一种含糖苷吡唑衍生物的合成及结构表征

-.z一种含糖苷吡唑衍生物的合成与构造表征贾红圣，陆俊〔健雄职业技术学院化学工程系，**太仓215411〕摘要：以葡萄糖为原料，经酰基化和溴化反响制得乙酰溴葡萄糖。在二氯甲烷-水体系中及四丁基溴化铵为相转移催化剂的催化作用下，乙酰溴葡萄糖与1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-3-羟基吡唑反响制得3-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑。用元素分析、红外光谱、1H-NMR对其进展了表征，并测定了晶体构造。关键词：乙酰溴葡萄糖；3-羟基吡唑；葡萄糖苷；晶体构造中图：O621.3;O741.6文献标识码：A近年来，杂环化合物已越来越成为药物研究的热点[1]。无论是天然的还是人工合成的杂环化合物，在医药和农药中都起着举足轻重的作用[2]。其中吡唑类化合物，尤其是吡唑类的芳环化合物被发现有着广泛的生物活性[3]。因此，成为了重要的药物研究中间体。糖酯类是人类生存的必不可少的营养物质，并具有广泛的生理活性[4]。众所周知，葡萄糖是自然界中与生命现象息息相关的一种重要单糖，已证实葡萄糖类化合物作为前提药物具有良好的药效[5]。因此将1,5-二芳基吡唑衍生物与葡萄糖类物质相结合，希望得到具有一定生物活性或药物活性的新型化合物。1实验局部1.1仪器与试剂仪器有机合成标准磨口仪器；JJ-1型定时电动搅拌器；JL-500系列电热器；永磁直流电动机；WS70-2型红外快速枯燥箱；HG101型电热鼓风枯燥箱；SHB-III循环水式多用真空泵；数显恒温水浴锅；*-4型显微熔点测定仪；傅立叶变换红外光谱仪；ElementerVarioELⅢ型元素分析仪；BRUKEKAM－500型核磁共振仪；Enraf-Noniu公司CAD4型四圆衍射仪。1.1.2药品葡萄糖(AR),二氯甲烷(AR)，无水乙酸钠(AR)，乙酸酐(AR),无水甲醇(AR)，溴化氢的醋酸溶液〔48%〕，1.2合成方法3-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑的合成路线见图1。以乙酸酐和葡萄糖为原料，按文献[6]方法制备得到全乙酰基葡萄糖〔A〕，经过溴化[7，8]，和乙醚/石油醚重结晶[9]制得乙酰溴葡萄糖〔B〕。0.46克四丁基溴化胺，4mLCH2Cl2和2mL水于100mL三口烧瓶内，在50℃左右，剧烈搅拌下，同时滴加1.08g(2.6mmol)的乙酰溴葡糖溶于6mLCH2Cl2的溶液和2.1mmol的自制1-苯基-5-〔4-甲氧基〕-1H-3-羟基吡唑[10]溶于10mL的NaOH溶液,控制pH=8-9,滴毕，继续反响4h[11-14],冷却至室温,分出CH2Cl2层,水层用CH2Cl2萃取2次〔2×20mL〕，合并CH2Cl2层，用2%的NaOH溶液快速洗涤一次，水洗至中性。无水MgSO4枯燥，减压除去CH2Cl2，剩余固体加10mL无水乙醇在微热状态下重结晶，得白色粉末状晶体〔C〕。收率34.5%，熔点为181～184℃。将1mmol目标产物加热溶于5mL的无水乙醇溶液中，经缓慢挥发5天，得到适合*-射线衍射测定的无色块状晶体。图13-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑的合成路线Fig.1Synthesisroutinefor3-(2,3,4,6-tetraacetyl-β-D-glucopyranosylo*y)-1-phenyl-5-(4-metho*ylphenyl)-1H-pyrazolethatplantosynthesize2结果与讨论2.1元素分析2.2红外光谱分析用傅立叶变换红外光谱仪对目标化合物进展红外光谱分析，结果见图2。从红外谱图上可以看出：在1750cm1附近出现的强吸收峰是乙酰羰基的伸缩振动，1613cm1处的吸收峰是吡唑环中C=N的伸缩振动峰，在1513和1554cm1附近出现的吸收峰是苯环的特征吸收峰，709cm1附近出现的强吸收峰说明产物分子中具有单取代苯环存在，838cm1附近出现的强吸收峰说明产物分子中具有对位双取代苯环存在，而在897-906cm1*围内出现明显的吸收峰是ß-型糖苷异构体C1H的弯曲振动特征吸收峰[15]。图2目标化合物的红外光谱图Fig.2Infraredspectraofthetargetpound2.31H-NMR谱分析图3和图4为目标化合物的核磁共振谱图。在2.00到2.06ppm附近的单峰为乙酰溴葡萄糖上的四个乙酰基中甲基的氢吸收峰，在7.1ppm附近处为苯环上的氢的吸收峰。在δ6.20ppm附近出现双重峰，偶合常数J1-2=8-10Hz,按照Ja-a=7-10Hz,Ja-e=2.5-3.5Hz规律，同样证明了它为ß-型。同时，通过1H-1HCOSY的分析，准确将糖环上的H进展了归属(表1所示)。表13-(2,3,4,6-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷基)-1-苯基-5-〔4-甲氧基苯基〕-1H-吡唑1H-NMR归属Table11H-NMRdatafor3-(2,3,4,6-tetraacetyl-β-D-glucopyranosylo*y)-1-phenyl-5-(4-metho*ylphenyl)-1H-pyrazole编号构造1H-NMRppm重数H数归属C2.012.032.042.053,803.914.265.205.32,5.285.675.97ssssstmtmdsmm3333312121145a

aaaidjfc+ebkhg图3目标化合物的核磁共振谱图Fig.31HNMRforthetargetpound图4糖苷环上H-H相关图Fig.41H-1HCOSYofthetargetpound2.4晶体构造分别选取一定大小的无色单晶置于Enraf-Noniu公司CAD4型四圆衍射仪上在291(2)k下，用石墨单色器单色化的MoKa射线(λ=0.071073nm)辐射，以ω/2θ扫描方式在一定的θ角*围内,用*SCANS程序收集数据。采用直接法解出个原子位置坐标，继而经差值Fourier合成法确定了非氢原子和氢原子的坐标，对全部非氢原子进展了各向异性参数全矩阵的最小二乘法修正，而氢原子采用各向同性参数修正。选取目标化合物的单晶，尺寸分别为0.4mm×0.3mm×0.3mm,数据收集的*围为1.81<θ<25.979，共收集复原得到2991个衍射点，其中独立衍射点2844个，吸收校正后R〔int〕=0.0225，单斜晶系，所属空间群为P2(1)/c，精修最后结果S=1.0147,R1=0.0491,wR2=0.1402,最终剩余电子密度的最顶峰为181e·nm3,最低谷为-178e·nm3。该目标化合物的晶体参数和构造参数列于表2，主要键长和键角见表3，分子间氢键数据列于表4，晶体构造见图5，晶体中的分子间氢键见图6。晶体构造说明：在目标化合物中吡唑环上的C(14)C(15)的键长为0.1375nm，略短于碳碳双键的键长〔0.138nm〕,但C(15)C(16)的键长0.1408nm，比碳碳双键的键长长，而比碳碳单键的键长短〔0.151nm〕,说明C(14)C(15)与C(15)C(16)在吡唑环内形成了共轭体系。从吡唑环上各个键长可以推断出，D1中的吡唑环是一个大的∏电子系统，有较强的芳香性；两个苯环之间的二面角为70.71º，不在同一平面，说明由于乙酰溴葡萄糖苷基的影响，吡唑环的芳香性比吡唑烷酮化合物中的吡唑环芳香性弱。从图5和图6及表4可以看出晶体中以CH...O形式存在分子内氢键和分子间氢键，这样组成一个三维立体构造。表2目标化合物的晶体参数和构造参数Table2CrystaldataandstructurerefinementofthetargetpoundEmpiricalformulaC30H32N2O11Formulaweight596.58Temperature293(2)KWavelength0.071073nmCrystalsystem,spacegroupMonoclinicP2(1)/nUnitcelldimensionsa=1.1455(2)nmα=90.00b=0.71590(14)nmβ=101.05(3)c=1.8136(4)nmγ=90.00Volume1.4597(5)nm3Z,4Absorptioncoefficient0.096mm-1F(000)660Crystalsize0.4×0.4×0.3mmθrangefordatacollection1.81to25.97Limitingindices0≤h≤13,0≤k≤8,-21≤l≤21Reflectionscollected/unique2991/2844[R(int)=0.0225]pletenesstotheta=2599.4%AbsorptioncorrectionPSIMa*.andmin.transmission0.974and0.999RefinementmethodFull-matri*least-squaresonF2Data/restraints/parameters2844/0/191Goodness-of-fitonF21.014FinalRindices[I>2σ(I)]Rindices(alldata)Largestdiff.peakandholeR1=0.0491,wR2=0.1402R1=0.0830,wR2=0.1636181and-178e.nm-3表3目标化合物的主要键长(nm)和键角(°)Table3Selectedbondlengths[nm]andbondangles[]ofthetargetpoundO(1)C(10)1.414(9)C(17)O(3)C(19)113.1(5)O(1)C(13)1.400(10)C(26)O(7)C(22)116.0(5)O(2)C(16)1.353(9)C(16)O(2)C(17)118.0(5)O(2)C(17)1.408(9)C(24)O(5)C(20)117.0(5)O(3)C(17)1.388(9)C(14)N(1)N(2)113.2(5)O(3)C(19)1.442(8)C(14)N(1)C(1)128.6(5)O(4)C(18)1.416(9)N(2)N(1)C(1)117.8(5)O(4)C(23)O(5)C(20)O(5)C(24)O(6)C(21)O(6)C(25)O(7)C(22)O(7)C(26)O(8)C(23)O(9)C(24)O(10)C(25)O(11)C(26)C(15)C(14)C(15)C(16)N(1)N(2)1.349(9)1.443(9)1.405(10)1.477(9)1.350(10)1.461(9)1.361(9)1.195(10)1.178(12)1.188(11)1.177(11)1.375(9)1.408(10)1.397(8)C(13)O(1)C(10)C(23)O(4)C(18)C(25)O(6)C(21)C(16)N(2)N(1)C(9)C(10)C(11)117.3(6)116.6(5)119.4(5)102.3(5)121.7(6)N(1)C(1)N(1)C(14)N(2)C(16)1.418(9)1.361(9)1.338(10)表4目标化合物晶体中的氢键Table4Hydrogenbondsforthetargetpound[Aanddeg.]D-H...Ad(D-H)d(H...A)d(D...A)<(DHA)(nm)(nm)(nm)()C11H11..O8*10.095000.254000.3435(12)158.00C19H19..O8*20.100000.243000.3400(11)164.00C(22)H22..O110.093000.256000.2875(7)101.00C20H20..O40.100000.242000.2829(0)104.00C20H20..O90.100000.226000.2724(12)107.00C29H29A..O9*30.098000.258000.3449(14)148.00C30H30A..O2*40.098000.259000.3519(13)158.00图5目标化合物的分子构造Fig.5Themolecularstructureofthetargetpound图6晶体中的分子间氢键示意图Fig.6Theintermolecularhydrogenbonds参考文献：[1]MCMILLANRM.DesigningTherapeuticallyEffective5-Lipo*ygenaseInhibitors[J].TrendsinPharmacandTo*icSc,1992(13):323.[2]JAMESDM,WilliamDB.Preparationof3,4-DiarylpyrazoleasInhibitorsofHeatShockProtein90(HSP90)andTheirUseintheTherapyofCancer[P].WO2003055860,2003-07-10.[3]CHAMPIONGD,FENGPH,TAZUMA,etal.NSAIDs-InducedGasstrointestinal[J].DamageDrugs,1997,53(1):6-19.[4]KishnaiahA,NarsaiahB.ANovelapproachtothesynthesisoftrifluoromethyl-3-sibstitutedPyrazoles[J].JournalofFluorineChemistry，2002(115):9-11.[5]WUSTROWDJ,CAPIRIST,RUBINR.Pyrazole[1,5-a]pyr-ImidineCRF-1receptorantagonists[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,1998(8):2067-2070.[6]ZHONGFL,WANG*L,JINZT.SynthesisofAcetylGalactopyranosidesofTropolone[J].ChineseJournalofOrganicChemistry,2002,22(12):1004-1008.[7]REDEMANNCE.NIEMANNC.2,3,4,6-Tetraacetyl-α-d-gluco-pyranosylbromide[J].OrgSynth,1942(22):1.[8]DALEJK.Preparationofbromoacetylglucoseandcertainotherbromoacetylsugars[J].JAmChemSoc,1916,38(10):2187-2188.[9]RavindranathanKKP,JenningsHJ.Asimplifiedone-potpreparationofacetobromosugarsfromreducingsugars[J].JCarbohydrChem,1990,9(5):777-779.[10]SHIH,ZHUHJ,YINPW,etal.5-(4-Metho*yphenyl)-1-phenylpyrazolidin-3-one[J].ActaCryst,2005,E61:2246–2247.[11]FRIENDDR,CHANGGW.AColon-SpecificDrug-DeliverySystemBasedonDrugGlycosidesandtheGlycosidasesofColonicBacteria[J].JMedChem,1984,27(3):261.[12]SUNCJ,ZHANJM.Synthesisof1-Arylsulfonyl-3-N-(-D-Acetyglycopyranos-1-yl)-5-FluorouracilandAntitumorActivities[J].Syntheticmunications,2001,31(1):71-75.[13]NIEDBALLAU,VORBRUGGENH.AGeneralSynthesisofN-GlycosidesV1,2Synthesisof5Azacytiines[J].JOrgChem,1974,39(25):3672-3673.[14]WAGNERG,HELLERDZ.N-Glucosidesof3-Tyirdazonesand3-Thropyir-dazones[J].Chem,1962(2):306-308.[15]HELLERST,NATARAJANSR.1,3-Diketonesfromacidchloridesandketones:arapidandgeneralone-potsynthesisofpyrazoles[J].OrganicLett,2006,8(13):2675-2678.SynthesisandCharacterizationofAGlycosides-containingPyrazoleDerivat