实体瘤免疫治疗进展-20160427进修生-中山大学肿瘤防治中心

1实体瘤免疫治疗临床研究进展中山大学肿瘤医院生物治疗中心张晓实2016-04-27为什么肿瘤免疫治疗如此轰动？2免疫治疗显著延长晚期肿瘤患者生存时间化疗和小分子靶向治疗-控制症状，提高生活质量-延长生存时间数月免疫治疗-某些类型肿瘤患者带瘤生存或无瘤生存数年3标志性成果（1）转移性皮肤黑色素瘤45转移性皮肤黑色素瘤的治疗策略变化首选PD1抗体为基础的免疫治疗快速进展的BRAFV600E突变者首选BRAFi+MEKi“临床试验”位列第三选择化疗和生物化疗作为二线治疗选择6标志性成果（2）

PD-1抗体Nivolumab治疗二线治疗转移性肾癌

中位生存时间25个月7MotzerRJ.NEnglJMed.2015;373(19):1803-13标志性成果（3）

PD-1抗体Nivolumab二线治疗转移性肺鳞癌

1年生存率42%，2年生存率30%8BrahmerJ.NEnglJMed.2015;373(2):123-35.标志性成果（4）

CD19特异性CAR-T治疗难治性B细胞急性淋巴细胞白血病，患者生存达24个月以上9MaudeSL.NEJM2014;371(16):1507-17.

10年代治疗原则治疗策略转移性肿瘤受益安全性2000年之前非特异性活化免疫系统，或建立抗原特异性免疫应答驱动免疫应答IL-2、IFN、疫苗、LAK/IL-2、TIL/IL-2、CIK、NK、ΎδT黑色素瘤肾癌≯20%良好2000年之后1.建立抗原特异性免疫应答2.诱导淋巴细胞浸润肿瘤组织3解除免疫抑制，淋巴细胞在肿瘤微环境中保持细胞毒性免疫应答型肿瘤：松开免疫刹车1.免疫哨卡特异性抗体2.免疫删除+TIL/多克隆CTL/IL-23.免疫删除+疫苗免疫应答缺乏型肿瘤：模拟免疫杀伤1.免疫删除+TCT-T/CAR-T2.抗体-药物偶合物3.多功能抗体广谱20%-80%毒性与疗效如影随形肿瘤免疫治疗的变迁肿瘤-免疫应答环11T-vecADCProvengeIFNIpilimumabIL-2BevacizumabKeytrudaOpdivoCTL-019美国FDA批准上市的免疫治疗药物(2015.10)分类药物适应症细胞因子白介素2/干扰素/胸腺肽黑色素瘤、肾癌治疗性肿瘤疫苗Provenge(2010)前列腺癌免疫哨卡抑制剂CTLA-4抗体Ipilimumab(2011)PD-1抗体Pembrolizumab（2014）Nivolumab(2014)黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌（有效但FDA尚未批准：淋巴瘤、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌、恶性胸膜间皮瘤，MSI肠癌等）抗体-药物偶合物TrastuzumabEmtansine(2013)Her2(+)乳腺癌BrentuximabVedotin(2011)CD30+淋巴瘤

多功能抗体和改型抗体Cetumaxomab(2009,欧盟)EpCAM（+）癌性腹水Blinatumomab(2014)CD19（+）白血病Elotuzumab(2015)CS1（+）多发性骨髓瘤Daratumumab（2015）CD38(+)多发性骨髓瘤溶瘤病毒T-vec（2015.10）黑色素瘤12一、免疫哨卡抑制剂的临床研究1314

免疫哨卡特异性抗体上市的免疫哨卡蛋白特异性抗体靶点药物适应症上市时间伴随诊断CTLA-4Ipilimumab(Yervoy)转移性黑色素瘤2011.3III期皮肤黑色素瘤辅助治疗2015.11PD-1Nivolumab（Opdivo）转移性黑色素瘤2014.7（二线）2015.10（一线，BRAF野生型）转移性肾癌2015.11（二线）转移性肺鳞癌2015.3（二线）转移性非鳞非小细胞肺癌2015.10（二线）PD-L1IHC28-8pharmDxtest

Pembrolizumab（Keytruda)转移性黑色素瘤2014.9（二线）转移性非小细胞肺癌2015.10（二线）

PD-L1IHC22C3pharmDxtestCTLA4+PD-1Nivo+ipi转移性黑色素瘤2015.915目前对PD-1抗体作用机制的解释增强TIL毒性，但活化TIL来源？原有TIL活化或新浸润TIL？直接杀伤PD-1（+）肿瘤细胞促进淋巴细胞浸润肿瘤组织16PD-L1帮助筛选部分优势人群PD-1抗体单药17Nivolumab（BMS）治疗转移性皮肤黑色素瘤AuthorlineNTxRR%PFSOSRobertC(2015)1st,brafV600E(-)III期临床418Niv3mg/kg/2w405.21y-Os79.2%DTIC1000mg/m2/3w13.92.21y-Os42.1%WeberJS（2015）IpiPD（CheckMate037）III期临床272Niv3mg/kg/2w31.7133DTIC或PC10.6TopalianSL(2014)复治107Niv1-10mg/kg/2w313.7m16.8m182014.7日本

：Nivolumab3mg/kg/2w,直到PD或不能耐受毒性，初治或复治Pembrolizumab（Merk）治疗转移性皮肤黑色素瘤AuthorlineNTxRR%PFS(m)OSRobertC(2015)KEYNOTE-0061st

834Pem10mg/kg/2w33.75.51y-OS74.1%Pem10mg/kg/3w32.94.168.4%Ipi3mg/kg/3w11.92.858.2%RibasA（2015）KEYNOTE-002Ipi失败2nd540Pem2mg/kg/3w6m-OS34%Pem10mg/kg/3w38%化疗16%192014.9FDA：Pembrolizumab2mg/kg/3w,直到PD或不能耐受毒性，初治或复治Nivolumab治疗转移性肺鳞癌AuthorlineTxNResponse（%）1y-PFS（%)1y-OS(%)RizviNA(2015)(CheckMate063)肺鳞癌，复治Nivolumab（3mg/kg/2w)177PR17%SD26%未报告

未报告

BrahmerJ(2015)CheckMate017肺鳞癌，2ndIII期临床Nivolumab（3mg/kg/2w)135ORR202142DOC（75mg/m2/3w)137ORR9624202015.3FDA：Nivolumab3mg/kg/2w二线治疗转移性肺鳞癌21作者病种药物有效性2015ASCOKEYNOTE-028PD-L1（+）SCLCPem(10mg/kg)ORR25%DCR31%Abstract7502

CheckMate032SCLCNivovsNivo+IpiORR18%vs17%,DCR38%vs54%

CheckMate057

Non-squamousNSCLCNivo(3mg/kg/2w)vsDOC（75mg/m2/3w)OS12.2个月vs9.4个月PD-L1(+)OS(17个月vs9个月)(AbstractLBA109Keynote-001NSCLCPem(2mg或10mg/kg)ORR19.4%(PD-L1>50%,RR45.2%)GaronEBPD-1抗体治疗复治转移性非鳞肺癌肾癌作者病种药物有效性来源MotzerRJCheckMate025肾透明细胞癌，复治Nivo3mg/kg/2wORR25%vs5%mOS25mvs19.6mmOS:PDL1（+）21.8m,PD-L1（-）27.4mNEnglJMed.2015Sep25Everolimus

10mg/d22消化系统肿瘤作者病种药物有效性来源LeDT(2015)MSI结肠癌Pem（10mg/kg/2w)ORR60%2015ASCOAbsLBA100PD-L1（+）结肠癌Pem（10mg/kg/2w)ORR4.3%2015ESMO502keynote012PD-L1(+)胃癌Pem(10mg/kg/2w)ORR32%2015ASCOAbs3026CA209-040肝细胞癌Nivo(0.1mg-10mg/kg/kg)ORR19%SD48%1yOS62%2015ASCOAbsLBA101

keynote028PD-L1(+)食道癌Pem(10mg/kg/2w)ORR23%2015ASCOabs4010食道癌(日本）Nivo15.6%2015ESMO2301PD-L1（+）胆管癌Pem(10mg/kg/2w)ORR4/24SD4/242015ESMO52523其他肿瘤作者病种药物有效性来源KEYNOTE-012PD-L1（+）三阴乳腺癌Pem(10mg/kg/2w)ORR18.5%KEYNOTE-028PD-L1（+）ER（+）Her2（+）乳腺癌Pem(10mg/kg/2w)ORR14%SABCS2015S5-07Keynote-012头颈部鳞癌Pem(10mg/kg/2w)ORR25%2015ASCOLBA6008KEYNOTE-028胸膜间皮瘤Pem(10mg/kg/2w)ORR28%DCR78%VargaA(2015)卵巢癌Pem(10mg/kg/2w)ORR11.52015ASCOabs5510HamanishiJ(2015)卵巢癌Nivo3mg/kg/2wCR2/102015ASCOabs5570Nivo1mg/kg/2wPR1/10PD-L1（+）鼻咽癌Pem(10mg/kg/2w)ORR25.9%2015ESMO280124作者病种药物NmOS来源CheckMate141GillisonML2016头颈部鳞癌铂类失败Nivo3mg/kg/2wDOX或氨甲蝶呤/w2407.5m2016AACRCT0991215.1m亚组分析PDL1>1%Nivo8.7mIC5.8mHPV(+)Nivo9.1mIC4.4mHPV(-)Nivo7.5mIC5.8m25作者病种药物有效性来源NghiemP(2016)Merkel细胞癌Pem（2mg/kg/3w)ORR65%2016AACRCT096MorrisV（2016）肛管皮肤鳞癌Nivo3mg/kg/2wORR4/92016AACRCT13126淋巴瘤27BryanLJ.Oncology(WillistonPark).2015;29(6):431-9PD-1抗体联合CTLA-4抗体2829免疫治疗药物之间的联合CheckMate-067trial

NivolumabvsIpilimumabvsNivo+Ipi转移性皮肤黑色素瘤WolchokJD.NEJM.201530CTLA-4抗体联合PD-1抗体Ipilimumab+Nivolumab双抗体方案

治疗转移性黑色素瘤

（CheckMate069)）IpilimumabNivolumabN¾度免疫相关毒性（%）有效率（%）联合3mg/kg0.3mg/kg1443%213mg/kg1mg/kg1765%533mg/kg3mg/kg667%501mg/kg3mg/kg1544%40序贯3mg/kg1mg/kg3024%203mg/kg3mg/kg13%31WolchokJ.NEnglJMed2013;369(2):122-3332转移性皮肤黑色素瘤初治,N=945随机化分组A.Nivo3mg/kg/2w→PD或不能耐受毒性B.Nivo1mg/kg/3w+Ipi3mg/kg/3wx4→Nivo3mg/kg/2wx3orbeyondC.Ipi3mg/kg/3w×4Nivo：Nivolumab，Ipi：Ipilimumab有效率NRR(%)ALL(CR)PD-L1(+)PD-L1(-)Nivo31643.7(8.9)57.541.3Nivo+Ipi31457.6(11.5)72.154.8Ipi31519.0(2.2)21.317.833PD-L1(+)：5%肿瘤细胞膜染色3411.5m6.9m2.9mPFS双抗体联合使PD-L1阴性者PFS受益3514.0m14.0m3.9m11.2m5.3m2.8mPD-L1（+）PD-L1（-）BRAFV600E突变、M1c患者受益mPFS(95%CI)(m)NNivoNivo+IpiIpioverall9456.87(4.34-9.46)11.5(8.90-16.72)2.89(2.79-3.42)Brafmutant3005.62(2.79-9.46)11.73(8.02-NA)4.04(2.79-5.52)Wildtype6457.89(4.88-12.68)11.24(8.34-NA)2.83(2.76-3.09)MstageM0/M1a/1b3869.30(5.62-NA)15.54(11.17-NA)4.17(2.96-5.52)M1c5595.39(2.83-8.87)8.51(5.52-12.35)2.79(2.73-2.83)3637毒性大382年随访39

中国黑色素瘤的特点西方人中国人发病率7/10万人年<1/10万人年部位头颈躯干皮肤为主肢端皮肤和粘膜为主诱因阳光暴露慢性损伤、炎症驱动基因>50%(+)7%-20%(+)免疫原性强弱临床分期早晚预后好差40肢端型和粘膜型黑色素瘤的基因突变41MaraisR.PigmentCellMelanomaRes2014;835-8我们的经验：Ipilimumab+Pembrolizumab42左手腕皮肤黑色素瘤术后肺转移右足皮肤黑色素瘤术后肺和肝转移我们的经验DCR(SD/PR/CR)DCR(%)CSD2/2100Non-CSD2/729Acral3/742Mucosal1/33343Ipilimumab+Nivolumab临床研究（2016.04.26，69项）44皮肤黑色素瘤（包括脑转移）脉络膜黑素瘤肺癌肝癌脑胶质瘤Her2(+)乳腺癌泌尿系统肿瘤卵巢癌结肠癌儿童肿瘤肉瘤淋巴瘤多发性骨髓瘤PD-1特异性抗体的疗效特点(1)-广谱1.FDA批准：黑色素瘤、肾癌、肺鳞癌、非鳞非小细胞肺癌2.突破性疗法：头颈鳞癌、霍奇金淋巴瘤、MSI结肠癌3.积极疗效结果：NHL、鼻咽癌、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、恶性胸膜间皮瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胆管癌、HPV（+）肛管癌、膀胱癌、卵巢癌、Merkel皮肤癌等4.缺乏报告：脑胶质瘤、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、肉瘤

45PD-1特异性抗体的疗效特点(2)-有效率低：二线治疗有效率10-30%

-起效慢:中位起效时间8-12周-疗效持久:黑色素瘤、肺癌、肾癌……-毒性谱特别：免疫相关毒性发生率高，强度可接受-费用昂贵:

黑色素瘤10-30万美元46PD-L1抗体明日之星47

干扰素和癌基因诱导肿瘤细胞表达PD-L148PD-L1抗体atezolizumabI/II期临床研究NmOSPOPLARtrialFehrenbacherL,2016NSCLC，二线atezolizumab14212.6mDOX1359.7mRosenbergJE,2016尿路上皮癌，二线atezolizumab315IC2/311.4mIC1/06.5mMcDermottDF，2016肾癌，多线治疗atezolizumab6328.9m49POPLARtrial：PD-L1表达与OS50Atezolizumab+化疗LiuSV.2015NSCLC,1stAtezolizumab+DDP+PaclitaxelPR3/8(60%)2015ASCOabs8030pemetrexedPR9/14(75%)nab-paclitaxelCR2PR3/15(62%)WallinJ2016CRC,1stAtezolizumab+bev+FOLFOX39cases,RR52%,mPFS14.1m2016AACRabs265151Atezolizuamb+Bev+FOLFOX52PD-L1抗体特点1.单用有效率低于PD-1抗体2.可以联合化疗，疗效与PD-L1表达无关，使用范围远远大于PD-1抗体53二、过继性免疫细胞治疗-肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗(黑色素瘤、宫颈癌）

-基因工程修饰的T细胞（CAR-T、TCR-T）（CD19+血液肿瘤）

-抗原非特异性淋巴细胞（CIK、DC-CIK、NK）（辅助治疗）541.抗原非特异性过继性免疫细胞治疗采集患者外周血，单纯体外扩增后将淋巴细胞回输患者的治疗方法，细胞培养过程中不用病毒载体等制剂修饰-输注多种细胞成分：CIK、DC-CIK

-输注单一细胞成分：NK、ΎδT

55临床研究（2015.05.05）CIKDC-CIK5657CIK细胞辅助治疗肝癌的循证医学证据1991年斯坦福大学的SchmidtWolf等首先报道。多种细胞因子和抗体（Anti-CD3、anti-CD28、IFN-γ、IL-2、IL-1β）模拟T细胞增殖和激活而诱导的杀伤细胞(cytokine-inducedkillercells,CIK),又称ALT(autologouslymphocytetherapy)有效成分：NK、NKT、CTL、Th1第一项证据CIK辅助治疗手术后155例肝癌前瞻性、随机对照TakayamaT.Lancet.2000;356(9232):802-7

UniversityofTokyo,Japan5859TakayamaT.Lancet.2000;356(9232):802-7CIK辅助治疗降低肝癌复发风险60CIK辅助治疗不延长生存时间

第二项证据：

AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine-inducedKillerCellsforHepatocellularCarcinoma.

LeeJH

.Gastroenterology.

2015Mar4.

SungkyunkwanUniversitySchoolofMedicine,Seoul,Korea

61研究设计入组：肝癌230例随机分组对照组：手术+RFA实验组：手术+RFA+CIK（60周内16次）6263辅助CIK延长无复发生存时间（44个月vs30个月）64降低死亡风险65CIK辅助治疗肝癌的其它研究作者、单位、年代研究类型病例数结果ZengYX，中山大学肿瘤医院，2013手术vs手术+CIK（回顾性）410延长OS，肿瘤>5cm、CIK≥8程者明显受益ZhaoM，中山大学肿瘤医院，2013TACE+RFAvsTACE+RFA+CIK（回顾性）174延长PFS（17个月vs10个月）和OS（56个月vs31个月）YamamotoM,日本，2014手术vs手术+DC-CIK（回顾性）94延长RFS（24.5个月vs12.6个月）和OS（97.7个月vs41个月）RenX,天津医大肿瘤医院，2014介入vs介入+CIK（随机，II期）132提高3年生存率42.4%vs24.2%ChenMS，中山大学肿瘤医院，2010TACEvsTACE+CIK（回顾性）146延长TTP（11个月vs5个月），和2年生存率（62.4%vs18.8%）HuiD,天津医大肿瘤医院，2009手术vs手术+CIK（3）vs手术+CIK（6）127延长OS66过继性免疫细胞辅助治疗其他肿瘤，

如乳腺癌、鼻咽癌、肺癌等

小规模、回顾性研究III类证据我院正在进行的临床研究中山大学5010计划：-CIK+化疗辅助治疗III期大肠癌的前瞻性随机对照研究-CIK+化疗辅助治疗I-III期非小细胞肺癌前瞻性随机对照研究中山大学肿瘤医院308计划：-TIL+化疗辅助治疗鼻咽癌的II期临床研究672.基因工程重组淋巴细胞（CAR-T和TC-T）

治疗实体瘤68T细胞活化的双信号假说69基本模式

淋巴细胞删除+CAR-T/TCT-T±高剂量IL-270

20世纪80-90年代

过继性淋巴细胞治疗转移性肾癌的III期临床研究LAKNLAK/IL-2（%）IL-2（%)MCCP69138NCI963324Hoffman4997TILTIL/IL-2IL-2N8179TreatmentNaive7268RR(%)9.911.4mOS(m)12.811.5Iy-OS(m)554771→7272免疫删除+多克隆T细胞输注±IL-2Dudley

ME.Science，2002；298,850–8542000年是肿瘤免疫治疗的分水岭Rosenberg建立过继性淋巴细胞治疗肿瘤的基本模式淋巴细胞删除+CTL+IL-21.从TIL制备高亲和力CTL克隆

2.免疫删除：CTX60mg/kg,d1,d2＋Fludarabine25mg/m2,d3-7（祛除淋巴细胞，尤其是Tr）3.免疫重建：当外周血淋巴细胞<20/mm3，输入CTL,并联合高剂量IL-2（维持CTL活性）73三联策略治疗难治性黑色素瘤CTX/FDRTBINOR(%)PR(%)CR(%)√-4348.839.59.3√2Gy2552448√4Gy25725616--10%左右(历史对照）74注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，Fludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiation

RosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

1/3患者长期存活RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-777既往IL-2治疗无效患者也有效，提示回输方案中的IL-2不是产生疗效的直接原因RosenbergSA.ClinCancerRes.2011;17(13):4550-7免疫删除的作用机制1、杀灭抑制性免疫细胞，如Treg、MDSC等2.杀灭其他免疫细胞，诱导机体产生IL-7、IL-15等细胞因子，为外源性免疫细胞增殖腾出物理空间和生物学空间3.诱导肠道菌群异位，提高树突细胞的抗原递呈能力，降低免疫应答门槛7879免疫删除对CTL治疗转移性黑色素瘤疗效的影响NPR％CR％OR％NoTBI4339.59.348.82GyTBI25448524GyTBI25561672注：所有患者接受CTX60mg/kg×2天，Fludarabine25mg×5天

TBI:totalbodyirradiationCR者长期CRRosenbergSA,NatRevCancer,2008;8:299

靶向CD19（CD19z-28CAR-T）

长时间CR-acutelymphoblasticleukemia

JuneCH.NEnglJMed.

2013;368(16):1509-18.-chroniclymphocyticleukemia

JuneCH.NEnglJMed.2011;365(8):725-33.

JuneCH.SciTranslMed.2011;3(95):95ra73.80CAR-T的临床研究（2015.10）抗原1.CD19,CD20,CD22,CD332.EGFR、HER2、EGFRv3.CEA,PSMA,Mesothelin,MUC1,4.GD2,EphA2,GPC3，VEGFR281TCR-T的临床研究（2015.10）

抗原HPV-16E6NY-ESO-1，MART-1，MAGE，GD2,gp100,DR4,P53,4-1BB82TCT-T和CAR-T治疗实体瘤I、II期临床研究-NY-ESO-1：黑色素瘤、滑膜肉瘤-HER-2：软组织肉瘤-Mesothelin：恶性胸膜间皮瘤-GPC-3：肝癌

-EGFR：胆管癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤、胰腺癌、肾癌-CEA：大肠癌83NY-ESO-1特异性TCR-T治疗转移性黑色素瘤

FDA2016:突破性治疗84

RosenbergSA.CCR2015;21(5):1019-27CAR-T和TCR-T的技术瓶颈1.肿瘤特异性。肿瘤特异性突变随机产生，只能预制某些突变抗原的CAR-T或TCR-T，如突变型ras特异性TCR-T。靶向自身抗原引发瘤外靶效应（ontarget/offtumoreffect)

2.抗原表达部位。多数肿瘤特异性抗原表达在肿瘤细胞内,不适用CAR-T，而TCR-T受自身MHC分子多态性限制，适用人群有限。例如，某个HLA-A2限制性抗原阳性率30%，HLA-A2占人群20%，适用人群0.3×0.2=0.06（6%）3.肿瘤异质性。靶向单个抗原，免疫逃逸（复发）不可避免，如CD19（+)肿瘤复发和CD19（-）肿瘤复发。→第四代CAR-T4.CA-T和TCR-T自身性能的优化和控制8586寻找肿瘤特异性抗原87多靶点抗原肽自体免疫细胞治疗技术

（MASCT）治疗晚期实体瘤的I期临床研究PI：徐瑞华申办方：恒瑞源正88过继性免疫细胞治疗的管理瓶颈-个体化制备细胞，难于监管终制剂质量控制-免疫方案有待优化-缺乏前瞻性随机对照研究89三、肿瘤免疫治疗临床研究的挑战1.管理毒副反应2.辩证施治901.管理免疫治疗相关毒副反应91

细胞因子释放抗原特异性杀伤淋巴细胞删除流感样症状细胞因子释放综合征自身免疫损伤瘤外靶效应骨髓抑制、感染、心血管毒性IFN√√IL-2√√√CTLA-4抗体√√PD-1抗体√√CAR-T/TCR-T√√√√TIL√√√√抗体-药物偶合物√√多功能抗体√√√92免疫哨卡抑制剂的irAEs特点1.广泛性：累及所有器官2.高频性：重度毒性CTLA-4抗体27%，PD-1抗体16%，联合55%3.滞后性：数天到数周后出现，中位时间6.5周4.有序性：皮肤→消化道→肝→内分泌4.固定性：增加剂量不改变副反应的表现形式和强度9394irAEs常见临床表现

-皮肤：瘙痒、皮疹、白殿风、剥脱性皮炎-消化道：腹泻、结肠炎-内分泌：下丘脑炎、垂体、甲状腺、肾上腺功能异常-肝脏：转氨酶升高、肝炎-其他：眼脉络膜炎、肺炎等

959697头皮糠疹寻常性银屑病白癜风寻常性银屑病9899100

11例合并HBV感染，联合抗病毒药物，没有观察到肝功能损害严重度明显升高肝功能损害：21.7%，与HBV（—）者无区别101HBV感染患者使用免疫哨卡抑制剂的风险治疗原则-停药（不是减量），副作用恢复后再决定是否继续应用靶向免疫治疗-拮抗免疫应答：糖皮质激素，必要时IL-6抗体-对症治疗，维持脏器功能正常-重度毒性应该终身停药102103CAR-T/TCR-T：瘤外靶效应（Ontarget/offtumor)2.辩证施治104肿瘤-免疫应答环105设