药物合成教学资料 酰化反应

酰化反应

AcylationReaction

第三章精选课件酰化反应的概念在有机物分子结构中的碳、氮、氧或硫等原子上导入酰基的反应称为酰化反应，酰化反应的产物分别是酮（醛）、酰胺、酯或硫醇酯Y=C,N,O,S精选课件酰化剂被酰化物产物Y=C烃N胺O醇S硫醇酮（醛）酰胺硫醇酯酯精选课件酰化剂Z=X酰卤（酰氯、酰溴）酸酐OH羧酸OR酯NH2

NHRNR2酰胺精选课件酰化反应的分类按被酰化物分类按酰基导入方式分类O原子酰化S原子酰化N原子酰化C原子酰化直接酰化间接酰化精选课件第一节酰化反应机理（1）单分子历程当酰化剂酰化能力强，而被酰化物反应活性弱（亲核性）时，按该历程进行Friedel–Crafts反应按该历程精选课件（2）双分子历程---加成消去大部分酰化反应按该历程进行精选课件（3）酰化剂酰化能力强弱顺序常见酰化剂酰化能力强弱顺序(A)羰基碳原子的正电性越强，酰化能力越强能力与其共轭酸HZ的酸性相一致。(B)Z的离去能力越强酰化能力越强。Z的离去(C)R1的空间位阻（取代基体积）越大，酰化能力越弱精选课件（4）被酰化物的活性被酰化物的亲性越强越易被酰化亲核性碱性碱性越强，亲核性越强空间位阻位阻越小，亲核性越强精选课件第二节氧原子上的酰化反应（酯化反应）一、醇的O-酰化反应1.羧酸为酰化剂（1）反应通式精选课件（2）反应机理精选课件（3）影响因素①羧酸结构的影响i诱导效应的影响当羰基的α位上带有吸电子基团时，由于吸电子效应使羰基碳的电正性增加，有利于酰化反应的时行；当羰基的α位上带有给电子基团时，由于给电子效应使羰基碳的电正性减弱，不利于酰化反应的时行精选课件ii共轭效应的影响共轭效应通过共轭结构来传递吸电子基团或给电子基团的诱导效应影响羰基碳的电正性iii立体效应与羧基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应，反之，与羧基相连的取代基体积越小，越有利于酰化反应精选课件②醇结构的影响i.立体效应与醇羟基相连的取代基体积越大，越不利于酰化反应，反之，与醇羟基相连的取代基体积越小，越有利于酰化反应精选课件ii.电子效应的影响醇羟基的α位连有吸电子基团时，通过吸电子效应使醇羟基氧原子上的电子云密度降低，从而减弱醇的亲核性，不利于酰化反应反之，醇羟基的α位连有给电子基团时，通过给电子效应使醇羟基氧原子上的电子云密度增加，从而增强醇的亲核性，有利于酰化反应精选课件③催化剂的影响i.用来提高羧酸反应活性的催化剂(a)质子酸精选课件(b)Lewis酸精选课件(c)Vesley法以强酸型离子交换树脂加硫酸钙为催化剂特点：催化能力强，收率高，条件温和(d)DCC法N,N'-二环己基碳二亚胺N,N'-dicyclohexylcarbodiimide精选课件(酸酐)比羧酸的酰化能力更强精选课件优点：条件温和，收率高、立体选择性强缺点：价格贵精选课件ii.用来提高醇反应活性的催化剂偶氮二羧酸二乙酯;DiethylAzodicarboxylateDEADPPh3精选课件精选课件(4)应用特点①伯醇酯的制备精选课件②仲醇酯的制备薄荷醇精选课件③叔醇酯的制备精选课件④内酯的制备同一分子结构中如果同时存在羧基和羟基，两者的位置合适（可以形成稳定的环）可以分子内酰化成内酯分子内反应优先于分子间反应精选课件2.羧酸酯为酰化剂(1)反应通式酯交换精选课件（2）反应机理①酸催化增强羧酸酯的活性酸增强了羧酸酯羰基碳的正电性精选课件②碱催化增强了醇的亲核性增强醇的活性精选课件（3）影响因素①羧酸酯结构的影响R基团的影响如a位有吸电子基团，将增强其活性ii.R1基团的影响由于空间位阻效应，体积小的短链的羧酸乙酯、甲酯，更常用

R1OH酸性越强，其离去能力越强。酯的酰化能力越强精选课件②醇结构的影响醇作为被酰化物，其影响与前面所讲的被酰化物活性影响因素一致精选课件（4）应用特点主要学习三个活性酯的应用i.羧酸硫醇酯精选课件ii.羧酸吡啶酯精选课件精选课件iii.羧酸三硝基苯酯精选课件3.酸酐为酰化剂（1）反应通式精选课件（2）反应机理①质子酸催化精选课件②Lewis酸催化精选课件③碱催化精选课件碱可以增加醇的活性（亲核性），中和反应产生的酸，使反应平衡右移吡啶类碱还具有活化酸酐的作用精选课件(3)影响因素①酸酐结构的影响酰化剂的活性②催化剂的影响i.酸类催化剂质子酸：H2SO4,p-TsOH,HClO4Lewis酸：BF3,ZnCl2,AlCl3,CoCl2精选课件ii.碱类催化剂Et3N,AcONaPyDMAPPPy精选课件(4)反应特点①单一酸酐为酰化剂的酰化反应Ac2O,(CH3CH2CO)2O,(PhCO)2O常见精选课件精选课件②混合酸酐为酰化剂的酰化反应i.羧酸-三氟乙酸混合酸酐精选课件ii.羧酸-磺酸混合酸酐精选课件精选课件精选课件iii.羧酸-磷酸混合酸酐精选课件精选课件4.酰氯为酰化剂（1）反应通式精选课件③碱催化碱可以增加醇的活性（亲核性），中和反应产生的酸，使反应平衡右移精选课件吡啶类碱还具有活化酰氯的作用精选课件②Lewis酸催化精选课件（3）影响因素①酰氯结构的影响电子效应空间效应②催化剂的影响有机碱：Py,Et3N,无机碱：NaOH,KOH,Na2CO3,K2CO3精选课件（4）应用特点①选择性酰化i.1,2-二醇的酰化反应精选课件ii.非1,2-二醇的酰化反应Collidine2,3,5-三甲基吡啶精选课件②仲醇的酰化佐匹克隆精选课件③叔醇的酰化加入Ag+、Li+盐，提高收率六甲基磷酰三胺(HMPA)精选课件（1）反应通式（2）反应机理二、酚的O-酰化酰氯酸酐精选课件（3）影响因素酚结构的影响酚是芳基醇须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯精选课件（4）应用特点①酰氯为酰化剂常用NaOH,Na2CO3,AcONa,Et3N,Py等碱作为缚酸剂或催化剂精选课件②酸酐为酰化剂精选课件③酚羟基的选择性酰化Ac-TMH3-乙酰基-1,5,5,-三甲基乙内酰脲酚羟基乙酰化精选课件可以用碱先把酚羟基转化为氧原离子，提高其亲核性，再进行酰化精选课件第三节氮原子上的酰化反应一、脂肪胺的N-酰化反应1.羧酸为酰化剂（1）反应通式精选课件(2)反应机理精选课件由于胺具有碱性，可以与羧酸成盐成盐后，胺的亲核性减弱。一般不宜用羧酸为酰化剂对胺进行直接酰化把羧酸转化为活性成分，酰化条件温和，产率较高高温下，铵盐会分解精选课件（3）应用特点①DCC为催化剂的酰化反应精选课件BDP苯并三唑基磷酸二乙酯②羧酸-磷酸混合酸酐介导的酰化反应精选课件精选课件2.羧酸酯为酰化剂（1）反应通式精选课件（2）反应机理精选课件(3)应用特点①羧酸甲酯、乙酯的应用羧酸甲酯、乙酯的活性相对较高，易得为什么不酰化羟基精选课件②活性酯头孢吡肟精选课件酸酐为酰化剂（1）反应通式精选课件(2)反应机理①无催化胺的自身催化精选课件(3)应用特点①单一酸酐的应用精选课件②混合酸酐i.羧酸-磷酸混合酸酐精选课件ii.羧酸-碳酸混合酸酐精选课件4.酰氯为酰化剂（1）反应通式精选课件(2)反应机理精选课件(3)应用特点①有机碱作缚酸剂缚酸剂：碱可以促使反应平衡右移避免酸HX与被酰化物R1R2NH结合降低其亲核性精选课件吡啶类有机碱不仅可以作为缚酸剂，还具有催化作用精选课件②无机碱作缚酸剂NaOH,Na2CO3,NaOR精选课件须用强酰化剂:酰氯、酸酐、活性酯二、芳胺的N-酰化反应存在p-p共轭，使N原子上的电子云分散到苯环上，电子去密度降低，亲核性减弱精选课件（1）反应通式(2)反应机理精选课件（3）影响因素①酰化剂②芳胺结构的影响电子效应立体效应电子效应立体效应精选课件（4）应用特点①酰氯为酰化剂精选课件②酸酐为酰化剂精选课件精选课件③活性酯为酰化剂精选课件第四节碳原子上的酰化反应一、芳烃C-酰化1.Friedel-Crafts反应（1）反应通式精选课件(2)反应机理精选课件（4）应用特点①脂-芳酮的制备精选课件②脂-芳杂酮的制备③二芳基酮的制备精选课件④分子内的Frieldel-Crafts酰化反应精选课件2.Hoesch反应（1）反应通式精选课件(2)反应机理精选课件(3)影响因素①被酰化物电子密度高的芳环或芳杂环供电子基多取代的芳环供电子基单取代的芳环需强活性的腈精选课件②腈结构的影响α-碳上吸电子基越多，腈的活性越高③催化剂Lewis酸：AlCl3,ZnCl2,FeCl3,BX3精选课件(4)应用特点①二元酚（醚），三元酚（醚）的反应被酰化物活性高，产率也高精选课件②一元酚(醚）、苯胺的反应精选课件③芳香腈为酰化剂的反应精选课件3.Gattermann反应是Hoesch反应的特例精选课件4.Vilsmeier-Haack反应（1）反应通式精选课件(2)反应机理精选课件（3）应用特点①芳醛的制备②芳杂醛的制备精选课件③其它N,N’-双取代的甲酰胺的应用精选课件5.Reimer-Tiemann反应(1)反应通式精选课件反应机理（2）精选课件(3)应用特点对位羟基芳醛的制备β-环糊精精选课件二、烯烃的C-酰化（1）反应通式(2)反应机理精选课件(2)反应机理酰化取代基少的碳原子精选课件（3）应用特点①α,β-不饱和酮的制备精选课件②分子内的酰化反应精选课件三、羰基化合物α位的C-酰化1.活泼亚甲基化合物的C-酰化（1）反应通式X,Y至少有一个为吸电子基团精选课件（2）反应机理精选课件（3）影响因素①活泼亚甲基化合物的影响X,Y的吸电子能力越强，形成的负碳离子的负电荷越分散，负碳离子越稳定，反应平衡向右的趋势越大负碳离子越易形成，意味着其上的氢离子越易离去，即酸性越强，故可用酸性衡量亚甲基的活泼程度精选课件X,Y=NO2,CHO,COR,COOR,CN,CONHR②酰化剂的影响酰氯，酸酐，酯，活性酰胺③催化剂的影响碱，所用碱的碱性视亚甲基的酸性而定，X,Y的吸电子能力越弱，所需碱的碱性越强精选课件（4）应用特点①β-酮酸酯的制备精选课件②不对称酮的制备精选课件2.Claisen反应和Dieckmann反应（1）反应通式酯为酰化剂精选课件（2）反应机理后处理有时不存在这种情况精选课件(3)影响因素①酯结构的影响如果两种都含有α活泼氢的不同酯进行claisen反应，将有四种产物，体系复杂，缺乏实际意义通常会通过选择同一种酯进行claisen反应，或选择其一种酯不含有α活泼氢使其只能提供酯羰基精选课件②催化剂的影响i.催化剂的种类选择催化剂碱的选择取决于酯α氢的酸性，如果酸性足够，常选用与酯相应的醇钠α氢的酸性较弱时，可选用碱性较强的精选课件ii.催化剂的用量相对于α氢，等物质的量以上③溶剂的影响选用非质子溶剂（溶剂分子的氢惰性，不会离解出质子），如果乙醚，四氢呋喃，DMSO,DMF但当用RONa作催化剂时，可以用相应的醇R