第24心律失常药-2013年版

授课教师：金满文

第24章抗心律失常药华中科技大学同济医学院药理学系

2013年10月

AntiarrhythmicDrugs

2本次课重点①心律失常的形成机制②抗心律失常药物的作用机制③抗心律失常药物的分类及各类代表药④胺碘酮的药理作用和临床应用⑤利多卡因的药理作用及临床应用1/70一、心脏电活动和心电图CardiacelectricalactivityandECGPrinciplesofcardiacelectrophysiology

2/7043/705HeterogeneousAPsinheart二、4/70跨膜离子流与AP的关系三、HERG5/70人心房7四、心肌细胞电生理特性

1.兴奋性兴奋性指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性可用刺激的阈值表示，阈值大兴奋性低、阈值小兴奋性高。兴奋性变化兴奋的产生包括2个环节（方面）：①静息电位除极化到阈电位②有关离子通道的激活6/70动作电位时程绝对不应期有效不应期…………局部去极化（局部性兴奋）————全面去极化（扩布性兴奋）9Na+channelblocker92.自律性（automaticity）冲动的形成在无外来刺激的条件下,心肌细胞自动产生节律性兴奋的特性。自律性高低取决于：①阈电位②最大舒张电位③动作电位4相自动除极速率（斜率）8/7010阈电位、最大舒张电位、4相除极斜率和对自律性的影响11

3.膜反应性和传导速度冲动的传导膜反应性是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率(Vmax)之间的关系。一般膜电位高，0相上升速率快，膜反应性高。膜反应性是决定传导速度的重要因素，膜反应性高，动作电位振幅大，传导速度快，反之，则传导减慢。1012②有效不应期：从-60~-80mV，此期阈上刺激引起可扩布性兴奋。①绝对不应期：从0相开始到-60mV，此期对刺激不产生可扩布性兴奋。11不应期(refractoryperiod)细胞对刺激不产生可扩布动作电位的时间。动作电位时程绝对不应期有效不应期+40+200-20-40-60-80-100…………局部去极化（局部性兴奋）————全面去极化（扩布性兴奋）1213心律失常机制Mechanismofcardiacarrhythmias

冲动形成和传导异常

Whenthenormalsequenceofimpulseinitiationandpropagationisperturbed,anarrhythmiaoccurs.

一、冲动形成异常自律性异常（过速或过缓）后除极和触发活动

14①β-受体激动β-adrenergicstimulation,②低钾血症hypokalemia,③机械牵拉致4相斜率增加mechanicalstretchincreasephase4slopeandsoacceleratepacemakerrate

自律性增强可出现在窦房结、房室结、浦肯野纤维EnhancedautomaticitymayoccurinthesinusandAVnodesandtheHis-Purkinjesystem.

EnhancedAutomaticity

(自律性增强)自律性可发生在心室肌

Automaticbehaviormayoccurinventricularcells(depolarizedbyischemia缺血导致除极化)toproducesuch“abnormal”automaticity.

Afterdepolarizations(后除极)

andTriggeredActivity

(触发活动)15/7014迟后除极(delayedafterdepolarization,DAD)与胞内钙超载有关，如心肌缺血、洋地黄中毒等。与DAD所致触发活动相关的心律失常多见于快速心率时。16/7014早后除极（earlyafterdepolarization,EAD)常见于心率减慢、胞外低钾、或某些药物引起的APD延长。APD明显延长是其关键异常(ThekeyabnormalityismarkedprolongationofAPD)

。

EADsareinducedmuchmorereadilyinPurkinjecellsandinmidmyocardial(orM)cellsthaninepicardialorendocardialcells.Whencardiacrepolarizationismarkedlyprolonged,thetorsadesdepointessyndromemayoccur.

17/70适当缩短APD就能抑制EAD!18

1、单纯性传导障碍：减慢、阻滞二、冲动传导异常

2、折返(Re-entry)

折返形成的三要素：

1、存在环路

2、环路中各区域的不应期有差异

3、环路的一部分传导减慢

20

单向阻滞→双向阻滞取消单向阻滞药物→药物→药物干预，取消折返20

Re-entrycanoccurwhenimpulsespropagatebymorethanonepathwaybetweentwopointsintheheart,andthosepathwayshavehetero-geneouselectrophysiologicalproperties.

当冲动在心脏的两点间传导不只1条通路、而这些通路的电生理特性又不同时，则可能出现折返，如预激综合症。解剖性折返AnatomicallyDefinedRe-entry14WPWsyndromeAVre-entranttachycardiaintheWPWsyndrome.Radiofrequencyablation

21/702322房颤和室颤是功能性折返的极端表现

Atrialorventricularfibrillationisanextremeexampleof“functionallydefined”(or“leadingcircle”)re-entry.快纵向与慢横向传导参与功能性折返形成

Re-entrantventriculartachycardia(VT)whosecircuitdependsnotonlyonpostinfarctionscarring

(疤痕)butalsoontherapidlongi-tudinal

and

slowtransverseconductionpropertiesofcardiactissue.

功能性折返FunctionallyDefinedRe-entry24Atrialflutter

23241425/7027Atrialfibrillation2628Ventricularfibrillation2729Cardiacarrhythmias

过速型心律失常Tachyarrhythmias

房性早搏-Atrial-prematurebeats房扑-Atrialflutter房颤-Atrialfibrillation(AF)阵发性室上速-Paroxysmalsupraventriculartachycardia房室结折返性心动过速-AVnodalre-entranttachycardia室性早搏-Ventricularprematurebeats室性心动过速-Ventriculartachycardia(VT)

心室纤颤-Ventricularfibrillation(VF)28过缓型心律失常Bradyarrhythmias29

①decreasephase4slope,②increasemaximumdiastolicpotential,③increasethresholdpotential,④increaseactionpotentialduration.

抗心律失常药物的作用机制

Mechanismsofantiarrhythmicdrugaction1、降低自律性

slowautomaticrhythms①减慢4相自动除极速率，②增加最大舒张电位，③上移阈电位，④延长APD。Drugsmayslowautomatic

rhythmsbyalteringanyofthefourdeterminantsofspontaneouspacemakerdischarge:decreasephase4slope,increasethresholdpotential,maximumdiastolicpotential,orincreaseactionpotentialduration.

降低4相斜率增加最大舒张电位增加阈电位增加动作电位时程30/7032312、抑制后除极和触发活动

Inhibitafterdepolarizationandtriggeredactivity①抑制后除极的发生（早、迟）。

②干扰内向电流(通常是Na+或Ca2+通道)。①inhibitionofthedevelopmentofafterdepolari-zations,②interferencewiththeinwardcurrent(usuallythroughNa+orCa2+channels)32维拉帕米和奎尼丁可以抑制迟后除极。

DADsmaybeinhibitedbyverapamilorbyquinidine.

缩短APD可抑制早后除极，Mg2+可抑制早后除极所致触发活动。EADscanbeinhibitedbyshorteningAPD.TriggeredbeatsarisingfromEADscanbeinhibitedbyMg2+.34①绝对或相对延长ERP；②减慢或加速传导；③使相邻细胞的ERP趋向于均一化。333、终止折返

terminatere-entryDrugsmay

terminatethere-entryarrhythmiabyshorteningor

prolongingrefractorinessandsloworaccelerateconduction.

在快反应细胞，Na+通道阻滞剂和APD延长药物对有效不应期的影响。34/7035/70Ⅰ类

钠通道阻滞药Ⅰa适度阻滞Na+通道：奎尼丁，普鲁卡因胺Ⅰb轻度阻滞Na+通道：利多卡因，苯妥因钠，美西律Ⅰc

明显阻滞Na+通道：普罗帕酮，氟卡尼

Ⅱ类

β-肾上腺素受体阻断药

普萘洛尔，美托洛尔Ⅲ类

延长动作电位时程药

胺碘酮，索他洛尔

Ⅳ类

钙通道阻断药

维拉帕米，地尔硫卓抗心律失常药物分类进展：Tedisamil混合性钾通道阻滞Vernakalant混合性钾通道阻滞+钠通道阻滞

Tedisamil是混合性钾通道阻滞剂，用于发病3小时至45天的房颤和房扑的转律

Tedisamil

isamixedpotassiumchannelblockerforwhichapprovalissoughtforconversionofatrialfibrillationandatrialflutter,ofduration3hoursto45days,tonormalsinusrhythm.二药均有一定疗效，但均不如电复转Bothproductshavesomedegreeofeffectiveness,atleastforatrialfibrillationofshortduration,butbothareclearlylesseffectivethaniselectricalconversion.Vernakalant

具混合性钾通道阻滞兼钠通道阻滞，用于发病3小时至7天的房颤和房扑的转律

Vernakalantisamixedpotassiumandsodiumchannelblockerforwhichapprovalissoughtforconversionofatrialfibrillation,ofduration3hoursto7days,tonormalsinusrhythm.FoodandDrugAdministrationCardio-RenalAdvisoryCommittee补ElectrophysiologicalactionsofantiarrhythmicdrugsClassDrug阻Na+τ恢复Statedepend↑APDCa2+blockAutonomiceffectsOthereffectsIa奎尼丁3O√(x)阻α,抗迷走普鲁卡因胺1.8O√神经节阻滞Ib利多卡因0.1I>O苯妥因钠0.2I美西律0.3Ic普罗帕酮11O≈I√阻β氟卡尼11O(x)II普萘洛尔阻β体外阻Na+索他洛尔√阻βIII胺碘酮1.6I√(x)非竞争阻β抗甲状腺多非利特√IV维拉帕米√地尔硫卓√39

Ia

类药奎尼丁（Quinidine）

为金鸡纳树皮所含的生物碱，是奎宁的右旋体【药理作用】1.低浓度即可阻滞INa、Ikr。高浓度尚阻断其他钾电流（Ikur、Iks、Ik1、Ito）及L型钙电流（ICa-L）。2.明显的抗胆碱作用和阻断外周血管α受体作用。37403.对心脏电生理特性的影响①降低自律性

浦肯野纤维及工作肌细胞的异常自律性病窦综合征者自律性

②延长不应期延长心房、心室、浦氏纤维的APD和ERP，使ERP均一化，消除折返激动引起的心律失常。奎尼丁38延长APD呈慢频率依赖性

致心律失常。41③减慢传导直接：降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的0相上升最大速率，因而减慢传导速度。单向阻滞双向阻滞间接：其抗胆碱作用虽减慢心房肌的传导性，但却加快房室结的传导性心室率加快如果用奎尼丁治疗房颤或房扑时，应先用强心苷类药物抑制房室传导。奎尼丁39/7042广谱，曾是重要的转复心律的药物之一。【临床应用】

在房扑或房颤患者维持窦律tomaintainsinusrhythminpatientswithatrialflutteroratrialfibrillation.

（注意控制室率）。奎尼丁40预防室速和室颤的复发topreventrecurrenceofventriculartachycardiaorventricularfibrillation.43【不良反应】1、胃肠道包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻及食欲不振。2、金鸡纳反应包括耳鸣、听力丧失、视觉障碍、晕厥、谵妄等。奎尼丁443、心血管不良反应低血压、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟，严重者可发生奎尼丁晕厥（尖端扭转型室性心动过速所致，torsadesdepointes，Tdp），并可发展为室颤或心脏停搏等。用本药前应检查心率、血压和心律，若治疗过程中出现明显心率减慢（<60次/分）、收缩压下降（90mmHg）、Q-T间期延长（>30%），均应停药。

奎尼丁4245【禁忌】心力衰竭、血压过低、严重窦房结病变、高度房室传导阻滞、妊娠均禁用本药。奎尼丁43/7046在大多数组织，经阻滞K+通道，延长APDprolongscardiacAPD*inmosttissuesprobablybyblockingoutwardK+current(s).

↓自律性、↑不应期、↓传导decreasesautomaticity,increasesrefractoryperiodsandslowsconduction.

普鲁卡因胺

(procainamide)

【药理效应】PharmacologicalEffects.

阻滞Na+通道，τ＝1.8sblocksopenNa+channelswithanintermediatetimeconstant(1.8s)ofrecoveryfromblock.44/7047【临床应用】静脉用药，耐受比奎尼丁好。用于室上性和室性心律失常的急性治疗。

Procainamideisbettertoleratedthanquinidinewhengivenintravenously.Loadingandmaintenanceintravenousinfusionsareusedintheacutetherapyofmanysupraventricularandventriculararrhythmias.

普鲁卡因胺长期口服也难以耐受，常因不良反应而停药Long-termoraltreatmentispoorlytoleratedandoftenisstoppedowingtoadverseeffects.45/7048静脉用药血浓过高(>10μg/ml)可致低血压、心脏抑制。代谢物乙酰普鲁卡因胺其延长动作电位时程的作用与母体药相似，但血浓可远高于母体药，故可致torsadesdepointes。普鲁卡因胺AdverseEffects.

长期应用约75%病人出现抗核抗体阳性。约25～50%出现红斑狼疮样综合征。停药、给皮质激素治疗。

可引起致死性的骨髓抑制，发生率约为0.2%。46/7049Ⅰb类药利多卡因（lidocaine）利多卡因阻滞开放和失活状态的心脏Na+通道，此抑制恢复迅速，故其在除极化组织(如缺血)和/或快速起搏的组织效果更明显。47【药理作用】PharmacologicalEffects

LidocaineblocksbothopenandinactivatedcardiacNa+channels.

Recoveryfromblockisveryrapid,solidocaineexertsgreatereffectsindepolarized(e.g.,ischemic)and/orrapidlydriventissues.

50Ⅰb类药↓自律性(由于↓4期斜率，改变阈电压而↓兴奋性)，APD通常不变或缩短。Lidocainedecreasesautomaticity

byreducingtheslopeofphase4andalteringthethresholdforexcitability.APDusuallyisunaffectedorisshortened.

48/7051Ⅰb类药不用于房性心律失常可能是因为心房动作电位太短，以致于Na+通道在失活态的时间短。

Lidocaineisnotusefulinatrialarrhythmiaspossiblybecauseatrialactionpotentialsareshort.终止折返使因低钾或牵拉除极化的浦肯野纤维产生过极化，加快传导，终止折返而抗心律失常。

LidocainecanhyperpolarizePurkinjefibersdepolarizedbylow[K]oorstretch;

theresultingincreasedconductionvelocitymaybeantiarrhythmicinre-entry.

49/70522.可用于各种器质性心脏病引起的室性心律失常。1.主要用于转复和预防室性快速型心律失常，如：急性心肌梗死患者的室性早搏、室性心动过速和室颤，可作为首选。3.强心苷中毒、锑剂中毒、外科手术、溶栓、麻醉等所致室性心律失常。利多卡因50室早室速室颤【临床应用】53Ⅰb类药苯妥英钠（PhenytoinSodium）增加房室结0相除极化速率,加快其传导。可对抗洋地黄中毒所致房室传导阻滞，加快洋地黄中毒引起的浦氏纤维0期除极减慢，改善其传导。为抗癫痫药，50年代起用于治疗心律失常。【药理作用及机制】

作用类似利多卡因，仅影响希一浦系统，降低其自律性。51/7054【临床应用】主要用于治疗室性心律失常。2.预防和治疗急性心肌梗死、心脏手术、心导管术等引起的室性心律失常。1.能与洋地黄竞争Na+，K+-ATP酶，抑制洋地黄中毒所致的迟后除极及触发活动，故对强心苷中毒所致快速性心律失常特别有效。苯妥英钠5255Ⅰb类药美西律(mexiletine)【药理作用及机制】

降低浦肯野纤维自律性，提高阈电位，减慢传导，相对延长浦肯野纤维和心室肌的ERP。【临床应用】同利多卡因，常用于维持利多卡因疗效。53/70商品名：慢心律、脉律定。化学结构、电生理效应与利多卡因相似。口服生物利用度好。56Ⅰc类药普罗帕酮(propafenone)【药理作用及机制】

可明显阻滞钠通道(τ=11s)，比奎尼丁强。兼具慢通道抑制和β受体阻滞，抑制全部心脏组织的传导和自律性。【临床应用】适用于室上性和室性早搏，室上性和室性心动过速以及预激综合征伴发心动过速或房颤。53/70心律平，1977年在德国上市，我国1979年试制成功。57氟卡尼(flecainide)氟卡尼增加心梗病人的死亡率，但继续获准用于无结构性心脏疾病患者，在包括房颤在内的室上性心动过速时维持窦律及顽固性心律失常。氟卡尼阻滞Na+通道(恢复缓慢，τ=11s)、K+电流(IKr、Ito、Iks)和Ca2+电流。54/7058Ⅱ类药：β-肾上腺素受体阻断药

交感神经过度兴奋或儿茶酚胺释放增多时，心肌自律性增高，传导加快，不应期缩短，心率加快，易引起快速型心律失常。β-肾上腺素受体阻断药：阻断β-受体而对心脏的作用。阻儿茶酚胺对If、IKS、INa、ICa的激活作用。高浓度时的膜稳定作用（部分药物）。5559【临床应用】1.室上性心律失常:

包括窦性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速。对房颤、房扑者多数仅减慢其心室率而不能转复。普萘洛尔（Propranolol）2.室性心律失常:

对由运动和情绪激动所诱发的室性心律失常亦有效。3.心肌梗死后：长期服用可降低心肌梗死病人的病死率、减少再梗死发生率，可预防猝死。56/7060胺碘酮（Amiodarone）

Ⅲ类：延长动作电位时程药(钾通道阻滞)阻滞钠通道(失活态,τ=1.6s)，减少Ca2+电流、减少Ito和IK，非竞争性阻滞β-受体。57AmiodaroneblocksinactivatedNa+channels.ItalsodecreasesCa2+currentandtransientoutwarddelayedrectifierandinwardrectifierK+currentsandexertsapetitiveadrenergicblockingeffect.【药理作用】PharmacologicalEffects

61延长全部心脏组织的不应期，参与机制包括阻滞钠通道、阻滞钾通道、抑制细胞间耦联。

Amiodaroneprolongsrefractorinessinallcardiactissues;①Na+channelblock,②delayedrepolari-zationowingtoK+channelblock,and③inhibitionofcell-cellcouplingallmaycontributetothiseffect.

58抑制异位自律性、延长APD、减慢传导Amiodaronepotentlyinhibitsabnormalautomaticityand,prolongsactionpotentialduration(inmosttissues).AmiodaronedecreasesconductionvelocitybyNa+channelblockandbyapoorlyunderstoodeffectoncell-cellcouplingthatmaybeespeciallyimportantindiseasedtissue.

62【临床应用】胺碘酮广谱。可用于室早室速、房颤房扑、室上性心动过速。可口服、可静注。尽管作用机制不清、潜在毒性不小，但目前非常广泛地用于常见心律失常，如房颤。

Despiteuncertaintiesaboutitsmechanismsofactionandthepotentialforserioustoxicity,amiodaronenowisusedverywidely

inthetreatmentofcommonarrhythmiassuchasatrialfibrillation。59/7063口服用于预防其他药物无效的室速和室颤的复发，用于房颤时维持窦律。

Amiodaroneisindicatedfororaltherapyinpatientswithrecurrentventriculartachycardiaorfibrillationresistanttootherdrugs.Oralamiodaronealsoiseffectiveinmaintainingsinusrhythminpatientswithatrialfibrillation.口服用于急性心肌梗死后，可降低死亡率。

Trialsoforalamiodaronehaveshownamodestbeneficialeffectonmortalityafteracutemyocardialinfarction.

胺碘酮60/7064静脉给药用于快速终止室速或室颤，作为利多卡因的替代，用作院外病人心脏停搏的一线治疗。

Anintravenousform

isindicatedforacuteterminationofventriculartachycardiaorfibrillationandissupplantinglidocaineasfirst-linetherapyforout-of-hospitalcardiacarrest.胺碘酮61/7065类别试验数病人数疗效Ⅰ类：奎尼丁、普鲁卡因胺3246无效Ⅱ类：β受体阻断药292901效好Ⅲ类：sotalol，amiodarone

182978有效Ⅳ类：verapamil，diltiazem

5601无效心脏术后房颤的预防和处理Pharmacologicprophylaxis:AmericanCollegeofChestPhysiciansguidelinesforthepreventionandmanagementofpostoperativeatrialfibrillationaftercardiacsurgery.

Chest.2005Aug;128(2Suppl):39S-47S

62/7066心脏方面的不良反应：窦性心动过缓最为常见，治疗剂量时，心率可减少10%，静脉注射时可致心动过缓、房室阻滞、Q-T间期延长，低血压、甚至心功能不全。窦房结功能低下者慎用此药。【不良反应】胺碘酮63心脏外的不良反应1.肺间质纤维化：罕见、但严重。长期服用者应定期检查胸部X片。672.眼角膜微粒沉淀，一般不影响视力，停药后可自行恢复。也可引起震颤、皮肤对光敏感及面部色素沉着（蓝灰色改变），用低剂量则可避免色素沉着。3.消化道反应：如恶心、呕吐、畏食、便秘、肝功能异常。4.少数人可发生甲状腺功能亢进或减退，对甲状腺疾患者、碘过敏者禁用本药。胺碘酮64/7068口服不含碘的III类抗心律失常药，用于预防和治疗房颤。

SablayrollesS,LeGrandB.Drugevaluation:dronedarone,anovelnon-iodinatedanti-arrhythmicagen.

CurrOpinInvestigDrugs.2006Sep;7(9):842-9决奈达隆(dronedarone)65/7069IV类：钙通道阻滞药维拉帕米（Verapamil）地尔硫卓（Diltiazem）

选择性地阻滞电压依赖的钙通道，产生抗心律失常和心脏保护作用。6670【药理作用及机制】3.延长不应期窦房结、房室结。4.防止后除极和触发活动。5.扩张冠状动脉及外周血管的作用，用于治疗缺血、复灌性心律失常、心绞痛及高血压。1.降低自律性抑制慢反应细胞如窦房结、房室结4相舒张期去极化速率。维拉帕米67/702.减慢传导抑制动作电位0相最大上升速率和振幅。71【临床应用】1.静注治疗房室结折返所致的阵发性室上性心动过速其效果极佳，常在数分钟内停止发作。2.减少房颤和房扑者的心室率，对房性心动过速也有良好效果。3.抗缺血复灌性心律失常。4.传统药物治疗无效的特殊型室性心动过速。此类室性心律失常多属后除极之触发活动引起。维拉帕米6872激活心房、窦房结和房室结的乙酰胆碱敏感的钾电流，从而缩短APD，产生过极化，降低自律性。

Adenosine

activatesacetylcholine-sensitiveK+currentintheatriumandsinusandAVnodes,resultinginshorteningofactionpotentialduration,hyperpolarization,andslowingofnormalautomaticity.

腺苷Adenosine延长房室结不应期、抑制交感神经兴奋所致DADsAdenosine

increasesAVnodalrefractorinessandinhibitesDADselicitedbysympatheticstimulation.

PharmacologicalEffects

6973快速静脉推注，以迅速终止折返性室上性心动过速。Adenosineisadministeredasarapidintravenousbolusfortheacuteterminationofre-entrantsupraventriculararrhythmias.

AdenosineTherapeuticuses终止DAD介导的某些罕见室上性心动过速。Adenosinecan

terminaterarecasesofventriculartachycardiainpatientswithotherwisenormalheartsarethoughttobeDAD-mediated.用于某些外科手术和冠心病诊断时的“控制性降压”。