受体激动剂百泌达详解演示文稿

受体激动剂百泌达详解演示文稿现在是1页\一共有68页\编辑于星期三优选受体激动剂百泌达现在是2页\一共有68页\编辑于星期三内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD治疗方案与艾塞那肽现在是3页\一共有68页\编辑于星期三2型糖尿病是一种进行性的疾病:UKPDS6年的数据6.2%HbA1c

正常上限常规治疗氯磺丙脲优降糖胰岛素二甲双胍随机化以后的时间(年)HbA1c(中位数%)UKPDS.Lancet.1998;352:854-865.ReprintedfromLancet,352,UKPDS,Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswith

type2diabetes(UKPDS34),854-865.Copyright1998,withpermissionfromElsevier.012345606789长期保持HbA1c良好控制非常困难4现在是4页\一共有68页\编辑于星期三诊断后时间(年)

细胞功能(%)2型糖尿病患者细胞功能随时间而进行性减退HolmanRR.Diabetes

ResClinPract.1998;40(suppl1):S21-S25.;UKPDS.Diabetes.1995;44:1249-1258.ReprintedfromDiabetesResearchandClinicalPractice,40,HolmanRR,AnalysisoftheUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,S21-S25,Copyright1998,withpermissionfromElsevier.-12-10-8-6-4-20246020406080100糖尿病诊断时细胞功能仅剩50%

细胞功能进行性减退每年约下降４%5现在是5页\一共有68页\编辑于星期三2型糖尿病的药物治疗影响胰岛素分泌的药物（作用于胰腺）胰岛素促泌剂:磺脲类及格列耐类胰岛素替代(作用于肝脏、骨骼肌、脂肪)胰岛素、预混胰岛素、胰岛素类似物影响胰岛素效应的药物抑制肝糖输出(作用于肝脏)双胍类降低胰岛素抵抗(作用于肝脏、骨骼肌、脂肪)噻唑烷二酮类和双胍类延缓碳水化合物的吸收(作用于肠道)-糖苷酶抑制剂MollerDE.Nature.2001;414:821-827.;PickupJC,WilliamsG,eds.TextbookofDiabetes2.Malden,MA:Blackwell;2003:45.5.6现在是6页\一共有68页\编辑于星期三今后的方向

现今糖尿病治疗存在的问题及今后的发展趋势

减少–大血管/心血管疾病–微血管并发症

改善

–胰岛素分泌&胰岛素抵抗–安全性

–较低的低血糖风险

–不增加体重

–无其它不良反应

控制高血糖–空腹及餐后高血糖–持续改善血糖控制目前的问题餐后血糖控制不理想体重增加低血糖风险增加各种药物各自的局限性β

细胞功能的进行性丧失7现在是7页\一共有68页\编辑于星期三内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD治疗方案与艾塞那肽现在是8页\一共有68页\编辑于星期三静脉血浆葡萄糖(mg/dL)时间(min)C肽(nmol/L)2001000016012018001601201800.00.51.01.52.0时间(min)0202肠促胰素效应口服葡萄糖

静脉注射葡萄糖*******Mean±SE;N=6;*p.05;01-02=glucoseinfusiontime.NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-498.肠促胰素效应

－口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较现在是9页\一共有68页\编辑于星期三2型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素(mU/L)0306090120150180时间(min)*******0204060800306090120150180时间(min)***2型糖尿病患者正常人静脉注射葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p≤.05NauckMA,etal.Diabetologia.1986;29:46-52.现在是10页\一共有68页\编辑于星期三肠促胰素的生理功能肠促胰素:是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应进食后由小肠内分泌细胞分泌帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应肠促胰素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右NauckMA,etal.JClinEndocrinolMetab.1986;63:492-497;DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.现在是11页\一共有68页\编辑于星期三两种主要的肠促胰素的比较GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞

(十二指肠和空肠)

2型糖尿病患者中分泌 是否餐后胰高糖素是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β

细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.现在是12页\一共有68页\编辑于星期三2型糖尿病中GLP-1较GIP

具有更强的促进胰岛素分泌的作用胰岛素(pmol/L)2型糖尿病患者0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)0306090120150180210025050075010001250150017502000时间(min)正常人低剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)高剂量GIP或GLP-1(7-36酰胺)GLP-1(7-36酰胺)GIP高糖钳夹Mean±SE;N=18.NauckMA,etal.JClinInvest.1993;91:301-307.现在是13页\一共有68页\编辑于星期三*******2型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降20151050060120180240时间(min)进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量

糖耐量受损2型糖尿病Mean±SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p<.05。Toft-NielsenM,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.现在是14页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1在人体中的作用促进饱感降低食欲Β细胞:

增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏:

胰高糖素水平下降减少肝糖输出α细胞:减少餐后胰高糖素分泌胃:

帮助调节胃排空AdaptedfromFlintA,etal.JClinInvest.1998;101:515-520;AdaptedfromLarssonH,etal.ActaPhysiolScand.1997;160:413-422;AdaptedfromNauckMA,etal.Diabetologia.1996;39:1546-1553;AdaptedfromDruckerDJ.Diabetes.

1998;47:159-169.进食促进GLP-1分泌降低β细胞负荷增加β细胞反应现在是15页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1在2型糖尿病中的作用是

葡萄糖依赖的胰高糖素(pmol/L)3002001000

胰岛素(pmol/L)时间(min)-30060120180240********葡萄糖(mg/dL)270180900-30060120180240*******时间(min)-3006012018024020100时间(min)****安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1N=10;Mean±SEM;*p<.05.NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-744.现在是16页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1增强2型糖尿病患者的第一时相胰岛素反应胰岛素pmol/L1800750时间(min)时间(min)1500120090060030006004503001500-1501530456075-1501530456075葡萄糖静脉推注葡萄糖静脉推注没有糖尿病的受试者糖尿病患者*盐水对照GLP-1-短时间用药GLP-1-长期间用药Mean±

SE;N=18;长时间输注p<.05;短时间输注p=.33;*注意胰岛素数据的单位刻度不同。QuddusiS,etal.DiabetesCare.2003;26:791-798.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.现在是17页\一共有68页\编辑于星期三2型糖尿病患者中持续6周皮下输注

GLP-1降低HbA1c平均血浆葡萄糖浓度

(mmol/L)时间(hour)25201510500123456788小时血糖谱Mean±SE;N=20;仅显示了用GLP-1治疗的患者的数据；*p=.003.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.HbA1c平均HbA1c(%)0246810129.2%7.9%*第0周第6周第0周第6周现在是18页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1受体胰岛素颗粒葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.现在是19页\一共有68页\编辑于星期三葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道GLP-1受体cAMPATPCa2+胰岛素颗粒缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体

仅引起少量胰岛素释放胰腺β细胞胰岛素释放葡萄糖GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.现在是20页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1受体胰岛素颗粒GLP-1的促胰岛素分泌作用

是葡萄糖依赖的胰腺β细胞↑ATP/ADP葡萄糖转运蛋白K/ATP通道电压依赖性Ca2+通道cAMPATPCa2+葡萄糖Ca2+胰岛素释放GromadaJ,etal.PflugersArch–EurJPhysiol.1998;435:583-594;MacDonaldPE,etal.Diabetes.2002;51:S434-S442.现在是21页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1可能影响细胞功能和细胞量GLP-1能够：增加β细胞产生胰岛素的量(动物和人)提高β细胞对葡萄糖的反应性(动物和人)抑制β细胞减少/增加β细胞再生(动物)KjemsLL,etal.Diabetes.2003;52:380-386;DelmeireD,etal.BiochemPharmacol.2004;68:33-39;FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158;TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.现在是22页\一共有68页\编辑于星期三6周连续输注GLP-1可改善β细胞功能GLP-1组盐水组C-肽(pmol/L)0100200300400500600700GLP-1组中，胰岛素敏感性升高77%(p=.002)p=.0062型糖尿病患者第0周第6周Mean±SE;N=19;变化值的组间差别p=.02.ZanderM,etal.Lancet.2002;359:824-830.现在是23页\一共有68页\编辑于星期三大鼠糖尿病模型中GLP-1激活β

细胞新生未经处理的糖尿病大鼠用GLP-1治疗的糖尿病大鼠7天龄大鼠的胰岛素免疫组化TourrelC,etal.Diabetes.2002;51:1443-1452.现在是24页\一共有68页\编辑于星期三对照体外试验中GLP-1减少细胞凋亡细胞内bcl-2水平和第一天测定的值相比的％与对照组相比，培养的人胰岛细胞中加入

GLP-1后，抗凋亡分子bcl-2的表达明显上调(*与对照组相比p<.01)FarillaL,etal.Endocrinology.2003;144:5149-5158.53时间(天)GLP-10501001502001*GLP-1现在是25页\一共有68页\编辑于星期三在体内DPP-4快速降解GLP-1限制其作用时间一次性皮下注射后时间(hour)LogMean(SE)

血浆GLP-1(pM)-1012345110100100010000100000二肽基肽酶-4(DPP-4)降解GLP-150nmol5nmol0.5nmolHAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR–NH2GLP-1人Mean±SEM;N=4-7(大鼠);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267;EngJ,etal.JBiolChem.1992;267:7402-7405.6现在是26页\一共有68页\编辑于星期三GLP-1小结2型糖尿病患者中GLP-1分泌减少GLP-1作用于全身多个靶点降低血糖GLP-1的降糖作用是葡萄糖依赖的，当血糖降至接近正常水平时，它的促胰岛素分泌作用减弱GLP-1可抑制β

细胞功能丧失GLP-1被二肽基肽酶-(DPP-4)快速降解现在是27页\一共有68页\编辑于星期三快速灭活限制了GLP-1的临床治疗价值快速灭活(DPP-4),清除半衰期短(~1-2min)GLP-1必须持续给药(静脉注射)用于治疗2型糖尿病这样的慢性疾病非常不便DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.现在是28页\一共有68页\编辑于星期三目前以GLP-1为主改善血糖控制的方法模拟GLP-1作用的药物不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类艾塞那肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-4抑制剂DruckerDJ,etal.DiabetesCare.2003;26:2929-2940现在是29页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50％的同源性体外试验中与人细胞表面GLP-1受体结合能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物AdaptedfromNielsenLL,etal.RegulatoryPeptides.2004;117:77-88.ReprintedfromRegulatoryPeptides,117,NielsenLL,etal,Pharmacologyofexenatide(syntheticexendin-4):apotentialtherapeuticforimprovedglycaemiccontroloftype2diabetes,77-88,2004,withpermissionfromElsevierforEnglishuseonly.DPP-4灭活位点HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2H

AEG

T

FTSDVS

SY

L

EGQAAKEFIAWLVKGR–NH2艾塞那肽人GLP-1现在是30页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽(Exendin-4)在循环中滞留的时间长于GLP-1LogMean(SE)

PlasmaGLP-1(pM)50nmol5nmol0.5nmol一次性皮下注射后的时间(小时)LogMean(SE)

PlasmaExendin-4(pM)Exendin-4GLP-10123456101010010001000010000001234561010100100010000100000N=4-7(rats);p<.05.AdaptedfromParkesD,etal.DrugDevRes.2001;53:260-267.ReprintedwithpermissionfromJohnWiley&Sons,Inc.一次性皮下注射后的时间(小时)现在是31页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽（Exendin-4）每日一次治疗2周后增加糖尿病小鼠胰岛体积生理盐水Exendin-4生理盐水Exendin-40123胰岛面积

(ArbitraryUnitsX104)Mean(SE).StoffersD,etal.Diabetes.2000;49:741-748.Copyright©2000AmericanDiabetesAssociation.FromDiabetes,Vol49,2000;741-748.ReprintedwithpermissionfromTheAmericanDiabetesAssociation.现在是32页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽是一种新的肠促胰素类似物，其血糖调节机制与人GLP-1相似增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌减少餐后胰高糖素分泌延缓胃排空减少食物摄入，减轻体重恢复1相胰岛素分泌增加

细胞量(动物模型)，改善

细胞功能现在是33页\一共有68页\编辑于星期三内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、肠促胰素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD治疗方案与艾塞那肽现在是34页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽的主要临床试验2993-112(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍2993-113(30周)：艾塞那肽＋磺脲类 AMIGO*2993-115(30周)：艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类2993-112E(52周)2993-113E(52周) 2993-1172993-119(2年、3年)2993-115E(52周) （开放标签延伸试验）GWAA：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）[平行试验]GWAO：艾塞那肽vs甘精胰岛素（与二甲双胍或磺脲类合用）[交叉试验]GWAD：艾塞那肽vs预混门冬胰岛素（与二甲双胍及磺脲类合用）艾塞那vs西他列汀作用机制研究GWBA：亚洲人艾塞那肽＋二甲双胍＋磺脲类*AMIGO:AC2993DiabetesManagementforImprovingGlucoseOutcomes现在是35页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽5µg(0.02mL)BID艾塞那肽10µg(0.04mL)BID时间(周)24120-44筛查艾塞那肽5µg

(0.02mL)

BIDPlacebo0.02mL

BID安慰剂导入

0.02mL

BID安慰剂5µg(0.02mL)or10µg(0.04mL)BID大型3期临床试验：试验设计

DeFronzoRA,etal.DiabetesCare.2005;28:1092-1100.;BuseJB,etal.DiabetesCare.2004;27:2628-2635.;

KendallDM,etal.DiabetesCare.2005;28:1083-1091.2型糖尿病患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究无清洗期早餐及晚餐前皮下注射艾塞那肽或安慰剂30现在是36页\一共有68页\编辑于星期三-0.5-1.5-10-0.9*-0.6*+0.1-0.7-1.4

*

-1.9

*-2.0-1.5-1.0-0.50

大型3期临床试验：合并结果

艾塞那肽降低HbA1c

及体重ITT30-weekdata;N=1446;Mean(SE);*p<0.005;Weightwasasecondaryendpoint.

Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.HbA1c变化(%)体重变化

(kg)安慰剂BID艾塞那肽5µgBID艾塞那肽10µgBID现在是37页\一共有68页\编辑于星期三大型3期临床试验：30周时艾塞那肽降低餐后血糖安慰剂BID艾塞那肽5µgBID艾塞那肽10µgBIDMean(SE);N=138;Evaluablemealtolerancecohort.p<.0001forchangeinPPGfrombaselinetoweek30,exenatidevsplacebogroup.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.多个3期临床试验的合并结果时间(min)基线血糖(mmol/L)30周进餐安慰剂时间(min)进餐艾塞那肽-30030609012015018058111316151412109765-300306090120150180166789101112131415现在是38页\一共有68页\编辑于星期三大型3期临床试验：合并结果

常见不良事件10µg艾塞那肽

(N=483)5µg艾塞那肽

(N=480)安慰剂

(N=483)30周艾塞那肽3期试验合并结果25%15%8%低血糖48%39%18%恶心

7%10%6%头痛10%9%4%抖动感13%13%4%呕吐15%11%6%腹泻Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.现在是39页\一共有68页\编辑于星期三ITT30-weekdata;N=1446.Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.大型3期临床试验（合并结果）：

恶心随时间延长而减少时间(周)恶心发生率(%)>12-16>24-281000-4>16-20>20-24>28>4-8>8-1201530456075第4周时剂量从5µg增加至10µg的患者安慰剂5µg艾塞那肽BID10µg艾塞那肽BID现在是40页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽治疗3年HbA1c

及体重的改变基线99.3±1.2kg0265278104130156-6-4-20156周-5.3kg(95%CI:-6.0to-4.5kg;p<0.0001)治疗(周)WeightChangefromBaseline(kg)N=217;MeanAdaptedfromKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin2008;24:275-286.HbA026527810413015645678910基线8.2±0.1%156周-1.0%(95%CI:-1.1to-0.8%;p<0.0001)治疗(周)1c

(%)现在是41页\一共有68页\编辑于星期三2.5-yearcompleters;n=241atweeks30and130;mean±SE

Dataonfile,AmylinPharmaceuticals,Inc.基线HbA1c9%的患者艾塞那肽治疗后HbA1c变化情况开放标签延伸期研究

基线HbA1c(%)

基线HbA1c9%

(n=59)

9.7

基线HbA1c<9%(n=182)

7.8-2.5-2.0-1.5-1.0-0.50.030周130周-0.9%-2.0%-0.7%-2.1%ChangeinHbA1c(%)现在是42页\一共有68页\编辑于星期三

安慰剂对照开放延伸试验(合并):3.5年时脂代谢改变TG=triglycerides;SBP=systolicBP;DBP=diastolicBPKlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.安慰剂对照研究/开放标签延伸期研究(合并)平均变化(%)N=151; *p<.001 **p<.05TGLDLTC***+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP-4%*-2%HDL***现在是43页\一共有68页\编辑于星期三开放延伸试验小结在用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者中加用艾塞那肽治疗≥3年：显著持续改善血糖控制进行性降低体重改善血脂及血压年龄≥65岁的患者中效果相同恶心及其它胃肠道副反应以及低血糖一般为轻度到中度正在研究艾塞那肽可能给糖尿病患者带来的其它好处KlonoffDC,etal.CurrMedResOpin.2008;24:275-286.现在是44页\一共有68页\编辑于星期三交叉设计的艾塞那肽和甘精胰岛素对照试验治疗周数±1METorSFU艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡筛查随机交叉治疗阶段I治疗阶段II0-21632SFU或METSFUorMET艾塞那肽10mg(BID)†甘精胰岛素(QD)‡患者:

MET或SFUHbA1c≥7.1%

及≤11.0%†Patientsweretreatedwith5µgexenatideBIDforthefirst4weeksandthen10µgexenatideBIDthereafter;‡Insulinglarginewastitratedtargetingafastingglucose≤5.6mmol/L.Meanendpointinsulinglarginedose:TreatmentPeriod1,28.6±16.8IU/day(n=69);TreatmentPeriod2,25.7±17.6IU/day(n=57).BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.

现在是45页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:患者基线特征艾塞那肽/甘精胰岛素(n=68)甘精胰岛素/艾塞那肽(n=70)总数(N=138)HbA1c(%)8.89±0.139.00±0.138.95±0.09空腹血糖(mmol/L)11.8±0.412.2±0.412.0±0.3糖尿病病程(年)6.6±0.68.3±0.77.4±0.4年龄(岁)54.5±1.155.3±1.254.9±0.8性别,男性(%)48.545.747.1体重(kg)85.6±2.084.0±2.084.8±1.4BMI(kg/m2)31.3±0.530.9±0.531.1±0.4口服降糖药,(%)

二甲双胍

磺脲类55.944.154.345.755.144.9Intent-to-treatsample,N=138;mean±SEMor%.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.现在是46页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:终点时

HbA1c

变化-1.8-1.6-1.4-1.2-1.0-0.8-0.6-0.4-0.20METSFUinHbA1c变化(%)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.-1.43-1.39-1.27-1.34现在是47页\一共有68页\编辑于星期三051015202530354045≤7.0%HbA1c≤6.5%HbA1c

患者百分比艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

终点时HbA1c

达标患者百分比Intent-to-treatsample,N=138BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.40381422现在是48页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

餐后2小时血糖波动-0.500.51.01.52.02.53.0早晨中午晚上****餐后血糖波动(mmol/L)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;LSmean±SEM;*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.016,exenatideversusinsulinglargine.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.现在是49页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:治疗期间的体重变化甘精胰岛素艾塞那肽时间(周)024681216182022242832体重变化(kg)-3-2-1012N=138;Intent-to-treatsample,LSmean±SEM.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.n=70n=68现在是50页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

≥5%的患者出现的不良反应†TEAE甘精胰岛素N=127n(%)艾塞那肽N=136n(%)恶心4(3.1)58(42.6)头痛12(9.4)17(12.5)呕吐4(3.1)13(9.6)咳嗽11(8.7)6(4.4)‡感冒15(11.8)11(8.1)‡咽炎10(7.9)4(2.9)‡头晕7(5.5)‡9(6.6)‡Intent-to-treatsample,N=138;TEAE=treatment-emergentadverseevent;†Hypoglycaemiceventswereanalysedseparately.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.‡DataonFile,EliLillyandCompany.

现在是51页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

低血糖发生率艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)低血糖发生率(%)0510152025303540所有患者用二甲双胍治疗的患者用磺脲类药物治疗的患者*Intent-to-treatsample,N=138;LSmean(SEM);*p=0.010BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.25.214.72.617.434.530.0现在是52页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

总的低血糖发生比率0123456***所有患者二甲双胍治疗的患者磺脲类治疗的患者总的低血糖发生比率(次/人-年)艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.

*p=.039,exenatideversusinsulinglargine;**p<.001,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.现在是53页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:

夜间低血糖发生比率00.511.522.5夜间低血糖发生比率(次/人-年)***磺脲类治疗的患者二甲双胍治疗的患者所有患者艾塞那肽(n=136)甘精胰岛素(n=127)Intent-to-treatsample,N=138;Incidencedensities(numberofepisodes/exposure)±95%CI.*p<.001,exenatideversusinsulinglargine;**p=.002,exenatide+metforminversusinsulinglargine+metformin.BarnettAH,etal.ClinTher.2007;29:2333-2348.现在是54页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽对血糖控制的疗效小结2型糖尿病患者，用艾塞那肽治疗可降低空腹血糖、餐后血糖及HbA1c无论原先用何种治疗，艾塞那肽均能显著降低血糖(+SFU,+MET,+MET+SFU)从治疗第一天开始，血糖就显著改善（餐后血糖）且血糖改善从30周一直持续到超过3年(空腹血糖、餐后血糖及HbA1c)艾塞那肽在降低HbA1c

方面与甘精胰岛素相同现在是55页\一共有68页\编辑于星期三艾塞那肽治疗伴体重下降用二甲双胍和/或磺脲类药物治疗的2型糖尿病患者加用艾塞那肽治疗30周：可降低体重1.6-2.8kg在超过3年的延伸期研究中，艾塞那肽治疗可引起体重进行性下降平均体重降低5.3kg在与甘精胰岛素及双相门冬胰岛素的对照试验中，艾塞那肽引起体重下降（胰岛素则引起体重增加）艾塞那肽vs甘精胰岛素：-2.3kgvs+1.8kg现在是56页\一共有68页\编辑于星期三57SummaryofExenatideSafetyData艾塞那肽最常见的不良反应为轻到中度的胃肠道反应，在治疗初期最为常见。艾塞那肽治疗低血糖发生率低和二甲双胍合用时，艾塞那肽不增加低血糖风险。和磺脲类药物合用时可能会增加低血糖风险。通常通过降低磺脲类药物剂量可以避免风险现在是57页\一共有68页\编辑于星期三内容提要糖尿病治疗中的困境肠促胰素效应、激素及以GLP-1为基础的治疗艾塞那肽临床注册试验及与胰岛素比较试验ADA/EASD治疗方案与艾塞那肽现在是58页\一共有68页\编辑于星期三ADA/EASD关于2型糖尿病的共识声明诊断:生活方式+二甲双胍生活方式+二甲双胍+基础胰岛素生活方式+二甲双胍+磺脲类生活方式+二甲双胍+强化胰岛素第一步第二步第三步生活方式+二甲双胍+吡格列酮(无低血糖/有水肿(心衰)/骨丢失)第一级:有很多寻证医学支持的核心治疗第二级:寻证医学证据较少的核心治疗生活方式+二甲双胍+GLP-1受体激动剂b(无低血糖/可降低体重/恶心/呕吐)生活方式+二甲双胍+吡格列酮+磺脲类a生活方式+二甲双胍+基础胰岛素CHF=congestiveheartfailureNathanDM,etal.DiabetesCare2009;32:193-203.现在是59页\一共有68页\编辑于星期三*当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险ADA/EASD治疗标准艾塞那肽HbA1c控制持续控制HbA1c体重改变能够降低体重低血糖风险低血糖风险低*胰岛素分泌能力葡萄糖依赖的胰岛素分泌心血管风险因子需要更多对心血管长期保护作用的研究安全性/耐受性主要的不良反应为恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等，恶心主要见于使用早期，多数随时间延长而逐渐消失使用方