开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估

开普拓小细胞肺癌临床研究分析及中国研究风险评估第1页/共40页小细胞肺癌与吸烟密切相关且具有独特组织学特点第2页/共40页SCLC与NSCLC预后截然不同第3页/共40页小细胞肺癌与两种基因P53和Rb突变相关第4页/共40页小细胞肺癌化疗药物有限依托泊甙伊立替康第5页/共40页小细胞肺癌临床治疗进展缓慢lurbinectedin3-4AEORRDCRmOSNivolumab15%18%38%4.4mNivolumab+

Ipilimumab34%17%54%8.2m第6页/共40页伊立替康小细胞肺癌临床研究PositivetrialsNegativetrialsAnalysisofpotentialrisk第7页/共40页IPEP患者例数（计划）77（115）77（115）给药方案CPT-1160mg/m2d1,8,15PDD60mg/m2d1q4w×4VP-16100mg/m2d1-3PDD80mg/m2d1q3w×4IPVSEPⅢ期随机试验

----JCOG9511（2002年）入组及治疗方案NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-911995.11-1999.1提前终止Thissamplesizewasdesignedtoprovidethestudywith80percentpowertodetectanimprovementof9monthsinthemediansurvivalofthepatientsintheetoposide-plus-cisplatingroupandanimprovementof13monthsinthemediansurvivalofpatientsintheirinotecan-plus-cisplatingroup(hazardratio,0.69)withaone-sidedtypeIerrorof0.05.第8页/共40页IPEPP值有效率（％）84.467.50.02中位生存时间（月）12.89.40.002中位无进展生存时间（月）6.94.80.0031年生存率（％）58.437.72年生存率（％）19.55.2NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91IP疗效显著优于EPThesecondanalysis,performedinDecember1998,foundasignificantdifferenceinoverallsurvivalbetweenthetwogroups(P<0.001),andthemonitoringcommitteethereforerecommendedterminationofthestudy.第9页/共40页100

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0CPT-11+DDPVP16+DDPP=0.002月数总生存率（％）IP总生存显著优于EP012243660NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91第10页/共40页P=0.003CPT-11+DDPVP16+DDP100

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0012243660月数无进展生存率（％）NodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91IP无进展生存率显著优于EP第11页/共40页IP安全性良好发生率（％）CPT-11+DDPVP16+DDPNodaK,etal.NEngJMed.2002;346(2):85-91中性粒细胞减少P<0.0002腹泻P<0.0001第12页/共40页ASCO2011：IP后IP联合RT治疗局限期SCLC的回顾性研究Chemotherapy-naïveLD-SCLCN=30IP1-6cycleSIP2cycleS

+CCRTCTCT(withCCRT)Cisplatin30mg/m2day1,8Irinotecan65mg/m2days1,8Every3weeks,upto6cyclescyclesCisplatin30mg/m2day1,8Irinotecan60mg/m2days1,8Abstr7053第13页/共40页RESULTORRPFSmedianOSmedian1-YearOS2-YearOSIP+CCRT100%11.6months34.2months89.1%60.9%Abstr7053¾中性粒下降中性粒细胞减少性发热¾食道炎¾放射性肺炎IP30%7%－－IP+CCRT15%7%00SAFETY第14页/共40页EP联合放疗与IP联合放疗比较年NCR率ORR率MST2年生存率5年生存率Sundstrom1(EP)2002105－－14.5m25%10%Turrisi2(EP)1999185※196※

※26.5%28.6%86.1%86.1%19m23m41%47%16%26%Jeong(IP)20103017.8%100%34.2m60.9%－※胸部放疗每日1次※※胸部放疗每日2次2.Turrisi.NEnglJMed1999;340(4):265-71.

1.Sundstrom,S.etal.JClinOncol;20:4665-46722002第15页/共40页Conclusion这项回顾性研究显示IP序贯IP联合放疗治疗局限期SCLC与EP联合放疗比较有更高的MST和2年生存率。毒性可耐受。虽然是回顾性的研究，病例数少，尚需要头对头的前瞻性的随机临床试验来验证。但为我们未来的研究方向带来启示。Abstr7053第16页/共40页伊立替康小细胞肺癌临床研究PositivetrialsNegativetrialsAnalysisofpotentialrisk第17页/共40页IPEP患者例数PS0-1221110给药方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程HannaNHetalJCO2006;24：2038-2043IPVSEPⅢ期随机试验

----Hanna（北美/澳大利亚研究，2006年）入组及治疗方案优效性研究：Asamplesizeof300(200armA;100armB)wasplannedtoachieve80%powertodetecta30%OSimprovement(from37%–50%at1yr)第18页/共40页CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）4843.6中位生存时间（月）9.310.2中位无进展生存时间（月）4.14.61年生存率（％）3536.1ITT治疗人群疗效结果IP方案疗效不优于EPP值没有统计学差异HannaNHetalJCO2006;24：2038-2043第19页/共40页3-4级毒性反应（％）CPT-11＋DDPVP-16＋DDPP值中性粒细胞减少3686<0.0001中性粒细胞减少性发热4100.0577贫血511<0.0268血小板减少419<0.0001腹泻2100.0001

EP以骨髓抑制，IP以腹泻为主EP方案3/4级副反应率高副反应结果HannaNHetalJCO2006;24：2038-2043第20页/共40页IPEP患者例数324327给药方案CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP：60mg/m2,第1天每28天一个疗程，共4个疗程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP：80mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程PrimoN.LaraJretalJCO2009;27:2530-2535IPVSEPⅢ期随机试验

----SWOGS0124（2009年）入组及治疗方案优效性研究：

IPwouldbejudgedsuperiortothestandardifthetrueincreaseinmediansurvivalwas33%.itwasestimatedthat310patientsperarmwouldresultin90%powertodetecta33%increaseinmediansurvivalintheexperimentalarm,usingaone-sidedstratifiedlog-ranktestatlevel.025.第21页/共40页CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）6057中位生存时间（月）9.99.11年PFS率（％）761年生存率（％）4134疗效结果IP方案疗效不优于EPP值没有统计学差异PrimoN.LaraJretalJCO2009;27:2530-2535第22页/共40页3-4级毒性反应（％）CPT-11＋DDP（可评估317例）VP-16＋DDP（可评估324例）中性粒细胞减少3368心血管毒性（缺血/梗死/其他）410感染1118血小板减少415腹泻193≥3级AE，EP274例（84.6%），IP213例（67.2%）；≥4级AE，EP173例（53.4%），IP68例（21.5%）EP方案3/4级副反应率高副反应结果PrimoN.LaraJretalJCO2009;27:2530-2535第23页/共40页IPEP患者例数PS0-1202203给药方案CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：80mg/m2,第1天每21天一个疗程，共6个疗程VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP：80mg/m2,第1天每21天一个疗程，共6个疗程P.ZatloukaletalAnnalsofOncology21:1810–1816,2010IPVSEPⅢ期随机试验

----欧洲多国研究（2010年）入组及治疗方案优效性研究:Thesuperiorityofoverallsurvivalintheexperimentalarm(IP)overthecontrolarm(EP).Assuminganincreasein1-yearsurvivalfrom38%to50%withanaccrualperiodof15monthsandaminimumfollow-upof13months.第24页/共40页CPT-11＋DDPVP-16＋DDP有效率（％）39.146.6中位生存时间*（月）10.29.71年生存率（％）41.938.92年生存率（％）16.38.2中位无进展生存*（月）5.46.2疗效结果IP方案疗效不优于EP*P值没有统计学差异P.ZatloukaletalAnnalsofOncology21:1810–1816,2010第25页/共40页3-4级毒性反应（％）CPT-11＋DDP（202例）VP-16＋DDP（203例）中性粒细胞减少38.159.6白细胞减少6.49.9腹泻17.30.5恶心9.95.4呕吐10.94.4两组方案副反应谱不同副反应结果P.ZatloukaletalAnnalsofOncology21:1810–1816,2010第26页/共40页伊立替康小细胞肺癌临床研究PositivetrialsNegativetrialsAnalysisofpotentialrisk第27页/共40页剂量比较CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：30mg/m2,第1,8天每21天一个疗程，共4个疗程CPT-11:65*2*4=520mg/m2CDDP:30*2*4=240mg/m2VP-16：120mg/m2,第1,2,3天DDP：60mg/m2,第1天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16:120*3*4=1440mg/m2CDDP:60*4=240mg/m2CPT-11：60mg/m2,第1,8,15天DDP：60mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程CPT-11:60*3*4=720mg/m2CDDP:60*4=240mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP：80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共4个疗程VP-16:100*3*4=1200mg/m2CDDP:80*4=320mg/m2CPT-11：65mg/m2,第1,8天DDP：80mg/m2,第1天每3周一个疗程，共6个疗程CPT-11:60*2*6=720mg/m2CDDP:80*6=480mg/m2VP-16：100mg/m2,第1,2,3天DDP：80mg/m2,第1天每4周一个疗程，共6个疗程VP-16:100*3*6=1800mg/m2CDDP:80*6=480mg/m2JCOG9511&SWOGS0124Hanna欧洲多国研究第28页/共40页疗效对照JCOG9511北美/澳大利亚研究S0124欧洲IPEPP值IPEPP值IPEPP值IPEPP值ORR（%）84.467.50.024843.6>0.056057>0.0539.146.6>0.05mPFS/TTP（月）6.94.80.0034.14.6-5.75.20.035.46.20.75mOS（月）12.89.40.0029.310.20.749.78.90.7110.29.70.061Y（%）58.437.734.935.2393341.938.92Y(%)19.55.287.916.38.21、IP疗效亚洲优于欧美2、EP增量不增效第29页/共40页因AE停止治疗及治疗相关死亡率对照JCOG9511S0124欧洲研究IPn=77EPn=77IPn=324EPn=327IPn=202EPn=203因AE停止治疗率7.8%（6例）9.1%（7例）16.9%（55例）15.3%（50例）19.8%14.3%治疗相关死亡率3.9%（3例）1.3%（1例）3.3%(11例)2.4%（8例）3.5%（7例）1%（2例）欧美研究因AE停止治疗患者比例高可能也是影响疗效原因之一日本研究虽然3/4级AE率高，但是因AE停止治疗率低，且治疗相关死亡率相当IP方案治疗相关死亡率高于EP方案，但各研究未进行是否有统计学差异的分析第30页/共40页JCOG9511Vs.SWOGS0124

----患者特征比较所有入组患者PS为0或1JCOG9511SWOGS0124第31页/共40页副反应对照IPEPJ9511(n=75)S0124(n=278)J9511(n=77)S0124(n=276)Neutropenia49(65%)*88(32%)71(92%)*182(66%)Leukopenia20(27%)**48(17%)41(53%)***92(33%)Anemia21(28%)*16(6%)25(32%)***36(13%)Platelets4(5%)10(4%)14(18%)42(15%)Infection4(5%)39(11%)3(4%)45(16%)Vomiting10(13%)29(10%)5(6%)24(9%)Diarrhea12(16%)51(18%)0(0%)8(3%)*P<0.0001**P=0.02***P<0.01

2007ASCOabstract7524结论：S0124研究结果提示IP方案与EP方案疗效相当，虽然没能再现日本JCOG9511试验结果，但副反应方面JCOG9511明显大于S0124，这里可能存在不同种族在剂量强度与疗效副反应关系上的差异，IP方案对亚洲人群仍然是一个很好的方案第32页/共40页ABCB1家族UGT1A1多态性日本和北美人群基因组差别疗效、副反应的差异？中国人野生型UGT1A1*28（6/6）携带率明显高于白种人（70%VS40%），而UGT1A1*28（7/7）则明显低于白种人（2.1%VS12%）.因此中国人在应用伊立替康时，发生严重的中性粒细胞减少及严重腹泻的概率比高加索人群低得多，国内的报告大多数3/4度腹泻的发生率在5%以下。第33页/共40页IPEP患者例数PS0-4105104给药方案CPT-11：175mg/m2,第1天Carb：AUC4～5,第1天每21天一个疗程，共4个疗程VP-16（口服）：120mg/m2,第1-5天Carb：AUC4～5

,第1天每21天一个疗程，共4个疗程AndreasHermesetalJClinOncol26:4261-42672008ICVSECⅢ期随机对照试验

----日本（2008年）入组及治疗方案优效性研究:

ThesizeofthestudywascalculatedbasedontheassumptionthattreatmentwiththeICregimenwouldincreasemediansurvivaltimefrom0.75to1.1yearscomparedwiththeECregimen.

Withapowerof80%,alevelofsignificanceofP.05,andaone-sidedtest,thecalculatednumberofpatientswas200.第34页/共40页AndreasHermesetalJClinOncol26:4261-42672008ICVSECⅢ期随机对照试验

----日本（2008年）患者基线特征第35页/共40页ICEC中位生存时间*（月）（主要研究终点）8.57.1CR*（n例）（次要研究终点）187疗效结果IC方案疗效优于EC*P值均为0.02AndreasHermesetalJClinOncol26:4261-42672008