侯健多发性骨髓瘤的转化医学研究

TranslationalMedicine:

frombenchtobedside现在是1页\一共有29页\编辑于星期三VCAM-1FibronectinICAM-1LFA-1MUC-1VLA-4CytokinesIL-6,VEGFIGF-1,SDF-1BAFF,APRILBSF-3TNFTGFVEGFNF-BNF-BBMSCadhesionmoleculesNF-BSmad,ERKJAK/STAT3MEK/ERKPI3-KGSK-3FKHRCaspase-9NF-BmTORBadPKCBcl-xLMcl-1MEK/ERKp27Kip1NF-BBcl-xLIAPCyclin-DMMSurvivalAnti-apoptosisCellcycleSurvivalAnti-apoptosisCellcycleproliferationSurvivalAnti-apoptosisAktmigrationProliferationAnti-apoptosiscytokinesRafFGFR3Adhesion骨髓微环境与骨髓瘤细胞的生长、生存和耐药HideshimaTandAndersonKC.NatRevCancer2007,SCCD40CS1BAFF-RCellsurfacetargetsVEGFR现在是2页\一共有29页\编辑于星期三196219831986199619992000+二膦酸盐口服马法兰+泼尼松VAD大剂量地塞米松自体干细胞支持下的大剂量化疗蛋白酶体抑制剂新一代免疫调节剂多发性骨髓瘤治疗的发展史大剂量马法兰1984沙利度胺ABMT现在是3页\一共有29页\编辑于星期三硼替佐米：从实验室到临床的快速转化

I期临床试验2000靶向于骨髓瘤细胞和骨髓微环境，能克服体内外耐药

针对难治复发骨髓瘤开展了II期临床试验2003

获FDA批准：CR率35%，中位反应持续时间12个月

III期临床试验：与地塞米松比较，治疗复发骨髓瘤FDA批准其用于难治性骨髓瘤：硼替佐米延长TTP和OS2006

新的蛋白酶体抑制剂和联合用药方案

作为一线治疗，有很高的总反应率和CR率2008FDA批准硼替佐米为MM一线治疗用药2010研究发现硼替佐米在MM巩固和维持治疗中有效现在是4页\一共有29页\编辑于星期三Bortezomib

JNK;Caspases&PARPcleavage;ROS;∆mCyto-c&Smacrelease;IAPs;mitochondrialCa+2influx;Bidcleavage,Fas&FasL,BH-3onlyproteins:Bim,Bik,&NOXA凋亡Migration,VEGF,ProangiogenicMMP-9,&Caveolin-1;OsteoclastogenesisviaMIP1,BAFFOsteoblastformation

抗新生血管形成

&抑制破骨细胞活性Caspase-12cleavage;phospo-PERK;GADD-153,ATF4,GRP78,&

XBP-1splicing诱导内质网应激Cdkinhibitors:P21&p27,

p53Cyclins:D1,E1,A,B.细胞周期MM-BMSC’sinteraction;ICAM,VCAM,

V3

IGF-1,IL-6,BAFF,RANKL微环境NF-B,MAPK,JAK/STATIGF-1/IL-6.PI3K-Akt生长&生存HeatShockProteins-27,-70,90;DNA-PK热休克蛋白&DNA损伤修复Chymotrypsin-andCaspase-likeproteasomeactivities;

Mono-ubiquitination;

26SProteasomesubunits作用于蛋白酶体硼替佐米的抗骨髓瘤作用机制现在是5页\一共有29页\编辑于星期三1998-2000：Len作用于骨髓瘤细胞(通过caspase-8促进凋亡)及骨髓微环境2001：I期临床试验，最大耐受剂量为25mg，毒副作用不大，79%的患者≥SD2002：三个II期试验肯定了其疗效和耐受性；Dex能提高Len的ORR2006：针对复发MM的III期临床试验表明，Len+Dex优于安慰剂+Dex(OR,CR,TTP,OS)，获FDA批准2009：针对复发和新诊断的MM的13项

II-III期临床试验表明，Len+Bort+Dex联用获得较好的ORR2012：III期临床试验，Len能延长自体移植患者的PFS和OS2013：III期临床试验，用Len+Dex直至PD能延长PFS和OS来那度胺：从实验研究到临床应用现在是6页\一共有29页\编辑于星期三来那度胺治疗骨髓瘤的作用机制MMcellsBoneMarrowStromalCellsDendriticCellsIL-6TNFIL-1AIL-2IFNCD8+TCellsCEBoneMarrowVesselsICAM-1VEGFbFGFDBNKCellsNK-TCellsHideshimaetal.Blood96:2943,2000Daviesetal.Blood98:210,2001Guptaetal.Leukemia15:1950,2001Mitsiadesetal.Blood99:4525,2002LentzschetalCancerRes62:2300,2002LeBlancRetal.Blood103:1787,2004HayashiTetal.BritJHematol128:192,2005PKCNFATPI3KIL-2CD28现在是7页\一共有29页\编辑于星期三新发现的免疫调节剂作用机制Kronkeetal,Science,2014Luetal,Science,2014现在是8页\一共有29页\编辑于星期三StewartAK,RichardsonPG,SanMiguelJFBlood2009联合用药方案应用于骨髓瘤一线治疗现在是9页\一共有29页\编辑于星期三20S20S19S19Sab5,5i1,1i2,2iATPases/Cdc48PotentialTherapeuticTargets26SPROTEASOMEATPADPUBenzymesE1,E2andE3-UB-LigasesUbUbUbPoly-ubiquitinatedproteins(proteasomesubstrates)Free

forre-cyclingSixProteaseactivitiesDegradedproteinUbImmunoproteasome针对蛋白酶体的新药DeubiquitylatingEnzymes(DUBs)Bortezomib,Carfilzomib,CEP-18770ONYX-0912MLN2238NPI-0052:5,1,25PR-924TargetingUSP-7USP14/UCHL15现在是10页\一共有29页\编辑于星期三蛋白酶体抑制剂的作用机制是调节NF-kB？多种肿瘤NF-kB活性升高，为何MM效果特别好？为何NF-kB抑制剂对骨髓瘤细胞的抑制不如万珂？现在是11页\一共有29页\编辑于星期三骨髓瘤细胞的软肋骨髓瘤患者血清M蛋白可以超过100g/l(AFP是以μg/l为单位的)骨髓瘤细胞每分钟可以分泌10000至80000个M蛋白分子其中1/4至1/3可能发生错误折叠未折叠或错误折叠的蛋白可以导致细胞凋亡现在是12页\一共有29页\编辑于星期三Proteinproteinaggregates(toxic)UbUbUbUb26SproteasomeUbUbUbUbUbAggresomePanibinostat,Vorinostat,ACY1215dyneinUbUbdyneinMicrotubuleAutophagyBortezomib,Carfilzomib,NPI0052,MLN9708,ONX0912UbUbUbLysosomeHDAC6HDAC6HDAC6UbUb研究合理的联合治疗方案(联合HDAC)Hideshimaetal.ClinCancerRes.2005;11:8530.Catleyetal.Blood.2006;108:3441-9.现在是13页\一共有29页\编辑于星期三Vorinostat治疗复发难治MMVANTAGE088:国际多中心随机双盲研究，比较Vorinostat或安慰剂联合硼替佐米，治疗复发难治MMVorinostat+硼替佐米组对复发难治患者有效显著提高治疗反应率：ORR54%vs41%(P<0.0001);CBR71%vs53%(P<0.0001)联合用药组的PFS、TTP比安慰剂+硼替佐米组更长PFS风险比（hazardratio）下降了23%(P=0.01)两组的PFS分别为7.63月(6.9–8.4)、6.83月(5.7–7.7)最常见的3-4级不良事件为（vorinostat组vs安慰剂组）：血小板减少(45%vs24%),中性粒细胞减少(28%vs25%),贫血(17%vs13%DimopoulosetalLancetOncol2013;14:1129-40.现在是14页\一共有29页\编辑于星期三Panobinostat治疗复发难治MMPANORAMA1随机双盲II期临床试验，比较Panobinostat或安慰剂+硼替佐米、地塞米松治疗复发难治MM中位PFS延长4月，ORR、OS无显著差异，nCR/CR率增加2倍(28%vs16%)以下毒副作用发生率在PAN-BTZ-Dex组较高：3、4级腹泻(25.5%vs8%),疲乏(23.0%vs11.9%),血小板减少(67.4%vs31.4%),白细胞减少(34.5%vs11.4%),因急性事件导致治疗中断的发生率(33.6%vs17.3%).PANORAMA2PAN-BTZ-Dex方案对既往反复治疗过的、对硼替佐米耐药的MM患者的疗效：ORR34.5%;CBR52.7%;中位PFS:5.4月;中位OS:17.5月1,2

有必要继续寻找毒性小但选择性更高的HDACiRichardsonPG,etal.Blood.2013;122:2331-2337RichardsonPGetal.Blood2013;122:Abstract1970现在是15页\一共有29页\编辑于星期三EARLYLATEEarlymutationnotinlatesampleNewmutationsinlatesampleEarlyTumorLateTumor全基因组测序发现MM进展过程中获得新的分子生物学异常EarlyTumorLateTumorBollietal,NatureComm2014现在是16页\一共有29页\编辑于星期三骨髓瘤基因组演化及克隆演变NoChangeDifferentialClonalResponseLinearEvolutionBranchingEvolutionBollietal,NatureComm,2014现在是17页\一共有29页\编辑于星期三正在研究中的靶向治疗药物BTKinhibitorsKSPinhibitors(Array520)AKTinhibitorNucleartransportinhibitors(KPT)CDKinhibitorsBromodomaininhibitors现在是18页\一共有29页\编辑于星期三抗体介导的细胞依赖的细胞毒作用(ADCC)ADCCEffectorcells:MMFcR补体依赖的细胞毒作用(CDC)CDCMMC1qC1q通过靶向信号通路来诱导凋亡和阻滞骨髓瘤生长MMLucatumumaborDacetuzumab(CD40)Elotuzumab(CS1)Daratumumab(CD38)XmAb5592(HM1.24)huN901-DM1(CD56)nBT062-maytansinoid (CD138)1339(IL-6)BHQ880(DKK1)RAP-011(activinA)Daratumumab(CD38)Daratumumab,SAR(CD38)以单抗为基础的骨髓瘤靶向治疗Tai&AndersonBoneMarrowResearch2011现在是19页\一共有29页\编辑于星期三在基因和蛋白水平，骨髓瘤细胞均高表达CS1Elotuzumab(Elo)是以CS1为靶点的人源化单抗用Elo治疗MM的临床试验中，治疗反应为SD临床前研究表明，来那度胺可以增强Elo抗骨髓瘤的ADCC作用(Taietal,Blood2008)I/II期临床试验:Len+Dex+Elo治疗复发MM的反应率为80-90%,PFS>33月一项III期临床试验（比较Len+Dex+Elo与Len+Dex治疗复发MM的疗效）正在进行中

ElotuzumabLenDex现在是20页\一共有29页\编辑于星期三DaratumumabAnti-CD38MoAb

DeWeersetal,JImmunol2011;186:1840Laubachetal2014;23:445.I期临床试验：29例患者中，18例获益(5PR,4MR,9SD)现在是21页\一共有29页\编辑于星期三16mg/kg:inthe4of7responderswhohad>=5%BMPCsatstudyentry,theBMPCswereclearedfollowingtreatment.16mg/kg:inthe4of7responderswhohad>=5%BMPCsatstudyentry,theBMPCswereclearedfollowingtreatment.35%(16mg/kg)vs10%(8mg/kg)responseLokhosrtetalASCO2014Daratumumab治疗后M蛋白水平变化CohortA8mg/kgCohortB8mg/kgCohortC8mg/kgCohortD16mg/kgIMWGCriteria(formeasurablediseaseatbaseline)S-Serum,U–Urine,F-FLC现在是22页\一共有29页\编辑于星期三Daratumumab/Len/Dex治疗复发MM良好的安全性

未发现最大耐受剂量（MTD）;通过药动学/药效学研究决定了其RP2D；已完成安全性和疗效评价.ORR75%(15/20)，3CR，6VGPR.3例曾对来那度胺耐药的患者:2PR，1VGPRPlesneretalASCO2014

现在是23页\一共有29页\编辑于星期三针对骨髓瘤抗原特异肽的疫苗使用具有免疫原性的HLA-A2特异的HSP、XBP1，CD138，CS1肽段，以诱导针对MM抗原的、MM细胞特异的、HLA限制性的CTL反应LiR，HouJ，etal.BrJHaematol.2014;166:690-701多功能的反应:IFN-γ,细胞毒性,增殖,对骨髓瘤细胞系和原代细胞的CD107a脱颗粒反应肽特异抗体的治疗反应：特异性具有个体差异，联合治疗更有效临床试验：对疫苗的免疫反应；来那度胺和疫苗联合的队列研究正在招募患者Baeetal,Leukemia2011;25:1610-9.Baeetal,BritJHematol2011;155:349-61.Baeetal,BritJHematol2012;157:687-701.Baeetal,ClinCanRes2012;17:4850-60.现在是24页\一共有29页\编辑于星期三DC/MM融合疫苗治疗难治复发MM的I期临床试验耐受良好，无自体免疫反应在大多数患者体内能诱导出特异的淋巴细胞诱导针对新抗原的体液免疫应答(SEREX分析)70%的患者治疗后病情稳定Vasiretal.BritJHematol2005;129:687-700RosenblattetalBlood2011;117:393-402.DC/MM融合疫苗能诱导体外抗MM免疫，并抑制移植瘤动物模型体内MM细胞的生长现在是25页\一共有29页\编辑于星期三骨髓瘤自体移植后行MM/DC融合疫苗治疗Rosenblattetal,CCR201