药理学教学课件：血液系统药物

1、基础知识回顾*2、药物分类、代表药物3、构效关系4、体内过程*5、药理作用、作用机制*6、临床应用*7、不良反应8、药物相互作用、给药方案等12内脏、内分泌系统药理学28.作用于血液系统的药物30.肾上腺皮质激素类药32.甲状腺激素及抗甲状腺药33.胰岛素和口服抗糖尿病药328.血液系统药物

DrugsAffectingBloodSystem4本章内容1、概述2、抗血栓药

2-1抗凝血药

2-2抗血小板药

2-3纤维蛋白溶解药3、促凝血药4、抗贫血药5、血容量扩充药（血浆代用品）5概述血液的流动性与凝固性的调节：凝血与抗凝机制；纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制。血栓形成与血栓栓塞性疾病：

1、静脉血栓形成与栓塞：

2、动脉血栓形成与栓塞：

3、弥散性血管内凝血（DIC）。6血栓形成Thrombosis

心血管内皮细胞的损伤动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、高血压、免疫反应血流状态的改变：静脉血栓血液凝固性增高Bloodhypercoagulability血栓的种类：白色血栓Palethrombus：动脉红色血栓Redthrombus：静脉混合血栓Mixedthrombus：静脉透明血栓Hyalinethrombus：微循环小血管7抗栓药（Antithromboticdrugs）一、抗凝血药（Anticoagulants）

二、抗血小板药（Antiplateletdrugs）

三、纤维蛋白溶解药（Fibrinolytics)+Prothrombin(II)Thrombin(IIa)Fibrinogen(I)Fibrin1234FormationofahemostaticplugDamagetovesselexposecollagentosubendotheliumPlateletadhesionandreleaseofgranulesPlateletaggregationandformationoffibrinplug132ChemicalmediatorsReleasedbyplateletsPlateletscoverandadheretoexposedsubendothelialsurfaceActivationofcoagulationfactorsinplasma9抗栓药10抗栓药-Anticoagulants-Heparin肝素Heparin、水蛭素Hirudin、香豆素类Coumarin肝素

(Heparin)：注射用抗凝血药一、化学：强酸性，具强负电荷（抗凝作用基础）。特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。二、体内过程：高极性，大分子→静脉注射给药。三、体内、体外均有抗凝作用。GlcNsulfateGlcNsulfateGlcNsulfateIdUAsulfateIdUAGlcUAGlcNAc11抗栓药-Anticoagulants-Heparin[药理作用与机制]1.抗凝作用

特点：迅速、强大，体内、体外均有效。机制：Heparin的抗凝机制由抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)介导增强ATⅢ的作用(灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa、Ka、纤溶酶)

肝素-ATⅢ-凝血因子复合物（灭活以上各因子)。高剂量的Heparin也抑制血小板聚集。12抗栓药-Anticoagulants-Heparin2.抗动脉粥样硬化作用

降血脂保护动脉内皮抗平滑肌细胞增殖3.抗炎作用

抑制白细胞游走、趋化、粘附；中和多种致炎因子；减少氧自由基形成；灭活多种酶等。13抗栓药-Anticoagulants-Heparin[体内过程]

为高极性大分子物质，临床多采用静脉给药的方式。

80%与血浆蛋白结合。肝脏代谢,部分经肾排泄。

t1/21-2h，可随剂量增加而延长。本药不通过胸膜、腹膜、胎盘及乳汁。14抗栓药-Anticoagulants-Heparin[临床应用]1．主要用于防治血栓栓塞性疾病2．防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓3．治疗早期DIC4．体外抗凝15抗栓药-Anticoagulants-Heparin[不良反应]1．出血

是heparin最常见的不良反应，发生5-10%。2．血小板减少症

发生率5-6%。3．其他

偶有过敏反应；久用可引起脱发、骨质疏松、骨折等。16抗栓药-Anticoagulants-Heparin[药物相互作用]

与阿司匹林(非甾体抗炎药)、双嘧达莫、右旋糖酐合用→出血的危险↑；与肾上腺皮质激素、依他尼酸合用→胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类合用→低血糖；与血管紧张素转化酶抑制药合用→高血钾；

heparin和硝酸甘油同时iv→heparin活性↓；与碱性药物同时应用→heparin失去抗凝活性。17抗栓药-Anticoagulants-LMWH低分子量肝素（lowmolecularweightheparinsLMWH）特性：选择性抗凝血因子Ⅹa。目前临床常用的LMWH制剂有：依诺肝素（enoxaparm），替地肝素（tedelparin）弗希肝素（fraxiparin），洛吉肝素（logiparin）洛莫肝素（lomoparin）等。18抗栓药-Anticoagulants-Coumarin香豆素类:

华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）

双香豆素（dicoumarol）

醋硝香豆素（acenocoumarol，新抗凝）均具有4-羟基香豆素的基本结构，口服有效，故又称口服抗凝血药。特点：仅体内有效。19抗栓药-Anticoagulants-Coumarin[作用及机制]

为维生素K的拮抗剂。阻止维生素K的活化，干扰肝脏中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及抗凝血蛋白C和S的-羧化→生成的凝血因子只有抗原性，没有凝血活性。20抗栓药-Anticoagulants-Coumarin[体内过程]Warfarin吸收快，dicoumarol的吸收受食物的影响慢而不规则；血浆蛋白结合率高，均经肾脏排泄。

t1/2为10-60h，能通过胎盘、母乳。21抗栓药-Anticoagulants-Coumarin[临床应用]

似heparin，主要用于防治血栓栓塞性疾病。优点：口服有效，作用时间较长。缺点：显效慢，作用过于持久，不易控制。注意：ⅰ.应用期间必须测定凝血酶原时间，一般控制在25-30秒（正常为12秒）。

ⅱ.量大引起出血时，应立即停药、缓慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。22抗栓药-Anticoagulants-Coumarin[不良反应]①过量易致自发性出血，发生率为9%-10%。②胃肠道反应、粒细胞增多等。

Warfarin能通过胎盘屏障，影响胎儿骨骼正常发育。

Warfarin还可能引起肝脏损害，口服抗凝药易致胎儿畸形。禁忌症同heparin。23抗栓药-Anticoagulants-Coumarin[药物相互作用]

与阿司匹林、保泰松等合用→竞争血浆蛋白结合→血浆中游离香豆素浓度↑→抗凝作用↑；广谱抗生素抑制肠道菌群→维生素K的形成↓→香豆素类的作用↑；肝病时凝血因子合成↓→香豆素类作用↑；肝药酶诱导剂（苯巴比妥，苯妥英钠、利福平等）加速香豆素类药物的代谢→使其抗凝作用↓。内源性凝血系统(Intrinsic)外源性凝血系统(Extrinsic)

KaⅫⅫa

HMW-KHMW-K

Pre--KⅪⅪa

ⅧⅧaCa2++PL+PF3Ⅹ

ⅩaⅤa

+Ca2++

PLⅩⅢaCa2+ⅩⅢⅡ(凝血酶原）

Ⅱa(凝血酶）I（纤维蛋白原）I'(可溶性)I（难溶性纤维蛋白）ⅦⅦaKaⅫaCa2+Ⅲ+Ca2++PL肝素和AT-Ⅲ灭活的因子香豆素类抑制的因子25抗栓药-Anticoagulants

-sodiumcitrate枸橼酸钠（sodiumcitrate）体外抗凝药，其酸根与Ca++可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca++浓度降低，故有抗凝作用。仅用于体外抗凝。26抗栓药-Antiplateletdrugs

环氧酶抑制剂：阿司匹林；

增加血小板内cAMP的药物：双嘧达莫（潘生丁）

抑制ADP活化血小板：噻氯吡啶Ticlopidine(抵克立得)

凝血酶抑制剂：水蛭素；

血小板膜GPIIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗

前列环素

PGI2血管壁损伤胶原暴露内源性凝血过程启动颗粒释放血小板粘附ADP花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGI2IIacAMPATPACPLA2纤维蛋白原纤维蛋白COX血小板内血管壁内纤溶酶原纤溶酶XIIa，Ka，激活因子SK，UK，t-PA溶解血小板聚集抑制+28抗栓药-Antiplateletdrugs

-aspirin阿司匹林（aspirin）小剂量(40-80mg/日)抑制血小板聚集→防止血栓形成。大剂量(300mg/日)或长期应用→抑制血管内皮细胞COX→PGI2生成↓→促进血小板聚集。部分拮抗纤维蛋白原溶解导致的血小板激活及抑制（t-PA）的释放。临床上可用于心绞痛、心肌梗死等疾病的预防和治疗。29抗栓药-Antiplateletdrugs

-dipyridamole双嘧达莫

(dipyridamole，潘生丁persantin)【药理作用】抑制血小板聚集（在体内外均有抗血栓作用）。抑制PDE→cAMP↑→抑制血小板聚集；促进PGI2合成，促进其活性；激活腺苷→激活AC→cAMP↑；轻度抑制血小板COX→TXA2↓【应用】

血栓形成及栓塞性疾病。30抗栓药-Antiplateletdrugs

-Ticlid抵克立得（Ticlid)（噻氯吡啶Ticlopidine

）【作用】

强效抗血小板药，抑制聚集和粘附。【机制】

抑制以下过程：

ADP使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露→与纤维蛋白（ligand）结合→血小板聚集。31抗栓药-Antiplateletdrugs

-hirudin水蛭素(hirudin)

迄今为止最强的凝血酶特异性抑制药。

主要用于：DIC、心脑血管疾病如急性冠状动脉综合征；预防经皮冠状动脉形成术（PTCA）术后冠状动脉再阻塞等。主要副作用是出血和血压降低。32抗栓药-Antiplateletdrugs

-Abciximab阿昔单抗

Abciximab(阿伯西马）（GPIIb/IIIa的单克隆抗体）【作用】

封闭GPIIb/IIIa受体→抑制纤维蛋白与此受体结合→抑制血小板的聚集。33抗栓药-Fibrinolytics

-streptokinase链激酶（streptokinase）

【作用及机制】

与纤溶酶原结合成复合物→激活纤溶酶原→血栓溶解。【应用】治疗血栓栓塞性疾病（新鲜血栓）。【不良反应】出血（严重出血注射氨甲苯酸对抗）

过敏反应【禁忌症】

出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。34抗栓药-Fibrinolytics

-urokinase尿激酶（urokinase）【作用及机制】

类似于链激酶。不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应；可直接激活纤溶酶原。35抗栓药-Fibrinolytics

-t-pA组织型纤溶酶原激活剂（humantissue-typeplasminogenactivator，t-pA）【作用机制】

选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原→出血并发症少见。36促凝血药-vitaminK维生素K（vitaminK）

K1（植物含）脂溶性

K2（动物、肠道菌产生）需胆汁协助吸收。

K3K4人工合成品，水溶性。37促凝血药-vitaminK[作用及机制]

主要作用：参与肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和S。机制：促进这些凝血因子前体蛋白分子氨基末端谷氨酸残基的γ-羧化作用，使这些因子具有活性→与Ca++结合，再与血小板磷脂结合→血液凝固。此外，K3微量脑室注射有明显镇痛作用。38促凝血药-vitaminK[体内过程]K1po.经近端小肠吸收，im和iv.由β脂蛋白转运，肝代谢,结合形和少量原型胆汁排，少部分肾排。12-24h可改善凝血酶原时间。

K3、K4po.可直接吸收入血，在肝脏被代谢和利用。[临床应用]

主要用于出血性疾患；也用于预防vitaminK缺乏症（久用广谱抗生素）。

39促凝血药-vitaminK[不良反应]

毒性低。

K1iv过快时，可产生面红、呼吸困难、血压下降，甚至发生虚脱，故一般以im为宜。

K3、K4常致胃肠道反应。较大剂量K3可致新生儿、早产儿溶血性贫血，高胆红素血症及黄疸。对红细胞缺乏G6PD的患者也可诱发急性溶血性贫血。40促凝血药-PAMBA、AMCHA氨甲苯酸（PAMBA）又称对羧基苄胺竞争性抑制纤溶酶原激活因子。主要用于治疗各种纤溶亢进所致的出血。对抗链激酶过量引起的出血。对癌症、创伤及非纤维蛋白溶解引起的出血无效。不良反应少，但过量可致血栓，并可诱发心梗。氨甲环酸（tranexaminacid,AMCHA）其止血原理与PAMBA相同，但作用较强。纤溶酶原纤溶酶与纤维蛋白结合的纤溶酶原ⅫaKa(+)(+)链激酶-纤溶酶原复合物尿激酶(+)(+)氨甲苯酸，氨甲环酸(-)纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位组织型纤溶酶原激活因子（t-pA）(+)凝血酶纤维蛋白原降解产物纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白降解产物42抗贫血药贫血的类型：（1）缺铁性贫血（2）巨幼红细胞性贫血:由于缺乏维生素B12或叶酸所致（3）再生障碍性贫血:是由于骨髓造血功能障碍所致。43抗贫血药-铁制剂口服铁剂硫酸亚铁（ferroussulfate）枸橼酸铁铵（ferricammoniumcitrate）富马酸亚铁（ferrousfumarate）

注射铁剂右旋糖酐铁（irondextran）山梨醇铁（ironsorbitex）44抗贫血药-铁制剂【体内过程】

铁主要在12指肠和空肠上段被吸收。胃酸、维生素C等可促进吸收。胃酸缺乏，四环素类可妨碍吸收。进入血浆的铁以转铁蛋白为载体，转运至骨髓和幼红细胞膜上。45抗贫血药-铁制剂【药理作用及机制】

铁是机体必需的微量元素，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成成分。来源：一、内源性铁，来源于衰老的红细胞释放出的铁的重新利用，这是机体铁的重要来源，二、外源性铁，即从食物中获得的铁。46抗贫血药-铁制剂【临床应用】

铁剂用于治疗缺铁性贫血。【不良反应】

口服：刺激胃肠道。注射：可引起局部刺激、发热、荨麻疹等过敏反应。严重者可发生心悸、血压下降等。小儿误服1g以上可发生急性中毒。可应用去铁胺灌胃或肌内注射急救。47抗贫血药-folicacid叶酸（folicacid）

叶酸缺乏时可致巨幼红细胞性贫血。缺乏的主要原因：①需要量增加，如妊娠、婴儿期及溶血性贫血；②营养不良、偏食、饮酒；③应用抗叶酸药甲氨喋呤、甲氧苄氨嘧啶等；④吸收不良、胃和小肠切除、胃肠功能紊乱等。48抗贫血药-folicacid【药理作用与机制】

Folicacid吸收后，在体内被还原为四氢叶酸，四氢叶酸类辅酶是一碳基团（如-CH3，-CHO，=CH2）的传递体，一碳基团以folicacid为载体，参与嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。

49抗贫血药-folicacid【体内过程】

食物中：聚谷氨酸；吸收前水解成单谷氨酸叶酸形式；吸收后，被还原和甲基化成甲基四氢叶酸；进入肝脏等组织中，经细胞膜上叶酸蛋白受体介导进入细胞内，转化为四氢叶酸（四氢叶酸转甲基酶）；当维生素B12缺乏时，可使四氢叶酸合成受阻。主要经肾脏排泄，也可经胆汁和肠道排出。50抗贫血药-folicacid【临床应用】

可用于各种原因所致的巨幼红细胞性贫血。治疗时，以folicacid为主，辅以维生素B12。

对维生素B12缺乏导致的“恶性贫血”，治疗时应以维生素B12为主，folicacid为辅。对缺铁性贫血无效。51抗贫血药-VitaminB12

VitaminB12

药用vitaminB12为氰钴胺和羟钴胺。

VitaminB12参与体内核酸、胆碱、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代谢。正常人每日需vitaminB12仅1-2μg，但必须从外界摄取。52抗贫血药-VitaminB12【药理作用及机制】VitaminB12参与folicacid的代谢。

vitaminB12转化来的5’-脱氧腺苷B12具有辅酶活性，使甲基丙二酰辅酶A代谢为