001)。与基线相比，两个治疗组的体重均降低，但组间差异不显著(2)。在30周对照研究和22对照延长期研究中，观察到HbA1c进一步降低以及体重持续减轻。延长期研究结束时，从那肽注射液改用注射用那肽微球的可评价患者(n=121)HbA1c52周注射用那肽微球治疗的患者相同，降低2.0%。表2：二甲双胍和/或磺脲类药物联用以及二甲双胍和/或噻唑烷二酮联用的基础上，加用注射用那肽微球对比那肽注射液的两项研究结果(意向N相比基线的变化两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.67(-0.94,-0.39)HbA1c7%的患者-1.4(±0.4两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.95(-1.91,NHbA1c相比基线的变化两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.33(-0.54,-0.12)≤相比基线的变化两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.08(-1.29,在一项为期26周比较注射用那肽微球2mg每周一次与甘精胰岛素每日一次的研究中，注射用那肽微球在HbA1c的改善优于甘精胰岛素。平均体重与甘精胰岛素相比有显著降低，且低血糖较少(表3)。15626周中期报告中的既往结果一致。与甘精胰岛素治疗相比，注射用那肽微球治疗持续显著改善了血糖控制和体重控制。156周时的安全性结果与26周告的一致。表3：二甲双胍和/或磺脲类药物联用的基础上，加用注射用那肽微球对比甘精胰岛素的一项26周研究的结果(意向治疗患者)NHbA1c-1.5(±0.1-1.3(±0.1两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.16(-0.29,-空腹葡萄糖的变化(mmol/l)(±-2.1(±0.2-2.8(±相比基线的变化-2.6(±0.2两组间相比基线变化的平均差异(95%-4.05(-4.57,-3.52)SE标准误，CI=置信区间，*14.0-5.5mmol/l(72-100mg/dl)26周的双盲研究中，在使用二甲双胍的受试者中加用注射用艾塞那肽微球，与每日最大剂量的和吡格列酮进行比较。所有治疗组的HbA1c相比基线均显著降低。注射用那肽微球的HbA1c相比基线的变化优于和吡格列酮，体重降低也显著优于和吡格列酮组(表4)。表4：与二甲双胍联用的基础上，加用注射用那肽微球对比、吡格列酮的一项为期26周的研究的结果(意向治疗患者)10045NHbA1c相比基线的变化-1.4(±0.1-0.8(±0.1-1.1(±0.1注射用那肽微球对比列汀，基线变化的平均差异(95%-0.63(,-0.89,-注射用那肽微球对比吡格列酮，相比基线变化的平均差异(95%CI)-0.32(-0.57,-空腹葡萄糖的变化(±-1.8(±0.2-0.9(±0.2-1.5(±0.2相比基线的变化-2.3(±0.3-0.8(±0.3+2.8(±0.3注射用那肽微球对比列汀，基线变化的平均差异(95%-1.54(-2.35,-注射用那肽微球对比吡格列酮，相比基线变化的平均差异(95%CI)-5.10(-5.91,-SE标准误，CI=置信区间，*p0.05，**p<在注射用那肽微球所有研究中均观察到体重相比基线下降。无论是否发生，其中发生的患者体重平均下降2.9kg到5.2kg，未发生的患者体重平均下降2.2kg2.9kg。HbA1c70-79%(HbA1c88-注射用那肽微球治疗使得空腹血浆/葡萄糖浓度显著下降，早在4水平改善可一直持续到52周。采用稳态模型(HOMA-B)进行评估，临床研究表明注射用那肽微球可改善β细胞功能。对β细胞功能的影响可持续52周。期30周以那肽注射液为对照的研究中，注射用那肽微球和那肽注射液治疗患者的收缩压与基线相比均显著降低分别为4.7±1.1mmHg和3.4±1.1mmHg)，两治疗组间无显著差异。血压的改善可持续52周。口服降糖药物单药治疗(二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类)或联合治疗(二甲双胍加磺脲类、二甲双胍加噻唑烷二酮类或磺脲类加噻唑烷二酮类)血糖控制不佳的2型用球2g每周一次或那肽注射液10μg每日二次的有效性和安全性。治疗第26周时，注射用那肽微球和那肽注射液组HbA1c较基线水平均显著下降(-1.43%vs.-1.12%)，且注射用那肽微球组显著优于那肽注射液组(HbA1c差异0.31%，p<0.001)(表5)。注射用那肽微球组达到HbA1c≤7.0%的受试者比例显著高于那肽注射液组(46.7%vs.35.7%，p=0.003)，但体重降低幅度小于那肽注射液组。表5：口服降糖药物单药(二甲双胍、磺脲类、噻唑烷二酮类)或联合治疗(二甲加用注射用那肽微球或那肽注射液治疗26周的亚洲研究结果(意向性N相比基线的变化两组间相比基线变化的平均差异(95%-0.31(-0.49,-0.14)HbA1c7%的患者-1.63-2.45(±0两组间相比基线变化的平均差异(95%0.82(0.39,1.25)肠促胰岛素激素。那肽与GLP-1受体特异性的相互作用，通过cAMP和/或注射用那肽微球和那肽Ames试验、中国仓鼠细胞畸变试验、小鼠微核试验结果均为。于人最大临床推荐剂量2mg/AUC的148倍），未见对力的显著影雌性大鼠于妊娠第6、9、12和15天，皮射给予注射用那肽微球0.3、1、3mg/kg（按量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/AUC3、717倍），2次/日，在所有剂量水平均可见胎仔生长迟滞，在大于等雌性小鼠自妊娠第6至15天，连续皮射给予那肽6、68、460、推荐剂量2mg/AUC）可见胎仔腭裂、肋骨和头骨不规则骨化。兔自妊娠第6至18天（发生期），连续皮射给予那肽0.、、 人最大临床推荐剂量2mg/AUC）可见出生后2-4天的新生仔鼠率增

性在一项大鼠104周性试验中，雄性和雌性大鼠每周1次皮射给予照组（雄性13%和雌性7%）相比，所有剂量下雌性（27%至31%）和1.0、3.0mg/kg剂量下雄性（46%47%）的C细胞腺瘤发生率显著增加。与对照组（雄性和雌性均为0%）相比，高剂量组雌性大鼠（6%）C细胞癌发生率显著增加，低中高剂量组雄性大鼠中C3%、7%、4%，相比对照组未见明显统计学差异。雄性大鼠皮射给予那肽3mg/kg后，注塞那肽、、µg/kg/天（按量计算，相当于人系统量AUC的14%、11%、23%8%和在一项小鼠104周性试验中，雌性和雄性小鼠连续皮射给予那肽、、g/kg/天（按量计算，相当于人最大临床推荐剂量2mg/AUC的16倍），未见肿瘤发生。注射用那肽微球单次给药后，那肽从微球释放历时约10周。初期为表面结合的那肽的释放，接着是微球内的那肽逐渐释放，所以在第2周和第6-7周左右会先后出现两个那肽血浆浓度峰值，分别代表了微球的注射用那肽微球每7天(每周)给药一次，每次2mg，开始给药后6-7周内，观察到血浆那肽浓度逐渐升高。6-7周之后，按照每7天(每周)一次的给药间隔，那肽的平均血浆浓度大约保持在300pg/mL，表明已达到稳态。皮射单剂那肽注射液后，那肽的平均表观分布容积为28.3L，预计注射用那肽微球的平均表观分布容积与其相同。非临床研究显示，那肽主要通过肾小球滤过消除然后通过蛋白水解降解。中那肽的平均表观清除率为9.1L/h，且与剂量无关。停用注射用那肽微球治疗后大约10周，那肽血浆浓度降至最低可测浓度(10在注射用那肽微球治疗(每周2mg)14给予1000mg对乙酰氨基酚片(空腹或进食时服用)AUC与对照期相比出现显著变Cmax16%(空腹)5%(进食)，Tmax1小时增加为1.4小时(空腹)和1.3小时(进食)。塞那肽微球的潜在药物相互作用与那肽注射液相似。口服地高辛(0.25mg每日一次)30分钟前，合用重复剂量的那肽注射Cmax17%，Tmax2.5小时；但总体稳态药代动力学量(如AUC)无改变。与单独服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40mg、单剂量)口服给药前30分钟给予那肽注射液(10g每日二次)，使洛伐他汀AUC和Cmax分别降低约40%和28%，Tmax延迟约4小时。在一项为期30周的那肽注射液对照临床研究中，已服用HMG-CoA还原酶抑制剂的患者使用那肽注射液，对血脂水在服用恒定剂量普利(5-20mg/天)的轻、中度高血压患者中，合用那肽注射液(10µg每日二次)不改变普利稳态Cmax或AUC，Tmax延迟2小时。患者24小时平均收缩和舒张压没有改变。在健康女性受试者中进行了那肽注射液(10µg每日二次)对单剂量和多剂量口服联用(30µg炔雌醇加150µg左炔诺孕酮)的影响的研究。与单独服用口服相比，在那肽注射液给药后30分钟重复给予口服(OC)Cmax45%27%，炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax分别延迟了3.0小时和3.5小时。与单独给予OC相比，那肽注酮的平均Cmax无显著变化。对于这两种方案，那肽注射液不改变每日重复给予口服后左炔诺孕酮的平均谷浓度。但是，与单独给予OC相比，那肽注射液注射后30分钟给予OC，炔雌醇的平均谷浓度升高20%。在此项研究中，食物对OC可能的影响干扰了那肽注射液对OC药代动力学的在健康中，重复剂量的那肽注射液(给药第1-2天：5µg每日二次，第3-9天：10µg每日二次)用药35分钟后给予(25mg)，Tmax延迟2小时。未观察到对S-和R-对映体的Cmax或AUC的临床相关作用。那肽注射液不显著改变的药效学特性(根据INR反应评患者中进行注射用那肽微球的研究。对肾功能受损的患者接受注射用2mg后进行群体药代动力学分析表明，与肾功能正常患者(N=84)相比，中度(N=10)和轻度(N=56)肾功能受损患者的量分别增加约62%和33%在一项那肽注射液用于接受透析的终末期肾病患者的研究中，与正常肾功能受试者相比，平均那肽量增加3.4倍。22-73岁患者的群体药代动力学分析提示对那肽的药代动力学没有群体药代动力学分析提示对注射用那肽微球给药后那肽的稳体重指数(BMI)≥30kg/