头孢菌素类抗生素的临床应用

头孢菌素类抗生素的临床应用第1页，共44页，2023年，2月20日，星期四Contents2.作用机制3.PK/PD特点4.抗菌活性6.不良反应1.历史及发展7.常用药物5.耐药机制第2页，共44页，2023年，2月20日，星期四历史及发展1945年7月，意大利科学家GiuseppeBrotzu自撒丁海沿岸的污水中分离出产头孢菌素的真菌Cephalosporiumacinonium1956年牛津大学EdwardAbraham爵士自该真菌的培养液中分离头孢菌素C及头孢菌素N1961年，确定头孢菌素C的结构，头孢菌素类抗生素从此诞生第3页，共44页，2023年，2月20日，星期四历史及发展此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成）或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢菌素头孢菌素类于1960年代应用于临床，为目前应用最广的β内酰胺类据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%～50%

第4页，共44页，2023年，2月20日，星期四半合成头孢菌素的诞生.含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢头孢菌素的发展时期1962年70-80年代80年代后历史及发展第5页，共44页，2023年，2月20日，星期四3

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12532187641、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学历史及发展第6页，共44页，2023年，2月20日，星期四作用机制第7页，共44页，2023年，2月20日，星期四作用机制第8页，共44页，2023年，2月20日，星期四机制第9页，共44页，2023年，2月20日，星期四通过竞争细菌的酶，即青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），抑制细胞壁的肽聚糖合成，造成细菌细胞壁缺损，使细菌肿胀、破裂、死亡（2）增加细菌细胞壁自溶酶（autolyticenzyme）活性，使其自溶或水解。作用机制特点：繁殖期杀菌剂

对人和动物的毒性小第10页，共44页，2023年，2月20日，星期四为时间依赖型抗菌药物。当达到有效血药浓度，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用抗菌药物的抗菌作用与药物浓度不呈线性关系（在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和），而与抗菌药物浓度维持在细菌MIC之上的时间有关临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间T>MIC为给药间隔的40%-50%比较满意，60%-70%满意,对于耐药菌，达到90-100%效果更佳PK/PD特点第11页，共44页，2023年，2月20日，星期四PK/PD特点第12页，共44页，2023年，2月20日，星期四第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定

cefradin

头孢硫脒

cefathiamidine等第二代：头孢呋辛

cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛cefaclor头孢丙烯cefprozil等第三代：头孢噻肟cefotaxime

头孢曲松

ceftriaxone

头孢他定

ceftazidime

头孢哌酮

cefoperazone第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟

cefepime

头孢克定cefocidin头孢噻利cefoselis分类第13页，共44页，2023年，2月20日，星期四第一代对G+球菌具良好抗菌作用对需氧G-杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等具有一定活性对β-内酰胺酶稳定性差具不同程度肾毒性血脑屏障（BBB）穿透性较差抗菌活性第14页，共44页，2023年，2月20日，星期四第二代对G+球菌活性与1st头孢相仿或略差对G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用加强，对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋球菌均具活性对β-内酰胺酶稳定性增高对肾脏毒性较轻或无肾毒性部分品种可透过炎性BBB抗菌活性第15页，共44页，2023年，2月20日，星期四第三代对G+球菌作用不如第一、二代头孢，但对肺链、化脓性链球菌及其他链球菌属的作用显著；对需氧G-杆菌如E.coli、肺克、奇变等作用极强对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大抗菌活性第16页，共44页，2023年，2月20日，星期四第三代对β-内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及AmpC酶不稳定无明显肾毒性可透过炎性BBB头孢他啶、头孢哌酮对铜绿假单胞菌具高度活性抗菌活性第17页，共44页，2023年，2月20日，星期四第四代抗G+球菌活性与头孢曲松相仿，对PRSP具抗菌活性抗G-杆菌活性与头孢他啶相仿，包括铜绿假单胞菌和产β-内酰胺酶的肠杆菌对大多数-内酰胺酶稳定；诱导ESBLs活性低，但可被ESBLs及KPC酶水解无明显肾毒性脑膜炎症时，可透过BBB进入脑脊液抗菌活性第18页，共44页，2023年，2月20日，星期四四代后头孢菌素对MRSA具有活性对G-杆菌活性与3/4GCs相仿适应证：2008,3,19FDA批准适用于复杂性皮肤软组织感染抗菌活性第19页，共44页，2023年，2月20日，星期四病原菌第一代药第二代第三代第四代头孢氨苄头孢唑林头孢克罗头孢呋新头孢西丁头孢噻肟头孢他定头孢吡肟金葡萄++++++++++++++化脓链球菌+++++++++++++++肺炎链球菌+++++++++++++粪肠球菌－－－－－－－－大肠埃希菌++++++++++++++++克雷伯菌属++++++++++++++++肠杆菌属－－－－－++++粉质沙雷菌－－－－+++++++流感嗜血杆菌+++++++++++淋球菌－－－++++－++不动杆菌属－－－－－－++铜绿假单胞菌－－－－－+++++嗜麦芽窄食单胞菌－－－－－－++拟杆菌－－－－+++－－抗菌活性第20页，共44页，2023年，2月20日，星期四抗GPC抗GNB酶稳定性肾毒性一代＋＋＋＋＋＋＋二代＋＋＋＋＋＋＋三代＋＋＋＋＋＋＋±四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋±抗菌活性第21页，共44页，2023年，2月20日，星期四酶抑制剂按作用可分为三类可逆的竞争性抑制剂：邻氯西林、双氯西林不可逆的竞争性抑制剂——既可与β-内酰胺类竞争酶的活性部位，又可与酶发生不可逆的化学反应，使酶失去活性：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦非竞争性抑制剂——不与β-内酰胺类竞争酶的活性部位，而在其他部位与酶结合，使其变形失活：甲氧西林第22页，共44页，2023年，2月20日，星期四酶抑制剂第23页，共44页，2023年，2月20日，星期四产生水解酶酶与药物牢固结合靶位结构改变胞壁外膜通透性改变增强药物的外排自溶酶缺少靶旁路系统耐药机制第24页，共44页，2023年，2月20日，星期四第25页，共44页，2023年，2月20日，星期四第26页，共44页，2023年，2月20日，星期四

ESBLs即ExtendedSpectrumBeta-Lactamases——超广谱β-内酰胺酶主要由肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生灭活青霉素类，头孢菌素类，单环

β-内酰胺类一般可被克拉维酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类耐药机制第27页，共44页，2023年，2月20日，星期四AmpC酶

即头孢菌素酶主要由阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌等产生水解以下抗生素：青霉素类；头霉素类；1,2,3代头孢菌素类；单环类；加酶抑制剂复合药（克拉维酸，舒巴坦，他唑巴坦）克拉维酸不能抑制AmpC酶,能诱导细菌产AmpC酶,舒巴坦和他唑巴坦的抑制效果也非常有限通常不灭活碳青霉烯类和头孢吡肟

耐药机制第28页，共44页，2023年，2月20日，星期四不良反应第29页，共44页，2023年，2月20日，星期四过敏反应皮疹、荨麻疹、哮喘、药热、血清病样反应、血管神经性水肿、过敏性休克与青霉素类有不完全的交叉过敏，头孢菌素类之间交叉过敏发生率很低有青霉素过敏史者对头孢菌素的交叉过敏反应显著增多主要源于侧链相似的第1代头孢菌素,而第2、3代头孢菌素却并未增加不良反应第30页，共44页，2023年，2月20日，星期四胃肠道毒性恶心、呕吐、食欲不振、腹泻本类药物强力地抑制肠道菌群，可致菌群失调，引起维生素B族和K缺乏可引起二重感染，如肠球菌、念珠菌感染、等，尤以第二、三代头孢菌素为甚艰难梭菌肠炎——抗生素相关性腹泻最常见的致病原因不良反应第31页，共44页，2023年，2月20日，星期四凝血功能障碍维生素K缺乏—凝血酶原合成减少所有的头孢菌素都抑制肠道菌群产生维生素K具有硫甲基四氮唑侧链的头孢菌素（头孢哌酮、头孢孟多及拉氧头孢）尚在体内干扰维生素K参与的羧化反应，阻碍凝血酶原的合成

致依赖VitK的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ水平降低血小板凝集功能异常在7位C原子的取代基中有COOH基团的头孢菌素（青霉素G、羧苄西林、替卡西林、舒他西林、拉氧头孢等）可阻断ADP与血小板膜受体结合，致血小板凝聚功能下降不良反应第32页，共44页，2023年，2月20日，星期四不良反应双硫仑反应含硫甲基四氮唑基团的头孢菌素因结构与双硫仑相似，可抑制乙醛脱氢酶，致体内乙醛积聚，出现戒酒样症状——头痛、恶心、呕吐、嗜睡、幻觉、血压下降、甚至休克、意识丧失应用期间及停药3天内应忌酒第33页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢唑啉（先锋Ⅴ，新泰林，先伍）抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、部分大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌对铜绿假单胞菌、不动杆菌、产酶淋球菌耐药，对肠球菌、金葡菌抗菌作用差在体内不代谢，原型药从肾脏排出血液透析可排除给药量的40~50%常用药物剂量：成人0.5-1g，2~4次/日，可增至6g/日，分2~4次

；儿童：50~100mg/kg肾功能减退时减量第34页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢硫脒（阿威欣，仙力素）抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌（包括金葡菌）、链球菌属、肠球菌、流血嗜血杆菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌对铜绿假单胞菌、不动杆菌耐药口服不吸收；不透过BBB；在体内几乎不代谢，原型药从肾脏排出血液透析可排除给药量的20~30%常用药物剂量：成人2g/次，2~4次/日；儿童50~100mg/kg，分2-4次；肾功能减退时减量第35页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢拉定（泛捷复）抗菌谱同头孢唑啉；对产酶淋球菌也具活性常用药物口服后吸收迅速；肝组织浓度与血清浓度相当少量自胆汁排泄，其浓度为血清浓度4倍在体内很少代谢，大部分从肾脏排出能为血液透析和腹膜透析清除出现尿糖假阳性剂量：成人0.25-0.5g

q6h，可增至1gq6h；儿童6.25-12.5mg/kgq6h第36页，共44页，2023年，2月20日，星期四常用药物头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣）抗菌谱：肺炎链球菌、金葡菌、链球菌属、流血嗜血杆菌、淋球菌、梭菌属、部分杆菌；梅毒螺旋体对铜绿假单胞菌、结核杆菌、布鲁氏菌无活性肝肾双排泄；可通过BBB剂量：0.75-1.5gq8h，1.5gq6h儿童50-100mg/kg，分3-4次肾功能减退时减量第37页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆）

对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对梅毒螺旋体、厌氧菌敏感；对绿脓杆菌抗菌作用差；对MRSA、粪链球菌、屎肠球菌耐药对大多数β-内酰胺酶具有很高的稳定性半衰期长，是三代头孢菌素中唯一长效制剂可透过BBB，肝肾双排泄，60%以原形从肾脏排出剂量：成人1-2gqd；新生儿20-50mg/kg.d，儿童20-80mg/kg.d伴有严重肝肾功能损害时减量常用药物第38页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢他啶（复达欣、赛之迅）对Ｇ+球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌；对MRSA、粪肠球菌、弯曲杆菌、艰难梭菌无作用

对多种β-内酰胺酶稳定是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者体内不代谢，以原形从肾脏排出易透过胎盘屏障，可透过炎性BBB剂量：成人1-6g分2-3次；新生儿20-60mg/kg分2次；儿童30-100mg/kg分2次

常用药物第39页，共44页，2023年，2月20日，星期四头孢哌酮＋舒巴坦（舒普深、铃兰欣）属于广谱抗生素头孢哌酮对铜绿假单胞菌、大肠杆菌抗菌作用强舒巴坦与头孢哌酮具有协同抗菌作用约84%舒巴坦和25%头孢哌酮经肾脏排泄，其余头孢哌酮大部分经胆汁排泄胆系浓度高为其主要特点之一常用药物剂量：成人1.5-3gq12h，最大剂量12g/日，舒巴坦最大剂量4g/日；儿童30-60mg/kg，分2次；舒巴坦在新生儿患者中的日剂量不应超过80mg/kg肾功能减退应调整剂量：GFR15-30ml/min，舒巴坦2g/d；GFR<15ml/min，舒巴坦1g/d严重胆道梗阻或肝脏