从指南看糖尿病规范化与个体化治疗的辩证统一1

指南是规范化治疗的依据从各个方面综合评价药物或治疗方案，指导临床决策政府机构或学会指南的荟萃分析

具有最高的公信力OralDiabetesMedicationsforAdultsWithType2Diabetes:AnUpdate.Rockville(MD):AgencyforHealthcareResearchandQuality(US);2011Mar.现在是1页\一共有43页\编辑于星期四2随着指南制订理念的变迁及更新的临床证据的积累

糖尿病指南不断发展完善，与时俱进/webdata/docs/Guide-for-Guidelines.pdf指南发展：权威、专业、偱证、独立现在是2页\一共有43页\编辑于星期四3大型临床研究逐步揭示：

血糖控制目标并不是越低越好RiddleMC,etal.CurrOpinEndocrinolDiabetesObes.2011Apr;18(2):104-9.DCCTUKPDSADVANCEVADTACCORDNumberofparticipants1441386711,140179110,251Age(yr)2754666062Durationdiabetes(yr)5.7<1811.510DurationrandomizedRx(yr)6.510a5.0a5.6a3.7aBetweenarmA1c(%)2.01.1CVoutcomechangeonrandomizedRxCompositeCVendpoint-41%(NS)—-6%(NS)-12%(P=0.14)-10%(P=0.16)NonfatalMI—-21%(P=0.057)-2%(NS)—-24%(P=0.004)CVmortality——-12%(P=0.12)—+35%(P=0.02)Outcomechangelong-termCompositeCVendpoint-42%(P=0.02)————FatalornonfatalMI—-15%(P=0.01)———All-causemortality—-13%(P=0.007)———现在是3页\一共有43页\编辑于星期四4个体化的血糖控制目标

使对糖尿病个体化治疗的需求更为迫切InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.现在是4页\一共有43页\编辑于星期四种类丰富的降糖药，

为个体化治疗奠定了基础Table1Themajorcompoundsfortreatmentoftype2diabetesmellitusAvailableglucoseloweringdrugsSulphonylureas:glibenclamide,glipizide,glipizideGITS,glimepirideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c1,5-2%Nonsulphonylureasinsulinsecretagogues:repaglinide,nateglinideIncreaseinsulinsecretionReductioninHbA1c0,7-1,3%Biguanides:MetforminDecreasehepaticglucoseproduction+increaseperipheraluptakeReductioninHbA1c1,8%Alpha-glucosidaseinhibitors:acarbose,miglitolDecreaseintestinalcarbohydratesabsorptionReductioninHbA1c0,8%Thiazolidinediones:rosiglitazone,pioglitazoneAdipose(muscle,liver)ReductioninHbA1c1,5%DerosaG,etal.VascHealthRiskManag.2007;3(5):665-71.现在是5页\一共有43页\编辑于星期四62型糖尿病降糖治疗路径中国2型糖尿病防治指南（2010版）指南对不同种类降糖药应用的优先次序做了规定

体现了个体化治疗中的规范化中华医学会糖尿病学分会.北京:北京大学医学出版社,2011.5.现在是6页\一共有43页\编辑于星期四单药治疗时，HbA1c达到的降幅HbA1c下降幅度

（%）二甲双胍是单药降糖效果最好的口服药之一NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.现在是7页\一共有43页\编辑于星期四8早在1998年UKPDS34即已证明：较单纯饮食控制、磺脲和胰岛素治疗，二甲双胍更具有心血管保护作用糖尿病相关死亡全因死亡任何糖尿病相关终点心肌梗死磺脲类/胰岛素二甲双胍(格华止®)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.021-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%*与饮食治疗比较，P<0.05相对事件危险性改变(%)1020卒中14%-41%P=0.032UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.81998年UKPDS关于降糖药对远期糖尿病并发症影响的研究结果的公布使二甲双胍在众多降糖药中脱颖而出现在是8页\一共有43页\编辑于星期四9二甲双胍心血管保护作用

在此后的临床试验中不断得到验证RojasLB,DiabetolMetabSyndr.2013Feb15;5(1):6.大量临床研究表明，

二甲双胍治疗，短期内即显示出大血管保护作用现在是9页\一共有43页\编辑于星期四10既往MI史无既往MI史总体死亡率总体死亡率心血管死亡率心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率MI、卒中、心血管死亡率SchrammTK,etal.EurHeartJ.2011;32(15):1900-8.二甲双胍心血管保护作用在此后的临床试验中不断得到验证不管有无心梗史，二甲双胍均具有心血管保护作用现在是10页\一共有43页\编辑于星期四二甲双胍心血管保护作用

在此后的临床试验中不断得到验证GlipizideMetforminFinalevent6043DrugAll-causedeathCVDdeathNon-fatalMINon-fatalStrokePCI&CABGGlipizide141161525Metformin7751021P=0.026二甲双胍的心血管保护作用在有冠心病史的中国人群中得到验证------国内第一个二甲双胍与磺脲类在心血管保护方面头对头研究HongJ,etal.DiabetesCare.2013May;36(5):1304-11.现在是11页\一共有43页\编辑于星期四12α-葡萄糖苷酶抑制剂中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中性中度/重度轻微中度中度中度轻度中度中度胃肠道不良反应慢性心力衰竭心血管疾病中度获益安全?骨质流失中度骨质流失骨骼禁用于3B,4,5期患者可能有必要调整剂量(利拉利汀除外)艾塞那肽禁用于CrCl<30的患者可能加重液体潴留更高低血糖风险更高低血糖&液体潴留风险感染肾脏疾病轻微减轻减轻增加增加增加减轻减轻体重中度至重度低血糖事件中性二甲双胍DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂噻唑烷二酮考来维仑溴隐亭速释制剂磺脲类格列奈类胰岛素钠-葡萄糖2型转运体抑制剂普兰林肽慎用很有可能发生的不良反应不良事件少或可能有获益二甲双胍在各类降糖药物中安全性较高GarberAJ,etal.EndocrPract.2013Mar-Apr;19(2):327-36.现在是12页\一共有43页\编辑于星期四13二甲双胍在各类降糖药中综合评分较高EldorR,etal.RevDiabetStud.2009Spring;6(1):6-12.现在是13页\一共有43页\编辑于星期四14BurgersJS,etal.DiabetesCare.2002;25(11):1933-9.中国2型糖尿病防治指南.ADA/EASD指南.AmirQ,etal.AnnInternMed.2012;156(3):218-31.CMAJ.1992;147(5):697-712.基于临床证据，糖尿病指南首选用药不断优化二甲双胍始终是首选，磺脲类则淡出一线现在是14页\一共有43页\编辑于星期四15在指南指引下的临床实践显示，

二甲双胍逐渐取代磺脲类成为一线药物AlexanderGC,etal.ArchInternMed.2008;168(19):2088-94.美国近15年糖尿病药物应用趋势现在是15页\一共有43页\编辑于星期四162型糖尿病规范化治疗

即意味着将二甲双胍作为糖尿病治疗的一线用药BennettWL,etal.AnnInternMed.2012Jan3;156(1Pt1):27-36.多国学会颁布的指南一致推荐二甲双胍作为糖尿病治疗一线用药现在是16页\一共有43页\编辑于星期四17

二甲双胍作为一线药物规范化的治疗路径中的体现

初始首选，贯穿全程InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.ADA/EASD立场声明（2012版）

2型糖尿病降糖治疗路径现在是17页\一共有43页\编辑于星期四18二甲双胍作为一线药物

在规范化的治疗路径中的体现新诊断糖尿病患者初始药物治疗的首选——初始首选如果没有禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中——贯穿全程中华医学会糖尿病学分会.北京:北京大学医学出版社,2011.5.现在是18页\一共有43页\编辑于星期四19只要没有禁忌，二甲双胍是初始治疗的首选药物MeierM,etal.VascHealthRiskManag.2009;5:859-71.现在是19页\一共有43页\编辑于星期四20基于新兴数据，

ADA/EASD的指南放宽了应用二甲双胍的条件二甲双胍可用于心室功能异常不严重的糖尿病患者二甲双胍可用于GFR低至30mL/min的糖尿病患者InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.现在是20页\一共有43页\编辑于星期四多国指南均推荐

二甲双胍是超重和非超重患者的初始治疗首选ConsoliA,DiabetesMetab.2004Dec;30(6):509-16现在是21页\一共有43页\编辑于星期四222型糖尿病药物治疗的首选药物应是二甲双胍如果没有二甲双胍的禁忌症，该药物应该一直保留在糖尿病的治疗方案中中国2型糖尿病防治指南(2007年版).中国2型糖尿病防治指南（2010版）中国2型糖尿病防治指南(2007年版)首选二甲双胍超重/肥胖患者（BMI≥24）首选以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、α-糖苷酶抑制剂非超重患者（BMI<24）2010年中国指南更新之一

二甲双胍是所有中国患者首选用药现在是22页\一共有43页\编辑于星期四中国新诊断2型糖尿病患者中进行的研究表明，

BMI不同的患者，HbA1c值下降无显著性差异8.50(0.839)8.38(0.847)8.26(0.767)8.38(0.822)基线HbA1c平均值(%)(SD)一项在中国20家医院进行的不设盲、平行对照临床试验，依据BMI设置为三组，体重正常组(18.5kg/m2≤BMI＜24kg/m2)、超重组(24kg/m2≤BMI＜28kg/m2)和肥胖组(BMI≥28kg/m2)，分别纳入111例、111例、112例，共计334例新诊断的2型糖尿病患者，用二甲双胍单药治疗16周后，HbA1c平均降低1.8%，且肥胖组与体重正常组的HbA1c下降值无显著性差异。平均日剂量(mg)(SD)16周时HbA1c平均值(%)6.666.656.486.581405.0(400.5)1421.7(337.1)1446.5(386.6)77.5%*81.1%*75.0%**：达标率

JiL,etal.PLoSOne.2013;8(2):e57222.现在是23页\一共有43页\编辑于星期四24AACE/ACEDiabetesAlgorithmForGlycemicControl

HbA1c基线值不同的患者，初始治疗方案中均包含二甲双胍RodbardHW,etal.EndocrPract.2009Sep-Oct;15(6):540-59.现在是24页\一共有43页\编辑于星期四25二甲双胍作为一线药物

在规范化的治疗路径中的体现新诊断糖尿病患者初始药物治疗的首选——初始首选如果没有禁忌证，应一直保留在糖尿病的治疗方案中——贯穿全程InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.中华医学会糖尿病学分会.北京:北京大学医学出版社,2011.5.现在是25页\一共有43页\编辑于星期四FIGURE4NaturalHistoryofType2DiabetesSeverityofDiabetesTime(Years)TakenfromRamio-HalstedandEdelman(2000)33,342型糖尿病是进展性的疾病StolarMW,etal.JManagCarePharm.2008Jun;14(5SupplB):s2-19.4-7Years“DiagnosisofDiabetes”ImpairedglucosetoleranceFrankdiabetesInsulinresistanceHepaticglucoseproductionEndogenousinsulinPostprandialbloodsugarFastingbloodsugarEndogenousinsulin现在是26页\一共有43页\编辑于星期四27糖尿病进展后，如何进行个体化的药物治疗？换其他降糖药单药治疗？在二甲双胍基础上加用另一种降糖药？现在是27页\一共有43页\编辑于星期四单药治疗时，HbA1c达到的降幅HbA1c下降幅度

（%）二甲双胍是单药降糖效果最好的口服药之一NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.现在是28页\一共有43页\编辑于星期四29即便是胰岛素促泌剂，

刺激胰岛素分泌的作用也并不能持久HolmanRR,etal.Metabolism.2006May;55(5Suppl1):S2-5.Fig.3.MeanHOMAestimatesofbeta-cellfunction(%B)overthefirst6yearsfromdiagnosisoftype2diabetesmellitusinnonoverweightandoverweightpatientsallocatedto,andremainingon,conventional(dietalone)ofintensive(sulfonylureaormetformin[overweightsubjectsonly])monotherapies.现在是29页\一共有43页\编辑于星期四30NEnglJMed.2006Dec7;355(23):2427-43.ADOPT研究结果显示：

胰岛素增敏剂维持血糖控制时间长于胰岛素促泌剂Annualizedslope(95%CI)

二甲双胍,0.14(0.13to0.16)*

格列本脲,0.24(0.23to0.26)*No.ofPatients单药维持治疗第4年时，二甲双胍较格列本脲HbA1C降低0.28%(P<0.001)HbA1c<7%的维持时间：二甲双胍：45个月格列本脲：33个月前瞻性、多中心、双盲、随机对照的临床研究，二甲双胍单药组(max2g/d，n=1454)，格列本脲单药组(max7.5mg/d，n=1441)，中位随访时间4.0年现在是30页\一共有43页\编辑于星期四31英国糖尿病前瞻研究证实：

二甲双胍、磺脲类或胰岛素的降糖效果在治疗后7~8年逐渐消失加量Or加药任何单药均无法实现持久控制血糖(1998)Effectofintensiveblood-glucosecontrolwithmetforminoncomplicationsinoverweightpatientswithtype2diabetes(UKPDS34).Lancet,352,854-865;(1998)Intensiveblood-glucosecontrolwithsulphonylureasorinsulincomparedwithconventionaltreatmentandriskofcomplicationsinpatientswithtype2diabetes(UKPDS33).Lancet,352,837-853增加降糖治疗力度不能通过换用其它降糖药物而实现现在是31页\一共有43页\编辑于星期四32糖尿病进展后，如何进行个体化的药物治疗？换其他降糖药单药治疗？在二甲双胍基础上加用另一种降糖药？现在是32页\一共有43页\编辑于星期四理想的糖尿病联合治疗方案

应同时针对糖尿病的两大病理改变CobbleME,etal.JFamPract.2009;58(11SupplClinical):S7-14.胰岛素抵抗β细胞功能障碍基因基因环境因素环境因素2型糖尿病糖中毒环境因素现在是33页\一共有43页\编辑于星期四肝糖输出增加糖吸收减少脂肪分解增加糖吸收减少磺脲类格列奈类ß-细胞胰岛素分泌减少糖重吸收增加α-细胞餐后胰高血糖素分泌增加肠促胰岛素功能降低神经递质功能紊乱新药？新药？新药？新药？二甲双胍二甲双胍是目前唯一安全有效的改善胰岛素抵抗的降糖药且具有多重作用靶点糖尿病病理机制及降糖药作用部位现在是34页\一共有43页\编辑于星期四HirstJA,etal.DiabetesCare.2012;35(2):446-54.NathanDM,etal;ADA;EASD.DiabetesCare.2009;32(1):193-203.治疗方案HbA1c下降（%）安全性二甲双胍单药1—2早期一过性消化道反应其他口服药加用二甲双胍进一步降低HbA1c0.95不会增加不良反应胰岛素加用二甲双胍进一步降低HbA1c0.83不会增加不良反应60年荟萃分析：二甲双胍联用其它降糖药进一步降糖同时不增加不良反应2012最新临床研究荟萃分析结果现在是35页\一共有43页\编辑于星期四36MonnierL,etal.DiabetesTechnolTher.2012Oct;14(10):943-50基础和餐后血糖降低对整体血糖降低的贡献率二甲双胍+罗格列酮二甲双胍+格列美脲二甲双胍+DPP-4抑制剂餐后血糖下降的贡献δAUCpp/δAUCtotal,[%]基础血糖下降的贡献δAUCb/δAUCtotal,[%]MeanSemGroupN*tested4.037.063.056.01.61.61827316FIG.3.Contributionratiosoftheareasunderthe24-hglycemicprofilecurves(AUCs)forpostprandial(δAUCpp/δAUCtotal[%];whitebars)andbasal(δAUCb/δAUCtotal[%];blackbars)glucosedecrementstotheoverallglucosedecrementinthedifferentgroups.Dataaremean±SEMvalues.Alldatawereadjustedforbaselineglycosylatedhemonglobin.StatisticalcomparisonsamongGroups1,2,and3weremadeusinganalysisofvariance.Groups1,2,and3correspondtopatientsforwhomtheadd-ontherapiestometforminarerosiglitazone,glimepiride,andgliptins,respectively.含二甲双胍的联合治疗方案

对基础和餐后血糖均有效现在是36页\一共有43页\编辑于星期四REACH研究表明：与任意降糖药联用的治疗方案中，

二甲双胍均可降低全因死亡风险是否应用二甲双胍是否校正后的相对危险度(95%置信区间)P值总体否否否是是是否应用胰岛素是否应用噻唑烷酮类是否应用磺脲类是交互作用的P值RousselR,etal.ArchInternMed.2010Nov22;170(21):1892-9.现在是37页\一共有43页\编辑于星期四38胰岛素与二甲双胍联用最佳YilmazH,etal.ActaDiabetol.2007Dec;44(4):187-92.现在是38页\一共有43页\编辑于星期四39AConsensusAlgorithmfortheInitiation

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