噬血细胞淋巴组织细胞增生症

噬血细胞淋巴组织细胞增生症HemophagocyticLymphohistiocytosis,HLH又名“噬血细胞综合征”HemophagocyticSyndrome，HPS1952年，Farquhar与Claireaux首先报道以高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少为特征主要组织学表现：组织细胞、巨噬细胞过度增生概述现在是1页\一共有45页\编辑于星期三分类原发性或遗传相关性噬血细胞综合征家族性噬血细胞综合征已知基因缺陷（穿孔素等）未知基因缺陷免疫缺陷综合征（CHS、GS、XLP）继发性或获得性噬血细胞综合征感染相关HLH

内源因素（肿瘤、结缔组织病等）现在是2页\一共有45页\编辑于星期三发病率瑞典、英国：0.12/100,000意大利：0.006~0.118/100,000日本、中国发病率较高发病年龄原发性HLH：出生~2.5岁继发性HLH：儿童、成人均可发病病程7天~5年，平均存活时间为4周骨髓移植或造血干细胞移植可明显延长存活时间流行病学现在是3页\一共有45页\编辑于星期三家族性噬血细胞综合征现在是4页\一共有45页\编辑于星期三原发性免疫缺陷病噬血细胞综合征现在是5页\一共有45页\编辑于星期三

继发性HLH

肿瘤感染其他风湿免疫病药物免疫缺陷病病因现在是6页\一共有45页\编辑于星期三继发性HLH系某种原因活化免疫系统引起的一种反应性疾病感染：包括病毒（如EB病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒B19、副流感病毒等）、细菌、寄生虫、真菌、立克次体恶性肿瘤：如多发性骨髓瘤、前列腺癌、淋巴瘤，其中造血系统肿瘤多见某些自身免疫病：川崎病，SLE，全身性硬皮病、类风湿性关节炎药物：苯妥英长时间应用可溶性脂肪进行胃肠外营养病因现在是7页\一共有45页\编辑于星期三基因缺陷

发病机制T细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷活化T细胞、NK细胞感染Th1/Th2IFN-γ、IL-6、GM-CSF细胞因子风暴肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织组织损伤现在是8页\一共有45页\编辑于星期三高细胞因子风暴模式现在是9页\一共有45页\编辑于星期三组织病理学特征是多系统的良性淋巴细胞、巨噬细胞增生浸润伴明显的噬血细胞增多（骨髓单个核细胞中，巨噬细胞大于3％或骨髓穿刺巨噬细胞数大于2500/ul）巨噬细胞增多浸润常见于淋巴结、肝、脾、骨髓、肺以及中枢神经系统肝活检有慢性肝炎样改变脾组织活检示白髓萎缩，B淋巴细胞明显减少神经组织病理可见软脑膜和灰白质弥漫地巨噬细胞增生形成血管套，也可见灶性坏死和广泛钙化，坏死灶周围可见神经胶质细胞增生和脱髓鞘改变病理学现在是10页\一共有45页\编辑于星期三现在是11页\一共有45页\编辑于星期三现在是12页\一共有45页\编辑于星期三FHL发病年龄小发热肝、脾、淋巴结肿大皮疹CNS症状嗜睡、激惹、惊厥、颅神经麻痹、共济失调、昏迷等其他呼吸、消化、血液系统等临床表现现在是13页\一共有45页\编辑于星期三sHLH各年龄段均可发病症状、体征与FHL相同感染相关症状：寒战、肌痛、嗜睡、厌食、呼吸道和消化道症状等临床表现现在是14页\一共有45页\编辑于星期三外周血溶血性贫血，高脂血症，高铁蛋白血症，低钠血症，低纤维蛋白原血症，转氨酶、乳酸脱氢酶、胆红素升高，白蛋白降低，凝血障碍脑脊液检查总蛋白增多，淋巴细胞增多，新蝶呤浓度升高骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，早期可正常实验室检查现在是15页\一共有45页\编辑于星期三免疫学

NK细胞活性降低或缺如细胞因子IL-10、INF-γ、IL-2R、IL-6、TNF-α、M-CSF、IL-12、IL-18、IL-6、IL-1升高，且升高比例与疾病严重程度成正比免疫缺陷

GS2、CHS、HPSⅡ、XLP1、XLP2实验室检查现在是16页\一共有45页\编辑于星期三国际组织细胞学会HLH-2004

符合以下标准中的一项可诊断HLH：

分子生物学诊断符合HLH

符合以下诊断标准8条中的5条（A和B）诊断现在是17页\一共有45页\编辑于星期三临床标准：1、发热（持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃）2、脾大（肋下≥3cm）A初诊标准现在是18页\一共有45页\编辑于星期三实验室标准

3、血细胞减少（2-3系受累，非骨髓增生减低或发育异常所致）

Hb＜90g/LPlt＜100×109/LANC＜1.0×109/L（4周内婴儿Hb＜100g/L）4、高甘油三酯血症和／或低纤维蛋白原血症空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥265mg/dl)Fib≤1.5g/L现在是19页\一共有45页\编辑于星期三组织病理学标准5、骨髓、肝、脾、淋巴结活检可见噬血细胞，同时无恶性病证据现在是20页\一共有45页\编辑于星期三6、NK细胞活性降低，数量可正常7、血清铁蛋白≥500mg/L8、可溶性IL-2R(CD25)≥2400u/mlB新增诊断标准现在是21页\一共有45页\编辑于星期三1次骨髓检查没有发现噬血细胞，应换部位复查骨穿，可考虑行肝、脾、淋巴结活检下列阳性发现支持诊断：脑脊液单个核细胞增多或/和蛋白增高肝活检类似慢性持续性肝炎现在是22页\一共有45页\编辑于星期三阳性家族史有助于原发性HLH的诊断感染相关HLH的明确诊断需要有相关病原体感染的直接证据，如EB相关HLH诊断，需证明EB病毒阳性，或血清EB特异抗体升高现在是23页\一共有45页\编辑于星期三用细胞因子变化判断诊疗结果HLH的轻重在于细胞因子的多少，尤其γ-干扰素和IL-10，从而了解CD8+T活化程度。有报道通过测定细胞因子水平快速诊断HLHγ-干扰素：>5000ng/L(6.9~17.3ng/L)IL-10：>100ng/L(2.6~4.9ng/L)

敏感和特异性均达90%以上现在是24页\一共有45页\编辑于星期三治疗原则早期诊断，早期治疗抑制过度活化的免疫反应，控制高细胞因子血症病因治疗：FHL需造血干细胞移植

sHLH同时治疗原发病治疗现在是25页\一共有45页\编辑于星期三基因缺陷

IFN-γ、IL-6、GM-CSFT细胞、NK细胞异常活化、凋亡缺陷活化T细胞、NK细胞感染Th1/Th2细胞因子风暴肿瘤细胞活化巨噬细胞吞噬血细胞活化T细胞、巨噬细胞浸润组织细胞因子作用于组织组织损伤现在是26页\一共有45页\编辑于星期三适用于FHL、严重sHLH，总疗程40周较HLH-1994突出了CsA早期应用HLH-2004方案现在是27页\一共有45页\编辑于星期三早期治疗VP16：150mg／m22次/周（第1～2周）

150mg／m21次/周（第3～8周）

ANC＜0.5×109或BM抑制明显，停用现在是28页\一共有45页\编辑于星期三Dex：第1～2周10mg/m2.d

第3～4周5mg/m2.d

第5～6周2.5mg/m2.d

第7周1.25mg/m2.d

第8周减停可应用雷尼替丁等保护胃部药物现在是29页\一共有45页\编辑于星期三CsA：6mg／kg.dBidp.o.,据血药浓度调整剂量，有效谷浓度200mg/L，监测肾功能IT：病初2周评估

CNS症状进展或CsF细胞、蛋白持续增高，予MTX+DexIT4周,参考白血病治疗剂量现在是30页\一共有45页\编辑于星期三维持治疗

sHLH早期治疗病情不稳定可予维持治疗

VP-16150mg/m2，1次/2周

Dex10mg/m2/d，3天/2周维持CsA谷浓度200mg/L,监测肾功能现在是31页\一共有45页\编辑于星期三复发HLH治疗从第2周重新开始化疗难治性HLH治疗联合化疗：CHOP方案、ACOPP方案、ABVD方案现在是32页\一共有45页\编辑于星期三抗细胞因子单克隆抗体:用药前若相应细胞因子水平升高针对该因子的抗体，实验证实应用后该细胞因子水平下降临床症状亦有所缓解，如：抗IL-2受体单抗：Daclizumab（zanapax)

抗TNF-α单抗:Infliximab造血干细胞移植：FHL、重型sHLH治疗新进展现在是33页\一共有45页\编辑于星期三多病情重、预后差尽早HLH-2004方案治疗治疗效果欠佳者尽快造血干细胞移植EB病毒相关HLH治疗现在是34页\一共有45页\编辑于星期三肿瘤原发病治疗化疗过程中出现MAHS，停止化疗，抗感染进展迅速者，停止化疗，采用04方案MAHS治疗现在是35页\一共有45页\编辑于星期三临床疗效评价标准

临床有效性评判（在第2和第4周评估）：需达到以下标准体温正常；脾脏体积缩小；

PLT≥100×109/L；纤维蛋白原水平正常；血清铁蛋白下降大于25%以上。现在是36页\一共有45页\编辑于星期三疾病缓解（non-activedisease）需达到以下标准体温正常；脾脏大小恢复（少数病人可持续存在单纯性脾脏轻度肿大）；外周血象恢复（Hb≥90g/L，PLT≥100×109/L，ANC≥0.5×109/L）；甘油三酯水平恢复（<3mmol/L）；血清铁蛋白<500μg/L；脑脊液正常（针对初诊时脑脊液阳性的病例）；（对于有检测条件者，sCD25水平下降）。未达到上述标准者，为疾病活动（activedisease）

现在是37页\一共有45页\编辑于星期三疾病复发（reactivationofdiesase）

处于缓解状态的患儿再次出现以下8条中的3条以上（包括3条）发热；脾脏肿大；

PLT<100×109/L;

高甘油三酯血症（空腹水平≥3mmol/L）；低纤维蛋白原血症≤1.5g/L；发现噬血现象；血清铁蛋白升高；血清sCD25≥2400U/ml。出现新的CNS症状可以作为疾病复发的一条标准。现在是38页\一共有45页\编辑于星期三原发性HLH预后差，多呈进行性发展或复发中枢神经系统受累、NK细胞活性持续降低提示预后差化疗和骨髓移植的五年生存率分别为10%~44%和66%继发性HLH依个体而不同EB病毒感染引起的HLH预后差HLH常见的死亡原因疾病进行性发展疾病复发机会性感染出血肿瘤进行性神经系统损伤预后现在是39页\一共有45页\编辑于星期三病例摘要1孙**，男，4岁。主因“发热2天，皮疹1天，抽搐1次”为主诉入院，入院前2天无明显诱因出现发热，体温39-40℃之间，不伴有寒颤，在当地退热处理，入院前36小时，体温在40℃时出现抽搐，持续3分钟，自行缓解，入院前1天患儿自颈部出现红色皮疹，渐延至躯干、四肢，不伴痒感来院诊治。查体：神清、咽红、扁桃体Ⅱ°大，心肺未见异常，肝脾淋巴结不大，入院后化验检查：血尿便常规无异常，肝功、肾功、血生化未见异常，CSF(-)。诊断：上感、高热惊厥现在是40页\一共有45页\编辑于星期三入院第4天，病人高热不退，精神恍惚，易激惹，肝肋下2.5cm，脾肋下3cm，皮疹反复出现，化验GPT326μ/L，GOT529μ/L。入院5天肝肋下6cm，脾肋下3cm，消化道出血，PT、APTT时间延长，血糖（空腹）26mg/L，血氨269mg/dL，EB病毒抗体IgM(-)，IgG(-)，总胆管造影，B超显示、胆囊壁增厚到1.2cm。诊断：1、病脑2、瑞氏综合症3、胆囊炎？4、EB病毒感染？现在是41页\一共有45页\编辑于星期三入院第9天，出现反复抽搐，呼吸抑制，气管插管，同时患儿出现贫血，由入院12g下降到4g，同时出现BPC下降，WBC下降，胸骨、髂骨二次骨穿，出现骨髓三系减低。诊断：骨髓急性增生停滞现在是42页\一共有45页\编辑于星期三入院第17天，骨髓见大量噬血