《卫生统计学》临床试验研究统计分析

临床试验统计分析中山大学公共卫生学院医学统计与流行病学系郭艳2023/4/51.目录

一、概述二、数据核查三、统计分析集四、病例入组与试验完成情况五、基线特征描述六、有效性评价七、安全性评价八、结论2023/4/52.数据分析基于临床试验方案要点：试验完成情况总结药物/器械试验结果的有效性、安全性评价一、概述2023/4/53.统计分析报告的主要内容试验目的总体设计评价指标及评价方法统计分析方法统计分析集有效性评价安全性评价结论2023/4/54.

报告撰写流程2023/4/55.1.核查内容：数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等2.SAS程序核查后，人工校对（主要指标）3.盲态审核后，锁定数据、揭盲

数据锁定时组别（A/B组）

分析结束时组别（试验/对照）二、数据核查二次揭盲2023/4/56.统计分析集确定原则:ITT(IntentiontoTreatment):意向性治疗原则PP(Per-Protocol):符合方案原则

*数据集定义在揭盲前三、统计分析集2023/4/57.

FAS/PPS/SS全分析集（FullAnalysisSet，FAS）：指尽可能接近符合意向性治疗原则的受试者集符合方案集（PerProtocolSet，PPS）：充分依从于试验方案的受试者集，全分析集的子集安全性数据集（SafetySet，SS）：包括所有随机化后至少接受一次治疗的受试者集2023/4/58.所有疗效指标分别用全分析集（FAS）和符合方案集（PPS）分析

--------一般以FAS的结论为主安全性分析采用安全性数据集（SS

）2023/4/59.各中心入组及完成试验的病例数各数据集（FAS、PPS、SS）的构成描述脱落、剔除病例清单观测指标缺失清单四、病例入组与试验完成情况2023/4/510.例入组病例及安全性、有效性分析集

试验组（%）对照组（%）合计(%)随机入组120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成试验114(95.00)110(91.67)224(93.33)试验期间脱落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脱落原因

不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08)

失访2(1.67)7(5.83)9(3.75)

其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集

FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08)PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)2023/4/511.试验期间脱落病例清单中心号药物号治疗分组入组时间中止试验时间脱落原因1096A组2002052620020721失访2023A组2002043020020529不良事件2101A组2002042420020522不良事件5156A组2002042320020618失访5160A组2002051420020802其它2112B组2002052220020607失访3048B组2002051720020518不良事件5235B组2002050720020521失访2023/4/512.未进入FAS、PPS人群者清单中心号药物号治疗分组未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A组基线主要疗效指标缺失基线主要疗效指标缺失196A组未完成试验

218A组访视时间间隔过长

2101A组未完成试验

2183A组合并用药违背方案

3114A组未完成试验

576A组Cr>133,符合排除标准

219B组未完成试验

2112B组未完成试验无用药记录及用药后评570B组用药时间不足11周

5225B组访视时间间隔过长

2023/4/513.2023/4/514.基线定义为随机入组时间病例特征一般包括：人口学信息、饮食运动情况、疾病情况等分中心/处理组别进行描述基线描述分析采用FAS数据集五、基线特征描述2023/4/515.基线描述的统计指标定量资料：

正态---均数、标准差、最小、最大值

非正态---中位数、四分位数间距、最小、最大值定性资料：各分类频数(阴性数、阳性数)、构成比等级资料：各等级频数、构成比2023/4/516.

入组病例人口学特征

FASPPS对照组试验组对照组试验组性别

男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48)27(40.91)11(36.67)27(40.91)合计31663066年龄

N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57

低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（23.33）18(27.27)31663066肿瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)合计2023/4/517.6.1概述6.2有效性分析内容6.3中心效应6.4亚组分析六、有效性分析2023/4/518.6.1

概述分别分析主要、次要疗效指标分别对FAS数据集和PPS数据集作分析包括统计描述和统计推断2023/4/519.6.2有效性分析内容统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值等描述统计推断：按组别、中心、时间点等比较结果报告：假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧）统计分析方法参数估计、置信区间、P值2023/4/520.假设检验类型优效(Superiority):

“试验组(E)优于对照组(C)”等效(Equivalence):

“试验组(E)与对照组(C)相当”非劣效(Non-inferiority):

“试验组(E)

比对照组(C)差但不多”2023/4/521.不同假设检验类型的结论非劣效性检验：

97.5%CI（试验药-阳性对照药）>-△

P

<0.025（单侧检验），

★试验药不差于阳性对照药

97.5%CI（试验药-阳性对照药）<

-△

P

>0.025，

★无法判断试验药是否不差于阳性对照药

注：△代表有临床意义的差异2023/4/522.等效性检验：

-△

<95%CI（A药疗效-B药疗效）<△

P1

<0.025且P2

<0.025（单侧检验），

★A药等效于B药

95%CI（A药疗效-B药疗效）<

-△或95%CI（A药疗效-B药疗效）>△

P1>0.025或

P2

>0.025

★无法判断A药是否等效于B药2023/4/523.优效性检验：

97.5%CI（试验药-阳性对照药）>△

P

<0.025（单侧检验），

★试验药优于阳性对照药

97.5%CI（试验药-阳性对照药）<

△

P

>0.025，★无法判断试验药是否优于阳性对照药2023/4/524.注意疗效的判断标准必须与试验方案一致疗效的比较应该考虑协变量影响

(年龄,性别,病情,病程,中心效应…)2023/4/525.常用统计分析方法

2023/4/526.1）试验组与对照组疗前各指标的同质性比较

定量资料用t检验

定性资料用

2

检验,或确切概率

等级资料用Wilcoxon检验平行对照资料分析思路2023/4/527.2）各指标疗前与疗后的比较

定量资料用配对

t检验定性资料用2检验或确切概率等级资料用符号秩和检验2023/4/528.3）各组各指标疗前与疗后差值的比较

定量资料用t检验等级资料用Wilcoxon检验2023/4/529.有效性评价举例(定量指标)

基线和不同访视点及其变化进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值协方差分析模型对评价指标变化进行组间比较，考虑基线、分组、中心的作用,计算各组均数、95%CI各中心结果的一致性检验：模型中增加分组与中心交互项对每组各指标治疗前后变化采用配对t检验比较2023/4/530.评价某治疗糖尿病新药的有效性，采用随机、双盲双模拟、非劣效、多中心临床研究整个试验过程历时18周，其中药物治疗16周以16周测定的HbA1c相对基线(0周)变化值作为主要疗效指标。根据临床经验规定，如果试验组HbA1c不比阳性对照药差0.3，即可判定试验药有效例2023/4/531.1）主要疗效指标治疗前后变化2023/4/532.2）各中心主要疗效指标治疗前后变化.3）主要疗效指标中心效应分析2023/4/534.4）主要疗效指标有效性分析2023/4/535.有效性判定:

试验组–对照组差值的95%CI不支持非劣支持非劣()0对照组好试验组好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持优效注：此处疗效指标（终点-基线)为负数，越小代表疗效越好2023/4/536.6.3

中心效应定义：试验效应在不同中心存在差异检验是否存在中心效应校正中心效应：定量---协方差分析

定性---CMH检验

生存分析资料---Cox比例风险模型2023/4/537.例2023/4/538.有效率的评价中心间有效率一致性---Breslow-Day检验

DF=4,P=0.7037，各中心有效率差异无统计学意义。校正中心效应---CMH检验

DF=1,P<0.001，扣除中心效应后，试验组和对照组的有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂对照组。2023/4/539.6.4

亚组分析探索性：事先无计划验证性：方案中预先计划方可做为申报注册依据常见亚组：病情轻重、疾病亚型等注意事项：事先明确计划

保证检验功效

检验水准α适当调整（多次比较)2023/4/540.不良事件清单：与治疗关系，严重程度，时间，转归等比较不良事件发生率包含因不良事件而退出的病例七、安全性分析2023/4/541.不良反应清单编号年龄性别中心组别不良严重与试验出现消失反应程度的关系时间时间

4851男1试验药疼痛中可能开始2周

4924女2安慰剂皮疹轻可能无开始3周11243女2试验药呕吐中极可能1周停药后