适形放疗+分次放射治疗的生物学基础及其临床应用（2014-5）

放疗后的肿瘤控制率

治疗比值

=---------------------------------------------

放疗后正常组织的放射性危险度

放疗的核心目标分次放射治疗的生物学基础及其临床应用

放射治疗为何要分次进行？

临床上如何利用分次治疗的生物学效应合理地运用分次治疗？分次照射后的组织反应:4R亚致死损伤的修复（RepairofSublethalDamage）细胞的再增殖（Repopulation）细胞周期时相的再分布（Redistributionwithinthecellcycle）肿瘤乏氧细胞的再氧合（Reoxygenation）

历史

1944Stranquist发表了等效曲线，考虑了肿瘤控制的可能性和皮肤反应与总治疗时间的关系1956Puck和Marcus首先证明哺乳动物细胞的存活曲线有一肩区1959Elkind和Sutton提出亚致死损伤可以修复的实验，表明不只是治疗总时间，照射分次数也很重要。Fowler和Stern证明改变分次数影响皮肤反应。Ellis发展了NSD公式Thames和Bentzen于80年代提出线性－二次模式(Linear-quadratimodel,LQ）亚致死损伤的修复

Jacobson(1957),发现两个分次照射比相同总剂量单次照射细胞(Chlamydomo-nas)存活率高,提示分次照射中,细胞存在着亚致死损伤,并且这种损伤能修复1960Elkind作了进一步的观察，解释了哺乳动物细胞分次照射中肩区出现是一种损伤的累积参与了细胞的杀灭亚致死损伤——一种损伤存在于存活细胞中的非致死损伤，但它的存在会影响细胞的下次照射反应亚致死损伤的修复和分割剂量正常组织对辐射的反应

早期反应组织:不断地产生子代细胞祢补

晚期反应组织:很少或没有细胞增殖能力亚致死损伤的修复和分割剂量不同组织的亚致死损伤修复能力各异，晚反应组织比早反应组织有较大的修复能力

可能原因：早反应组织内的修复由于处于分裂周期的存活细胞在周期内的过程“固定”了损伤

效应：分次剂量对晚反应组织的保护亚致死损伤的修复和分割剂量亚致死损伤的修复亚致死损伤的修复和分割剂量Lee等报道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，2次/周，总剂量50.4Gy，10年颞叶坏死发生率18%；另一组320例，2.5Gy,4次/周,总剂量60Gy,10年颞叶坏死发生率仅5%在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一，在一定范围内，减少分割剂量可提高晚反应组织的耐受量，而对早反应组织和肿瘤组织的杀灭效应没有明显影响照射间隔时间和亚致死损伤的修复1959年Elkind发现细胞受到较低剂量照射后，产生的亚致死损伤立刻开始被修复细胞外体外培养实验证实，放射后2-4小时内细胞已修复大部分亚致死损伤组织修复动力学研究表明亚致死损伤的修复与照射后时间呈指数性关系不同组织修复亚致死损伤的速度不一照射间隔时间和亚致死损伤的修复多数情况下可用T1/2为1.5小时来估算，如果两次照射间隔为6小时，正常组织经过4个T1/2后已经修复了93.75%的亚致死损伤，所以一般要求超分割放疗时两次治疗间隔至少达6小时以上临床意义大分次剂量对晚反应组织更为有害

除增殖慢的肿瘤外，用较小分次量有可能得到治疗获得，持续的较低的分次剂量可使晚反应正常组织比早反应正常组织及肿瘤受较少损伤为了发挥治疗获得的最大潜力，晚反应组织的亚致死性损伤修复必须完全，因此如用多分次，两个分次间隔至少应有6小时

细胞的再增殖

正常组织增殖

实验：Hopewell(1991)的实验资料表明，10天内照射猪皮肤，未见再增殖，如疗程延长到38天，则要达到相同的生物效应，总剂量需要增加38％临床：一个总疗程为5周或更长时，在疗程后期大部分早反应组织有一定程度的再增殖证据:1.口咽粘膜在治疗的5～6周时其反应程度变轻2.严重皮肤反应在治疗后期出现上皮克隆

细胞的再增殖肿瘤再增殖

实验：证明肿瘤内残存1％的存活克隆源性细胞于肿瘤消退时已开始其初始的加速再增殖临床:一些临床观察证实了人体肿瘤的克隆源性细胞也有再增殖反应

细胞的再增殖

总疗程时间与肿瘤局控率的关系

头颈部鳞癌如在常规治疗及分程治疗中用同样总剂量，对任何一期的肿瘤,分程治疗的控制率都比常规治疗低

多种肿瘤放疗总疗程时间和肿瘤局控率的关系。

细胞的再增殖复发时间:头颈肿瘤大部分在12个月内复发1个细胞→30次倍增→临床可发现复发灶1万个细胞→15～17次倍增→肿瘤体积倍增时间一般为27天至166天，头颈部鳞癌时间平均为60天

倍增从60天→缩短→12天，反映了快速再增殖

细胞的再增殖加速再增殖(acceleratedrepopulation)原因:正常组织:①受放射损伤后死亡的细胞分泌刺激残存细胞分裂的因子，促使残存细胞分裂；②由于细胞的死亡使残存细胞间的接触抑制现象减弱，分裂加快

肿瘤组织:肿瘤生长过程中细胞自然丢失率很高；肿瘤存在异质性

细胞的再增殖的临床意义

1.不必要延长治疗2.如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，应尽量短3.不考虑单纯分段放疗4.由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取措施“赶上”5.增殖周期短的肿瘤可采用加速分割

细胞周期时相的再分布

原因:细胞周期内不同的时相有不同的放射敏感性

SG2MG1SG2MG1SG2MG1细胞周期时相的再分布照射引起G2

阻滞interphasemitoticSG2MG1SG2MG1有丝分裂使细胞摆脱周期同步化time细胞周期时相的再分布效应

早期反应的肿瘤和正常组织都具有这一“自身增敏”效应晚反应组织不具备这一特征细胞周期再分布提高了晚反应正常组织与肿瘤的治疗差异

normaloxygenhypoxicviableanoxic-necrotic70mO2O2O2capillary肿瘤乏氧细胞的再氧合aeratedcellshypoxiccellssurvivorsafterirradiationreoxygenationreoxygenationreoxygenationReoxygenation肿瘤乏氧细胞的再氧合

肿瘤很小时，没有乏O2细胞。肿瘤长大后乏O2细胞比例保持恒定，一般为1～50％。一次大剂量照射后肿瘤内氧合好的细胞明显减少。同时由于对放射相对抗拒，乏O2细胞减少程度较少，因此乏O2细胞比例几乎上升接近100％，随着时间推移，细胞从乏O2→氧合好，乏O2细胞比例又下降到照射前水平

Putten和Kallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏O2细胞比例过24hrs就可恢复到照射前水平

redistributionrepopulationrepairreoxygenationsensitiveresistant分次照射4R原理概括分次照射4R原理概括晚反应组织对分割剂量的变化比早反应组织更为敏感，修复亚致死损伤的时间也较长早反应组织和肿瘤组织都有很强的再增殖能力，但是前者的加速再增殖发生得更早，峰值更高分次照射期间，细胞周期时相再分布对快速增殖组织有增敏作用分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织自身增敏作用分割放疗基本原则放疗所需总剂量应在尽可能短的总疗程时间内给予，每次使用最小的实用剂量非常规分割放射治疗临床上主要有四种类型超分割放疗（hyperfractionatedradiationtherapy,HRT）加速分割放疗(acceleratedradiationtherapy)加速超分割放疗（hyperfractionatedacceleratedradiationtherapy,HART）低分割放疗（hypofractionatedradiationtherapy）

超分割放疗超分割放疗的基本原理是使用小于常规的分割剂量，提高后期反应组织的耐受剂量，在不增加后期反应组织损伤的基础上提高总剂量，使肿瘤受到更高生物效应剂量的照射根据这一原理，只有肿瘤的α/β值大于周边危及器官后期反应组织的α/β值时，才适合超分割放疗。多数人类肿瘤增殖较快，α/β值较大，但也有例外，如恶性黑色素瘤和滑膜肉瘤

超分割放疗超分割放疗的益处还包括增加细胞周期再分布机会和降低细胞杀灭对氧的依赖性，从而提高了肿瘤的放射敏感性由于早期反应组织和多数肿瘤一样具有较高的α/β值，在肿瘤杀灭效应提高的同时，急性反应不可避免地有所加重超分割放疗国内外1990年代以来发表的超分割放疗临床试验的结果

加速分割放疗每次照射剂量和总剂量和常规分割相似，但总疗程缩短，每周照射次数需增加至6－7次加速超分割放疗加速超分割放疗的基本原理缩短总疗程以克服放疗中肿瘤细胞加速再增殖同时降低分割剂量以保护后期反应组织在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤的关系不大，急性反应由于每周剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素加速超分割放疗

连续加速超分割放疗（continuoushyperfractionationacceleratedradiationtherapy,CHART）：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应分段加速超分割放疗(split-coursehyperfractionationacceleratedradiationtherapy,SCHART)：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应加速超分割放疗

同期小野加量加速超分割放疗（concomitantboosthyperfractionationacceleratedradiationtherapy,CBHART）：在大野（包括原发灶和淋巴引流区）照射的某一时期加用小野（仅包括临床肿瘤灶），疗程缩短限于临床肿瘤，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应逐步递量加速超分割放疗（escalatinghyperfractionatedacceleratedradiationTherapy,EHART）：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。符合疗程中肿瘤加速再增殖逐步加重的趋势，同时有利于正常早期反应组织耐受较高剂量的照射

加速超分割放疗加速超分割放疗临床试验结果显示加速超分割放疗提高了头颈部鳞癌的疗效RTOG晚期头颈癌4组前瞻性临床试验超分割组（2次/天,1.2Gy/次,81.6Gy/7周)加速组(2次/天,1.6Gy/次,67.2Gy/6周)同期小野加量组(1.8Gy/次,后12天2次(1.8+1.5Gy)/天,72Gy/6周)常规分割组(1次/天,2Gy/次,70Gy/7周)RTOG晚期头颈癌4组前瞻性临床试验结果超分割,同期小野加量↑局部区域控制超分割有改善OS的倾向三种加速↑急性毒性同期小野加量↑晚期毒性,但统计上无显著性

低分割放疗

低分割放疗是指增加每次分割剂量，减少分割次数，缩短总疗程。在这种分割方式下，与常规分割达到同样急性反应的总剂量，将会加重后期放射损伤。由于大多数肿瘤属于增殖旺盛组织，α/β较高，对射线的反应类似于早期反应组织，这种分割方式会降低治疗比当肿瘤的α/β值很低，甚至低于其周围的后期反应组织时，较低的分割剂量在保护后期反应组织的同时，肿瘤组织和后期反应组织一样，通过修复亚致死性损伤也得到了保护。因此，此类肿瘤应使用较大的分割剂量低分割放疗传统观念认为最适宜低分割放疗的肿瘤是恶性黑色素瘤，常用的分割方式为每周治疗2次，每次5-6Gy，总剂量30-40GyRTOG85-05试验用大分割（每周1次，每次8Gy，共4次）治疗62例恶性黑色素瘤患者，另一组64例患者每次2.5Gy，每周5次，共20次，两组有效率分别为60％和58％放射生物学研究表明，恶性黑色素瘤的α/β值变化范围很大，从1到33，与此相关的“4R”因素差异巨大，以至于没有任何一种分割方式可以适用于所有此类肿瘤，低分割放疗至多只适用于其中一部分患者放射效应转换数学模型靶学说染色体DNA是细胞辐射杀灭的主要靶，在一个靶中发生一次电离事件，产生所期望的生物效应，称为一次击中或单击单击单靶学说假定每个细胞中只有一个敏感的靶，这个靶受到一次击中就引起细胞死亡

靶学说致电离辐射对生物靶的击中是一种相互独立的随机事件，符合泊松分布（poissondistribution）的规律

S＝e-D/D0

S为细胞存活分数，e为自然对数的底，数值是2.718，D为照射剂量，D0为平均致死剂量，其定义是每个靶平均被击中一次的照射剂量靶学说射线杀灭细胞的指数规律给予平均致死剂量的照射时，D=D0，S＝e-1＝0.37。此时平均每个细胞被击中一次，似乎细胞应该全部死亡，但实际情况只有63％的细胞死亡，37％的细胞存活生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受到1次打击时，有37个未被击中，37个被击中1次，18个被击中2次，6个被击中3次，偶有个别细胞被击中4-5次，总的次数是100，但有37％的细胞幸存。如果给予2个D0剂量的照射，则S＝0.370.37＝13.7％，依次类推靶学说e-1=0.37e-2=0.14e-3=0.05靶学说单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒和细菌哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等生物复杂得多单击多靶学说，这一学说认为，在细胞内有多个（n）能够独立承受亚致死损伤的靶，在一次照射中直至n-1个靶被击中，细胞仍能够修复其损伤而存活下去，但n个靶同时灭活则造成细胞死亡

线性二次模型Thames和Bentzen于80年代提出

LQ模型以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNA双链处一次将其击断,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量成正比,S=e-αD两个辐射粒子途经DNA双链附近,各产生一个彼此很靠近的单链断裂,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量的平方成正比,S=e-βD2线性二次模型任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是单击致死性杀灭（型）与亚致死性损伤累积杀灭（型）之和

总的生物效应为两者之和，即

S＝S·S＝e-αD·e-βD2＝e-(αD＋βD2)

线性二次模型当一次照射引起的上述两种效应相等时，则D=D2，/＝D。因此，/代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时线性部分（D）对放射效应的贡献与平方部分（βD2）的贡献相同，其单位是GyLQ模型推导LQ模型基本表达式S＝e-(αD＋βD2)

等式取对数－lnS＝（D＋D2）设分次照射中放射生物效应（E）为细胞死亡的累积，则E＝（D＋D2）。对于分割次数为n次的照射，则E＝n（d＋d2）＝nd（＋d）＝D（＋d）等式除以

E/＝D（1＋d/）＝D[1＋d/(α/β)]

LQ模型推导E/即为生物效应等同剂量（biologicallyequivalentdose,BED），式中影响放射生物效应的因素有总剂量D、分割剂量d和α/β值总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的α/β值密切相关，式中d/(α/β)反映的是分割剂量的变化对不同α/β值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应（relativeeffectivenessperunitdose,RE）

LQ模型的衍生公式

LQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用①每次照射后的亚致死性损伤完全修复②每次照射产生的生物效应相似③在疗程中没有细胞的增殖④细胞周期的自我增敏忽略不计LQ模型的衍生公式

LQ模型必须加入不完全修复因子（Hm）和反映细胞增殖因素的时间因子f(T)才符合临床放疗的实际情况不完全修复BED＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]时间因子S＝e-nd(α＋βd)＋f(T)

E＝nd（＋d）－f(T)E/＝nd[1+d/(α/β)]-f(T)/αBED＝D[1+d/(α/β)]-f(T)/α

BED＝D[1+d/(α/β)]-(0.693/α)·(T-Tk)/Tpot

LQ模型的衍生公式总的效应BED＝D[1+d(1+Hm)/(α/β)]-(0.693/α)·(T-Tk)/Tpot

T为总疗程时间TK为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为1-30天，通常取14天

LQ模型的衍生公式

Tpot（潜在倍增时间）

各部位肿瘤Tpot中位天数和范围如下：头颈部癌4.2和5.5（1.8-30）头颈部鳞癌DNA整倍体7.35（2.9-15）非整倍体4.35（2.1-8）宫颈癌4.5（2.9-6）结直肠癌5.9（2-25）食管癌6.8（2.7-9）肺癌7（4.2-30）胃癌9.8（6.8-14）；α值在0.2-0.4Gy-1，一般取0.3Gy-1

LQ模型的临床应用

LQ模型在临床上的应用主要是在考虑不同时间-剂量-分割放疗方案时，计算各种组织的等效剂量，目的是根据正常组织尤其是后期反应组织和肿瘤组织之间α/β值的差异，在改变分割方案时改进治疗比动物实验表明在1-10Gy分割剂量范围内，L-Q方程能较好地反映不同分割方案的等效应关系

LQ模型的临床应用临床应用LQ模型进行等效应换算时必须非常谨慎。原因如下①衍生公式中加入了不完全修复因子和时间因子，但是细胞周期时相再分布造成的放射敏感性差异没有考虑在内②LQ模型假设每次照射产生的生物效应相等，由于G2/M阻滞和随后的细胞周期再分布以及乏氧细胞氧合等因素，使得这一假设与实际情况存在差异LQ模型的临床应用③LQ模型最主要的参数α/β、Hm和Tpot大部分来自动物实验，由于肿瘤异质性的客观存在和实验方法和技术尚有不完善之处，这些数据难以标准化和个体化④理论推导的非常规分割放疗方案与临床实际应用结果之间有时缺乏一致性

BED公式的临床应用计算过程

例1.既往治疗肺癌脑转移常使用每次2.0Gy，每天1次，每周5天，总剂量40Gy的常规分割方案，现欲改为每天1次，每周5天，总疗程3周的短疗程方案。问：在保持相同的肿瘤放射生物效应时，新方案的每次剂量和总剂量是多少？

BED公式的临床应用计算过程解：每天1次照射间隔为24小时，肺癌α/β取50，两个方案肿瘤放射生物效应相等，故有：BED1＝BED2BED1＝D[1+d/(α/β)]＝40[1+2/50]＝40×1.04＝41.6BED2＝D[1+D/50*15]

D＝39.5Gyd＝39.5/15＝2.63Gy答：总疗程3周，每次2.63Gy，总剂量39.5Gy时，对肿瘤的生物效应与常规分割40Gy相等。BED公式的临床应用计算过程例2.RTOG采用每次1.2Gy，每天2次，间隔6小时，每周5天，总疗程6周，总剂量72Gy的超分割方案。假设受剂量限制的后期反应组织α/β＝3，T1/2＝1.5小时。作为后期放射损伤等效的常规分割方案（2Gy/次/天）的总剂量是多少？

BED公式的临床应用计算过程解：BED1＝D[1+d/(α/β)]＝72[1+1.2/3]＝100.8BED2＝D[1+2/3]＝D×5/3＝100.8（BED1）D＝60.48Gy答：常规分割照射总剂量60.48Gy时，所考虑的后期反应组织损伤与超分割方案相等。

IMRT分次治疗的策略分阶段照射同期整合照射(SimultaneousIntegratedBoost,SIB)SIB-IMRT的优点更适形更高效率更准确生物学上对靶区更有效周围正常组织毒性更低SIB-IMRT的优点SIB-IMRT的缺点埋藏于高剂量区的正常组织处于受到大分次剂量的危险SIB-IMRT的缺点77时间－剂量－分割

分割剂量↑，治疗比↓

分割剂量（Gy）

照射次数早反应组织（α/β＝15）相当于常规分割放疗剂量(Gy）晚反应组织（α/β＝2）相当于常规分割放疗剂量（Gy）2.103064．0064．002.203066．0070．002.303070．0074．002.403074．0080．002.503078．0084．002.603080．0090．002.703084．0096．002.803088．00100．00决定SIB-IMRT分割剂量NominalDose:物理学上剂量(处方或给予),不管分割模式NomalizedTotalDose(NTD):分割量为2Gy的生物等效剂量(处方或给予)决定SIB-IMRT分割剂量决定SIB-IMRT分割剂量决定SIB-IMRT分割剂量决定SIB-IMRT分割剂量鼻咽癌治疗方案生物计算及方案评估比对表

分割方法

治疗方案等效剂量(Gy)生物效应剂量(Gy)

方案评估指针

肿瘤控制率DtEDtLBED15BED10BED2TEFTGFTRCTCP(%)常规2Gy/35