多发性骨髓瘤骨病治疗进展

多发性骨髓瘤骨病治疗进展第1页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效

各种双磷酸盐的比较全国临床协作第2页，共61页，2023年，2月20日，星期四多发性骨髓瘤椎骨的压缩性骨折

第3页，共61页，2023年，2月20日，星期四多发性骨髓瘤的溶骨性改变

第4页，共61页，2023年，2月20日，星期四骨髓瘤骨病的临床结局

病理性骨折 10~25脊髓压迫/危险 3~5放疗 15~20骨外科手术 5~10高钙血症 2~10骨痛 50使用镇痛药 40影响生活质量

存活

患者数%/年SREsSREs=骨相关事件.第5页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效

各种双磷酸盐的比较全国临床协作第6页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐的种类焦膦酸盐类似物氯膦酸、帕米膦酸氨基双膦酸盐伊班膦酸：邦罗力唑来膦酸第7页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐作用机制治疗高钙血症治疗骨代谢性疾病诱导凋亡抑制金属蛋白-1

抑制肿瘤细胞粘附于骨组织对疾病本身的治疗作用第8页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐：常见不良反应口服：胃肠道不耐受(发生于1/3的患者)静脉：感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)

眼部副反应颌骨坏死贫血肾功能异常感冒样症状(发热、肌痛、关节痛)第9页，共61页，2023年，2月20日，星期四现有二膦酸盐面临的临床问题

静注肾毒性和需要每剂前监测肾功能治疗不方便需住院口服疗效差胃肠道耐受性差活性低(最佳剂量不清楚)每天两次，服药前1小时禁食片剂大第10页，共61页，2023年，2月20日，星期四理想的二膦酸盐对骨骼系统相关事件(SREs)有更强的预防作用能有效缓解骨转移所致的疼痛副反应较少提高对肾脏的安全性不必强制进行肾功能的监测有静脉和口服两种给药方式可供选择能减轻患者和医疗卫生部门的负担SREs:skeletal-relatedevents第11页，共61页，2023年，2月20日，星期四二膦酸盐在多发性骨髓瘤骨病

治疗中的作用多发性骨髓瘤骨病危害性双磷酸盐对骨病的治疗疗效各种双磷酸盐的比较

全国临床协作第12页，共61页，2023年，2月20日，星期四药代动力学第13页，共61页，2023年，2月20日，星期四氯膦酸

氯膦酸蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

6-7%

40–50天

每3周给药有累积毒性

第14页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸

唑来膦酸

蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

56%

150–200天

3.3

每3周给药有累积毒性

第15页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸44±18%通过肾脏排泄，其余主要滞留在骨组织中。

与血浆蛋白的结合性也较低，不依赖于唑来膦酸的浓度。与其它双膦酸盐化合物相比，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变化较大。不抑制人P450酶，不发生代谢。通过肾脏排泄。半衰期(1/2γ)至少为167小时。全身的清除率是5.6±2.5升/小时第16页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸Zometa®(zoledronicacid).EuropeanSmPC.Novartis,April2005Bondronat®(ibandronate).EuropeanSmPC.Roche,October2003

PfisterT,etal.AnnOncol2004;15(Suppl.3):iii226(Abstract859P)

PfisterT,etal.Toxicology2003;191:159–67

蛋白结合率

肾脏半衰期

肾脏最小致死剂量和最小作用剂量比值

肾毒性

伊班膦酸

87%

24天

25.0每3周给药无累积毒性

第17页，共61页，2023年，2月20日，星期四高钙血症第18页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸一项开放性、剂量摸索试验对33例高钙血症患者进行了研究。80%的患者血钙水平可恢复正常0.02mg/kg的唑来膦酸可在2-3天使多数患者的血钙恢复正常0.04mg/kg的唑来膦酸可使血钙水平维持正常达21天第19页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸第20页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸MajorP,LortholaryA,HonJetal.Zoledronicacidissuperiortopamidronateinthetreatmentofhypercalcemiaofmalignancy:apooledanalysisoftworandomized,controlledclinicaltrials.JClinOncol2001;19:558-567.第21页，共61页，2023年，2月20日，星期四氯膦酸随机化、双盲、安慰剂对照试验高钙血症的患者比例无显著性差异高钙血症引起的不良事件减少PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.第22页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸对高钙血症的作用单一用药用于肿瘤引起的高钙血症患者伊班膦酸盐（2~4mg，78.4%为4mg）治疗效果优于帕米磷酸盐（15、60、60、90mg，50%为60mg），平均血清钙水平分别降低0.6mmol/L和0.41mmol/L第23页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸对高钙血症的作用伊班膦酸盐中位药物作用持续时间明显多于帕米磷酸盐，前者为14天，后者仅为4天。血清钙水平在伊班膦酸盐使用后第2天开始下降，下降高峰出现在第5天第24页，共61页，2023年，2月20日，星期四代谢性骨病第25页，共61页，2023年，2月20日，星期四氯膦酸研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者：173例需要放疗治疗骨病、持续骨折的患者比例无显著性差异椎体骨折

(p<0.025)和椎体畸形

(p<0.001)和所有事件总和(p<0.001)存在显著性差异

PatersonAH,PowlesTJ,KanisJAetal.Double-blindcontrolledtrialoforalclodronateinpatientswithbonemetastasesfrombreastcancer.JClinOncol1993;11:59-65.第26页，共61页，2023年，2月20日，星期四氯膦酸研究设计：双盲、安慰剂对照试验入选患者100例骨事件定义：高钙血症、骨折或需要放疗800mg氯膦酸治疗，骨事件的发生率较安慰剂组降低，出现骨事件的时间更长(p=0.015)治疗患者骨折事件的发生率更低(p=0.023).KristensenB,EjlertsenB,GroenvoldMetal.Oralclodronateinbreastcancerpatientswithbonemetastases:arandomizedstudy.JInternMed1999;246:67-74.第27页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸研究设计：多中心、随机化、平行对照II期入选患者：多发性骨髓瘤唑来膦酸2.0和4.0mgvs帕米膦酸90mg

在骨相关事件方面，唑来磷酸盐与帕米膦酸盐无显著性差异BerensonJR,RosenLS,HowellAetal.Zoledronicacidreducesskeletal-relatedeventsinpatientswithosteolyticmetastases.Cancer2001;91:1191–1200.第28页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸研究设计：

多中心、随机化、双盲平行对照III期第一次至骨事件的时间无显著性差异唑来磷酸盐的骨合并症比例略有下降长期随访显示在MM患者中唑来膦酸和帕米膦酸相似RosenLS,GordonD,KaminskiMetal.Zoledronicacidversuspamidronateinthetreatmentofskeletalmetastasesinpatientswithbreastcancerorosteolyticlesionsofmultiplemyeloma:aphaseIII,doubleblind,comparativetrial.CancerJ2001;7:377–387.第29页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸研究设计：

多中心、随机化入选患者：

Durie-SalmonIII期的多发性骨髓瘤患者，有

1处骨骼病变；或者

IV期乳腺癌患者，有

1处骨转移病变血清肌酐

3.0mg/dL(265µmol/L)第30页，共61页，2023年，2月20日，星期四随机化分组唑来膦酸0唑来膦酸4mg，1次/3－4周+每日口服维生素D400IU以及钙500mgn=56413月

核心分析25月最终分析帕米膦酸盐，1次/3－4周+每日口服维生素D400IU以及钙500mgn=558第31页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸

唑来膦酸 帕米膦酸盐 4mg 90mg (n=561) (n=555)

多发性骨髓瘤

183

167*意向治疗人群.第32页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸：骨骼相关事件(%)475101020304050患者比例%唑来膦酸4mg帕米膦酸盐90mgn=561555唑来膦酸4mgvs.帕米膦酸盐90mg:95%可信区间=–9.3,2.5.非劣效性标准：95％可信区间的上限为8%第33页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸：骨骼相关事件(%)37194223924643051015202530354045骨折骨骼放疗骨手术脊髓压迫恶性肿瘤所致高钙血症患者比例%唑来膦酸4mg(n=561)帕米膦酸盐90mg(n=555)唑来膦酸持续降低各种骨骼相关事件的发生率第34页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸：

至首次骨骼相关事件时间*唑来膦酸4mg

561 354 279 205 95 82 46

帕米膦酸盐90mg555 361 238 174 85 64 330204060801000120240360480600720时间（天）

中位值,天数 P

值唑来膦酸4mg

376

.151帕米膦酸盐90mg

356*恶性肿瘤引起的高钙血症也被包括于骨骼相关事件之内.

†开始使用研究药物之后.第35页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸：至首次骨骼放疗时间0204060801000120240360480600720840时间（天）*未进行骨骼放疗的患者比例%

中位值,天数 P值唑来膦酸4mg NR .026帕米膦酸盐90mg NRNR：未达到*开始使用研究药物之后.唑来膦酸4mg 561 455 392 313 158 130 75 6

帕米膦酸盐90mg 555 448 347 276 150 124 67 6第36页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸：次要研究终点唑来膦酸组和帕米膦酸盐组的下列研究重点均无显著差异：疾病无进展时间总体生活质量ECOG健康状况疼痛和镇痛剂的使用生存率第37页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸研究设计：前瞻性、随机、双盲、安慰剂、平行对照入选患者：214例多发性骨髓瘤患者结果：骨骼疼痛：伊班膦酸盐治疗组的骨骼疼痛评分显著下降代谢性骨转化标记物：骨特异性碱性磷酸酶、鲑鱼降钙素和尿CTXⅠ型胶原蛋白明显降低，同时下降幅度与骨事件明显相关

第38页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸4265试验

*Studynotpoweredtoshowsignificanceforindividualendpoints

SMPR

安慰剂

(n=158)

静注伊班膦酸6mg

(n=154)

所有新骨骼事件

1.48

1.19

p=0.004

椎骨骨折*

0.82

0.71

p=0.023

-非椎骨骨折*

0.81

0.72

p=0.396

需要骨放疗*

1.09

0.91

p=0.011

需要手术*

0.62

0.56

p=0.075

SMPR:（Skeletalmorbidityperiodrate)骨骼事件期段发生率第39页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸4265试验

安慰剂(n=158)

静注伊班膦酸6mg

(n=154)

中位首次骨骼事件时间(周)

33.1

50.6

p=0.018

100806040200

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120患者(%)研究持续时间(周)安慰剂静注邦罗力6mg研究结束第40页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸4265试验DielI,etal.EurJCancer2004;40:1704–120.30.20.10–0.1–0.2–0.3–0.4–0.5与基线值相比骨痛评分中位变化时间(周)安慰剂伊班膦酸6mg25%减少p<0.001 0 12 24 36 48 60 72 84 96第41页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸4265试验HeidenreichA,etal.EurJCancer2003;1(Suppl.5):S270*>80%患者疼痛明显缓解，25%的患者达到无痛80706050403020100Karnofsky指数876543210平均VAS疼痛指数骨痛*第3天

p<0.001

0 14 28 42 56 70 84 98 112 126 140时间(天)>50%患者卧床不起生活自理体力状况评分第42页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸4265试验第43页，共61页，2023年，2月20日，星期四其他主要二膦酸盐的试验第44页，共61页，2023年，2月20日，星期四安全性第45页，共61页，2023年，2月20日，星期四氯膦酸主要是轻度胃肠道反应（10%），尤其在大剂量时流感样症状肾功能损害值得关注与非甾体类消炎药合用，有引起肾功能不全的报道第46页，共61页，2023年，2月20日，星期四唑来膦酸流感样症状是最主要的不良事件由于主要经肾脏排泄，同时半衰期较长，肾功能损害仍值得注意第47页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较多发性骨髓瘤及乳腺癌患者患者（N＝39）接受伊班膦酸6mg，15分钟静脉注射患者（N＝38）接受唑来膦酸4mg，15分钟静脉注射治疗期为12周第48页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸与唑来膦酸安全性比较第49页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较多发性骨髓瘤患者平均血清肌酐水平：伊班膦酸－1.34mg/dl，唑来膦酸－1.01mg/dl患者（N＝37）接受伊班膦酸6mg，60分钟静脉注射患者（N＝69）接受唑来膦酸4mg，60分钟静脉注射治疗期为一年Presentedatthe8thandValedictoryWorkshoponBisphosphonates:Davos,Switzerland,22–24March2006Comparisonofrenalimpairmentinmultiplemyelomapatientstreatedwithzoledronicacidoribandronate:aretrospectivemedicalrecordsreviewLuciaAntràs,1MichaelSmith,1MaureenNeary,2JesseGreen,2NeilWintfeld,2MeiShengDuh11AnalysisGroup,Inc.,Boston,MA;2Hoffmann-LaRocheInc.,Nutley,NJ,USA第50页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较第51页，共61页，2023年，2月20日，星期四伊班膦酸与唑来膦酸肾脏安全性比较第52页，共61页，2023年，2月20日，星期四下颌骨坏死病例报告，在双膦酸盐治疗期间有发生颌骨坏死主要发生在拔牙或其他口腔手术时这类患者往往合并其他诸如癌症、合并治疗和并发症，原因尚不能肯定应避免口腔外科治疗第53页，共61页，2023年，2月20日，星期四下颌骨坏死最新报道368例94%的相关患者因为赫珀特(氏)病或是骨移位而接受了二膦酸盐静脉注射，一小部分相关患者由于骨质疏松而接受了口服二膦酸盐的治疗第54页，共61页，2023年，2月20日，星期四下颌骨坏死

澳大利亚公开发布的相关病例（2006.6）唑来膦酸(静脉注射)

69例

氨羟二磷酸二钠(静脉注射)

3